JAK/STAT信号通路与神经胶质瘤的研究进展

Research Progress on the JAK/STAT Signaling Pathway in Gliomas

摘要: 神经胶质瘤是一类发源于中枢神经系统的恶性肿瘤，起源于神经胶质细胞。它们在神经系统中具有严重的侵袭性和生存率低的特点。尽管目前的治疗方法包括手术切除、放疗和化疗，但这些方法往往不能带来理想的治疗效果，特别是对于高度恶性的胶质母细胞瘤。因此，寻找新的治疗靶点和策略对于改善脑胶质瘤患者的预后至关重要。JAK/STAT信号通路是一种关键的细胞信号传导通路，调控许多生理过程，如细胞生长、分化、凋亡和免疫反应等。近年来，研究者们发现JAK/STAT信号通路在神经胶质瘤的发生、发展和耐药性等方面具有重要作用。因此，深入探讨JAK/STAT信号通路与神经胶质瘤之间的关系对于理解脑胶质瘤的发病机制、识别新的治疗靶点和开发新型药物具有重要意义。本综述旨在总结近年来关于JAK/STAT信号通路在神经胶质瘤中的研究进展，包括信号通路异常激活的分子机制、信号通路在胶质瘤生物学行为中的作用以及针对JAK/STAT信号通路的治疗策略。

Abstract: Gliomas are a class of malignant tumors originating from the central nervous system, specifically from neuroglial cells. They are characterized by severe invasiveness in the nervous system and low survival rates. Although current treatment methods include surgical resection, radiation, and chemotherapy, these often do not yield satisfactory results, particularly in the case of highly malignant glioblastomas. Therefore, identifying new therapeutic targets and strategies is crucial for improving the prognosis of patients with brain gliomas. The JAK/STAT signaling pathway is a key cellular signaling pathway that regulates numerous physiological processes, such as cell growth, differentiation, apoptosis, and immune responses. Recently, researchers have found that the JAK/STAT signaling pathway plays an important role in the pathogenesis, progression, and drug resistance of gliomas. Therefore, a thorough exploration of the relationship between the JAK/STAT signaling pathway and gliomas is significant for understanding the pathogenesis of brain gliomas, identifying new therapeutic targets, and developing novel drugs. This review aims to summarize recent advances in research on the JAK/STAT signaling pathway in gliomas, including the molecular mechanisms of abnormal pathway activation, the role of this pathway in glioma biology, and therapeutic strategies targeting the JAK/STAT signaling pathway.

1. 引言

神经胶质瘤作为全球常见的恶性肿瘤之一，并且在全球范围内发病率逐年上升。神经胶质瘤在所有中枢神经系统肿瘤中所占比例为40%至50%，同时它们大约占了中枢神经系统恶性肿瘤总数的80%。胶质瘤的常见治疗方法有积极手术切除治疗、放化疗等。但是这些治疗方法无法改变脑胶质瘤易复发和生存率低的特点，因此分子靶向治疗成为了神经胶质瘤的治疗发展趋势和研究热点。

2. JAK/STAT构成及传导

2.1. JAK/STAT通路的构成

Janus激酶信号转导子和转录激活子(JAK/STAT)信号通路，它是调节细胞功能的重要信号通路之一。激素、干扰素(IFN)、白细胞介素(IL)和集落刺激因子等细胞因子和生长因子通过JAK/SATA信号通路来表达相关生物学反应，同时JAK/STAT成分的缺失或突变与人类的许多疾病有关[1]。其中酪氨酸激酶受体(tyrosine kinase receptor)、酪氨酸激酶JAK (janus kinase)和信号转导与转录激活因子STAT (signal transducer and activator of transcription)为JAK/STAT信号通路主要组成部分。

2.1.1. 酪氨酸激酶受体

酪氨酸激酶受体位于细胞膜上，可以与细胞外的相关信号结合，比如细胞因子(IL-6等白介素、IFNα/β等)和生长因子(EGF、FGF、VEGF等)，进而导致JAK/STAT信号通路的激活或抑制[2]。酪氨酸激酶本身不具有激酶活性，它能使与其相连的JAK的酪氨酸残基的磷酸化，磷酸化的酪氨酸残基会被STAT蛋白识别并结合，导致STAT蛋白的磷酸化。磷酸化的STAT蛋白可以形成二聚体，然后进入细胞核，与基因的特定区域结合，启动特定基因的转录[3]。

