结直肠癌早期筛查中SDC2基因甲基化检测的研究进展

Research Progress of SDC2 Gene Methylation Detection in Early Screening of Colorectal cancer

摘要: 结直肠癌(colorectal cancer, CRC)是全球范围内高发的恶性肿瘤之一，早期筛查是降低其发病率和死亡率的关键。近年来，基于表观遗传学的生物标志物研究为CRC筛查提供了新方向，其中SDC2 (Syndecan-2)基因甲基化检测因其高敏感性和特异性备受关注。现有研究表明，SDC2甲基化在CRC早期病变(如腺瘤和癌前息肉)中已呈现异常，且可通过非侵入性粪便DNA检测实现高效筛查，然而标准化检测流程的建立和成本效益的优化仍需进一步探索。本文综述了SDC2基因在CRC发生中的甲基化机制、检测技术的优化及其临床应用进展。未来，SDC2甲基化检测有望成为CRC早期筛查的重要工具。

Abstract: Colorectal cancer (CRC) is one of the highly prevalent malignant tumors worldwide, and early screening is the key to reducing its morbidity and mortality. In recent years, epigenetic-based biomarker studies have provided a new direction for CRC screening, among which the SDC2 (Syndecan-2) gene methylation assay has attracted much attention due to its high sensitivity and specificity. Existing studies have shown that SDC2 methylation has been aberrant in early CRC lesions (e.g., adenomas and precancerous polyps) and can be efficiently screened by non-invasive fecal DNA testing. Still, the establishment of a standardized testing process and the optimization of cost-effectiveness need to be further explored. This article reviews the methylation mechanism of the SDC2 gene in CRC development, the optimization of detection technology, and its clinical application progress. In the future, SDC2 methylation detection is expected to become an essential tool for early screening of CRC.

1. 引言

结直肠癌是全球第三大常见癌症，根据国际癌症研究机构的最新统计数据，2022年新发病例超过190万，死亡病例约90.4万[1]。结直肠癌预后取决于诊断时的肿瘤分期，因此筛查和早期规范化诊断及治疗是改善CRC患者预后、降低CRC疾病负担的关键所在，早期诊断可使患者5年生存率提升至90%以上[2] [3]。但传统筛查方法如结肠镜存在依从性低、成本高等局限性。近年来，基于表观遗传学的分子标志物逐渐成为研究热点，其中SDC2基因甲基化因其在CRC早期阶段的异常表现而备受关注。本文系统总结SDC2甲基化检测在CRC筛查中的研究进展，以期为临床实践提供参考。

2. SDC2基因的生物学功能及其甲基化机制

SDC2 (Syndecan-2)基因位于人类8号染色体(8q22.1)，编码的跨膜硫酸乙酰肝素蛋白聚糖(HSPG)在细胞黏附、迁移及信号转导中发挥关键作用[4]。其胞外硫酸乙酰肝素链可结合细胞外基质(ECM)成分(如纤维连接蛋白)及生长因子(如FGF、VEGF)，通过调控Wnt/β-catenin通路维持肠道上皮稳态。正常生理状态下，SDC2通过抑制β-catenin核转位，阻遏原癌基因(如c-Myc、Cyclin D1)的激活，从而发挥抑癌功能[5] [6]。

结直肠癌(CRC)发生早期，SDC2启动子区CpG岛因DNA甲基转移酶(DNMTs)催化发生高甲基化，导致转录因子结合受阻、基因表达沉默[7]。研究表明，SDC2甲基化在92%的CRC组织中异常激活，且早于APC或KRAS等基因突变[8]。这一表观遗传改变解除对Wnt通路的抑制，驱动腺瘤–癌序列进展[9]。值得注意的是，SDC2甲基化在癌前病变中已显著升高，在Niu等学者[10]的研究中，SDC2对腺瘤检出率为58.2%，并与肿瘤分化程度、淋巴结转移等侵袭性特征相关。相较于泛癌种标志物(如SEPT9)，SDC2甲基化在结直肠组织中特异性更强，但其在部分炎症性肠病(IBD)患者中的假阳性风险仍需关注[11] [12]。上述特征使其成为CRC早期筛查及预后评估的潜在靶点。

3. SDC2甲基化检测技术的优化

目前，SDC2甲基化的检测技术主要包括甲基化特异性PCR (MSP)、定量甲基化特异性PCR (qMSP)、微滴式数字PCR (ddPCR)和下一代测序(NGS)等。MSP通过特异性引物区分甲基化与非甲基化DNA，操作简便但存在半定量局限性，仅适用于初步筛查；qMSP基于实时荧光定量技术，可精确定量甲基化水平，尤其在粪便DNA检测中表现出高灵敏度(90.0%)和特异性(90.9%)，对Ⅰ~Ⅱ期结直肠癌的敏感性达83.3%~88.2%，显著优于传统粪便隐血试验(FIT) [13]。然而，qMSP对DNA质量要求较高，且易受扩增效率波动影响，可能造成假阴性结果，因此更适用于临床实验室的常规检测。

近年来，微滴式数字PCR (ddPCR)和下一代测序(NGS)技术的引入推动了检测灵敏度的突破。ddPCR通过微滴分区将DNA单分子扩增，可检测低至0.1%的甲基化等位基因频率[14]。山东大学一项荟萃分析显示，ddPCR对直径 < 1 cm的早期腺瘤检出灵敏度较qMSP提升30.7%，且其检测效能与肿瘤临床分期呈正相关[15]。但ddPCR设备成本较高，通量较低，限制了其在基层医疗机构的推广。NGS技术则通过高通量测序实现多靶点甲基化并行分析，并精准定位CpG位点的甲基化状态，为分子分型提供依据[16]。然而，NGS的检测成本昂贵、数据分析复杂，目前主要用于科研验证及高危人群的精细化筛查。

为优化检测体系，研究者提出多种策略：①开发多重PCR技术，联合检测SDC2与其他标志物(如BMP3)，以提高早期腺瘤检出率；②引入自动化核酸提取系统，减少人工操作误差；③结合人工智能算法优化阈值判定，降低背景噪音干扰。尽管如此，检测技术的标准化(如引物设计、阈值设定)和成本控制仍是临床转化难点。未来需通过微流控芯片集成化检测或便携式设备开发，进一步简化流程并降低成本，以推动SDC2甲基化检测在基层筛查中的应用。

4. SDC2甲基化检测的临床应用与挑战

SDC2甲基化检测已从研究阶段逐步向临床应用转化。2018年，我国药品监管部门(NMPA)正式批准了一款用于结直肠癌早期筛查的粪便DNA检测试剂盒，该产品通过检测SDC2基因甲基化标志物实现肿瘤筛查。其临床性能基于一项多中心研究验证(样本量n = 1110) [17]，结果显示：该技术对结直肠癌的整体检测灵敏度为83.8%，对进展期腺瘤的敏感性为42.1%，针对早期(I/II期)肿瘤的识别准确率提升至87.0%，突破了传统方法(如结肠镜)对早期病变检出不足的局限。此外，研究发现SDC2甲基化检测的灵敏度与肿瘤分期呈正相关，并且可用于术后动态监测。例如，Song等学者[18]的研究显示，术前和术后粪便样本中SDC2甲基化的检出率分别为88.6%和19.7%，术前SDC2甲基化阳性患者的术后阴性转化率为79.3% (73/92)。

然而，临床应用仍面临多重挑战。首先，粪便样本中DNA易受环境因素(如温度、储存时间