2.1.2. JAK

JAK家族由非受体酪氨酸蛋白激酶组成。细胞因子结合其受体会触发酪氨酸激酶的激活，并进一步传达调控信号。JAK家族包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2四个主要成员。其中，JAK3的表达主要限于骨髓、淋巴系统、内皮细胞以及血管平滑肌细胞，而其他成员在几乎所有组织中均有表达[4]。

2.1.3. STAT

STAT家族包括了STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B和STAT6这七个主要成员。每个STAT蛋白的结构主要由以下几个部分组成：从N端到C端，包括N端结构域和螺旋结构域，DNA结合域，连接域，SH2域，以及转录激活域。这六个结构域调控STAT的不同功能[5]。N-端结构域促进STAT二聚体的形成，从而使其能够随后与转录因子结合[6]。DNA结合结构域主要起到识别结合目标基因调控区中的DNA序列，STAT和DNA形成复合物的形成也常发生在此区域。STAT的SH2结构域与其他SH2结构区非常不同，但该结构域在STAT家族中非常保守，是大多STAT抑制剂的靶点。主要功能是识别细胞因子受体的磷酸酪氨酸基序[7]。

2.2. JAK/STAT信号通路的传导

经典的JAK/STAT信号传导是细胞配体与其受体相互作用，导致受体二聚化。受体可以在与配体结合之前预先形成无活性的受体二聚体，这可以促进受体复合物的快速组装和信号转导[8]。配体和受体之间的连接诱导JAK地转磷酸化。活化的JAK引起结合受体的酪氨酸磷酸化，形成STATs的对接位点。在这个对接位点，JAK磷酸化STAT，然后STAT与受体解离，并通过SH2结构域–磷酸酪氨酸相互作用形成同源二聚体或异二聚体。这些二聚体易位到靶基因启动子，调节靶基因的转录[9] (见图1)。

Figure 1. Diagram of JAK-STAT signaling pathway

图1. JAK-STAT信号通路

3. JAK/STAT信号通路和神经胶质瘤

许多癌症的产生关键在于JAK/STAT信号传递路径，该路径也参与肿瘤细胞的生长、变异、成长和迁移过程[10]。实体肿瘤需要扩大细胞规模并调整身体微环境以支持其生长和扩散。在这个过程中，肿瘤细胞会利用各种方式来避开宿主的免疫反应和对抗肿瘤的反应。JAK-STAT通路在这个过程中起着核心的作用，通过诸如细胞因子和生长因子等多种元素的刺激，使STAT得到进一步的激活[11]。STAT在此过程中扮演着关键的角色，许多研究已经证明，在大量不同的人类肿瘤细胞系和肿瘤中，特别是在包括胶质瘤在内的疾病中，STAT (尤其是STAT1、STAT3和STAT5)存在持续的激活现象。STAT的异常激活是由细胞因子受体的持续激活导致的，最常见的情况是通过自分泌或旁分泌的方式表达它们各自的配体，或者是酪氨酸激酶编码基因的突变或过表达，或者是内源性抑制剂的丧失[12]。

JAK2/STAT3与胶质瘤的发生和防治具有着密切关系。STAT3在胶质瘤中的活性被异常高频激活，其激活程度与胶质瘤患者预后不良密切相关。下调STAT3的表达可以抑制胶质母细胞瘤干细胞的生长，诱导细胞凋亡和分化[13]。STAT3通过表达由STAT3调控的各种存活基因(如Bcl2l1、Bcl-2、survivin、Mcl-1等)来抑制凋亡[14]。STAT3在调控肿瘤细胞侵袭方面也起着重要的作用。已知STAT3能够直接上调基质金属蛋白酶：MMP-2和MMP-9的表达，这些蛋白酶参与细胞外基质的降解。抑制STAT3的活性削弱了许多胶质瘤细胞系的迁移和侵袭潜力，降低了MMP-2和MMP-9的转录以及它们的蛋白酶活性[15]。

已经证明STAT3是VEGF基因的直接转录激活因子，VEGF是最有效地诱导血管生成的信号。在胶质瘤中，VEGF在激活STAT3的细胞中表达，激活的STAT3极大地增加了来自VEGF基因启动子的转录。由于VEGFR的表达增加会导致STAT3的激活，这暗示了它可能参与VEGF/VEGFR的自分泌循环，从而促进恶性胶质瘤的血管生成[16]。胶质瘤干细胞(glioma stem cell, GSC)的特征是具有自我更新能力。实体瘤中肿瘤快速生长导致缺氧现象，GSC缺氧时，其内部的缺氧诱导因子1α (hypoxia inducible factor 1α, HIF-1α)水平显著升高。HIF-1α的增加导致JAK介导的STAT3的激活，而STAT3反过来又介导了GSC自我更新的增强[17]。

胶质瘤具有侵袭性的异质性，需要更多地了解其潜在的异常信号通路，以防止胶质瘤的进一步发展，避免当前治疗方案的长期毒性，延长患者的生存期。STAT3在不同的癌症中是一个众所周知的致癌基因因子，并参与肿瘤发生，几项研究试图解释STAT3的激活的分子机制，这涉及到恶性肿瘤和胶质瘤的生长。从而促进更全面和更有效的治疗策略的发展。在胶质瘤的治疗中，靶向STAT3是一种很有前途的方法，在临床前研究中已显示具有抗肿瘤作用。事实上，一些针对STAT3通路的药物被认为是胶质瘤治疗的主要部分，使STAT3成为癌症研究的焦点。未来的研究和临床干预确实需要更好地描述详细的STAT3异常的分子机制，并支持进一步探索STAT3抑制剂在胶质瘤治疗中的作用。因此，研究针对JAK/STAT信号通路，特别是对STAT3的抑制剂，已经成为治疗胶质瘤的新的研究焦点。

鉴于JAK/STAT信号通路的异常激活在神经胶质瘤发生、侵袭及耐药性中的核心作用(如STAT3的持续激活促进肿瘤血管生成与干细胞自我更新)，针对该通路的靶向干预成为改善患者预后的关键策略。然而，如何将基础研究的分子机制转化为有效的临床治疗手段仍面临诸多挑战，包括药物选择性、毒副作用及耐药性问题。基于对JAK/STAT通路构效关系的深入解析，研究者近年来开发了多种小分子抑制剂，通过特异性阻断JAK激酶活性、STAT蛋白磷酸化或下游基因转录等环节，显著抑制肿瘤进展并增强传统疗法的敏感性。以下将系统阐述当前靶向JAK/STAT信号通路的代表性抑制剂及其在神经胶质瘤治疗中的应用潜力。

4. JAK/STAT信号通路抑制剂及其与神经胶质瘤治疗的相关性

4.1. 鲁索替尼

鲁索替尼(Ruxolitinib)是一种三磷酸腺苷类似物，它是JAK1和JAK2的抑制剂，并且在常规的临床实践中使用[18]。根据最近的研究，鲁索替尼对多种人类癌症有抗肿瘤作用，包括卵巢癌、转移性胰腺癌、他莫西芬耐药乳腺癌和转移性结直肠癌[19] [20]。鲁索替尼也被发现能降低p-JAK2、血管内皮生长因子(VEGF)和缺氧诱导因子(HIF)-1α的表达，从而抑制骨髓增生性肿瘤中的血管形成[21]。

有研究表明，鲁索替尼通过抑制IL-6受体依赖性JAK/STAT信号传导，在胶质母细胞瘤血管生成生物学中发挥重要作用，此外鲁索替尼治疗诱导的miR-17a-3p和miR-20a过度表达可能在下调JAK2、STAT3和PI3K蛋白中发挥主要作用[22]。也有研究表明，鲁索替尼提高替莫唑胺对胶质母细胞瘤细胞和脑癌干细胞的凋亡作用，也提高替莫唑胺对胶质母细胞瘤细胞和脑癌干细胞的凋亡作用[23]。

4.2. AG490

最初的一些报告显示STAT3是胶质母细胞瘤治疗的有效靶点，这来自于一个关于AG490 (JAK1/2抑制剂)的研究。用AG490治疗降低了STAT3的固有活性，抑制了U251胶质母细胞瘤细胞的增殖，并通过降低Bcl-xL、Bcl-2和Mcl-1抗凋亡蛋白的水平来诱导凋亡[24]。抑制JAK/STAT3信号通路可以阻止人类胶质母细胞瘤细胞的迁移和侵袭潜力。用AG490处理，减少了五种不同胶质母细胞瘤细胞株的迁移和侵袭潜力，这伴随着MMP-2和MMP-9转录的下调和其蛋白酶活性的降低[25]。

4.3. 安罗替尼

安罗替尼(Anlotinib)是一种新型的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，已在多种肿瘤中表现出显著积极的效果[26]。可靶向VEGFR2、成纤维细胞生长因子受体1、血小板衍生生长因子受体β和干细胞因子受体。安罗替尼可能通过细胞外信号调节激酶(ERK)信号抑制内皮细胞迁移和血管生成[27]。近年来，安罗替尼的抗癌作用在肺癌[28]、肝癌[29]和骨肉瘤[30]中的作用越来越突出。研究还发现，胶质瘤细胞的自噬通过激活JAK2/STAT3信号通路，在体外和体内增强了细胞VEGFA的表达，安罗替尼可以介导胶质瘤细胞中的JAK2/STAT3/VEGFA信号通路，降低分泌VEGFA和血管生成水平，并与替莫唑胺联合使用可改善安罗替尼的抗血管生成和细胞毒性作用(见图2)。此外，在体内安罗替尼还可以降低胶质瘤细胞的生长速度。

Figure 2. Molecular mechanism diagram of autophagy induction by Anlotinib in glioma cells

图2. 安罗替尼诱导胶质瘤细胞自噬的分子机制

4.4. 其他

银杏酸(Ginkgolic acid, GA)具有抗神经胶质瘤的作用，有研究表明，从银杏叶外皮提取的GA通过抑制CCL2，影响其介导的JAK-STAT信号通路和PI3K-AKT信号通路来抑制神经胶质瘤的增殖迁移，侵袭，上皮–间质的转化，并且诱导细胞的凋亡[31] (见图3)。

Figure 3. Chemical structure of GA and the related molecular mechanisms by which GA inhibits GBM cells

图3. GA的化学结构以及GA抑制GBM细胞的相关分子机制

三氯乙二醇A (Triphlorethol‐A, TA)是从腔昆布(Ecklonia cava)中分离出来的一种间苯三酚，具有细胞保护、抗氧化和抗癌作用。有研究发现，TA抑制pJAK、pSTAT3、p38 MAPK和pERK磷酸化，从而引起Bax/Bcl-2的失衡，激活胱天蛋白酶级联和细胞色素c，并诱导神经胶质瘤细胞的生长停滞和凋亡[32]。

伊维菌素(Ivermectin, IVM)是一种广谱类抗寄生虫药，对神经胶质瘤细胞能量代谢具有调节作用，研究表明，IVM抑制了U87细胞中葡萄糖转运蛋白4 (GLUT4)的表达，GLUT4的过表达促进了糖酵解并抑制了自噬细胞的死亡。IVM通过阻断GLUT4介导JAK/STAT信号通路激活来抑制糖酵解。IVM在体内抑制肿瘤生长，降低肿瘤组织中GLUT4、JAK2、HK2和PFK1的蛋白表达，降低STAT3/STAT5的磷酸化水平，并促进自噬标记蛋白的表达，从而加速神经胶质瘤细胞的自噬死亡[33]。

4.5. 分析与讨论

尽管目前针对JAK/STAT信号通路的抑制剂在神经胶质瘤治疗中展现出潜力，但其疗效与安全性存在显著差异，需结合作用机制、靶点选择性和临床研究数据进行综合评估。

4.5.1. 靶点选择性与作用机制的差异

鲁索替尼：作为JAK1/2的双重抑制剂，其通过阻断IL-6等细胞因子介导的STAT3磷酸化发挥作用。研究显示其对胶质母细胞瘤血管生成的抑制效果显著，且与替莫唑胺联用可增强凋亡效应[22] [23]。然而，JAK的广泛生理功能(如免疫调节)导致其可能引发贫血、血小板减少等全身性副作用[18]，限制其长期使用。

AG490：作为早期JAK1/2抑制剂，AG490在体外研究中表现出对胶质母细胞瘤细胞增殖和迁移的有效抑制[24] [25]，但其低选择性和较差的药代动力学特性(如血脑屏障穿透能力弱)使其难以进入临床转化阶段。

安罗替尼：作为多靶点酪氨酸激酶抑制剂(靶向VEGFR、PDGFR等)，其抗胶质瘤作用不仅依赖STAT3通路，还通过抑制血管生成和诱导自噬实现[27]-[30]。这种多靶点特性可能提升疗效，但也可能增加脱靶风险(如高血压、手足综合征等)。

天然产物抑制剂(银杏酸、三氯乙二醇A等)：这类化合物通过多通路交叉作用(如抑制CCL2/JAK-STAT和PI3K-AKT)发挥抗瘤效果[31] [32]，具有低毒性和广谱抗癌潜力，但其作用机制复杂，临床剂量和稳定性仍需优化。

4.5.2. 疗效与耐药性挑战

STAT3在不同胶质瘤亚型中的激活模式不同(如原发vs复发、IDH突变型vs野生型)，导致抑制剂疗效差异。例如，鲁索替尼在STAT3高表达的胶质母细胞瘤中效果更显著，但对低表达亚型可能无效[22]。

4.5.3. 安全性权衡与临床转化瓶颈

JAK/STAT通路参与正常免疫与造血功能，抑制剂的广泛作用可能导致免疫抑制(如感染风险增加)或血液学毒性(如鲁索替尼的骨髓抑制)。多数小分子抑制剂(如AG490)因血脑屏障穿透率低，难以在颅内达到有效浓度。新型递送系统(如纳米颗粒或血脑屏障开放剂)可能是突破方向。目前除鲁索替尼和安罗替尼已进入实体瘤临床试验外[18] [26]，其他抑制剂(如银杏酸、伊维菌素)的研究仍局限于临床前模型，缺乏人体安全性数据。

4.5.4. 未来优化方向

开发STAT3特异性抑制剂(如STAT3 SH2结构域拮抗剂)，减少对JAK激酶的脱靶效应。

将STAT3抑制剂与传统放化疗、免疫检查点抑制剂(如PD-1抗体)或表观遗传药物联用，以克服耐药性并降低毒性。通过检测STAT3磷酸化水平、肿瘤突变谱或微环境特征，筛选最可能获益的患者群体。

5. 结论与展望

综上所述，JAK/STAT信号通路在神经胶质瘤的发病机制和治疗中具有重要意义。许多研究表明，肿瘤的形成、扩展、侵袭和迁移在很大程度上依赖于JAK/STAT信号通道的作用，为神经胶质瘤患者提供了新的治疗靶点。然而，目前的研究仍存在许多问题和挑战，如JAK/STAT信号通路在不同类型和分级的神经胶质瘤中的作用尚未完全阐明，同时JAK/STAT信号通路抑制剂的临床应用仍需克服药物毒副作用和耐药性问题。

在未来的研究中，我们需要进一步深入探讨JAK/STAT信号通路在神经胶质瘤中的具体分子机制，以期发现更多的靶点和潜在的治疗策略。此外，研究者应关注JAK/STAT信号通路与其他信号通路的交互作用，以便开发联合治疗方案，提高治疗效果。同时，基于个体差异，研究者需要开展精准医疗方面的研究，以期为神经胶质瘤患者提供个性化的治疗方案。通过这些努力，我们有望在不久的将来改善神经胶质瘤患者的生存质量和预后，为这一领域带来更多的突破和创新。

基金项目

2024MS08013内蒙古自治区自然科学基金项目；NJYT24030内蒙古自治区“高等学校青年科技人才发展项目”；2023NYFY LHYB003内蒙古医科大学附属医院项目；YKD2022TD029内蒙古医科大学创新团队；202201268内蒙古自治区卫生健康委项目；YKDX2021LH003蒙古医科大学联合项目。

NOTES

^*通讯作者。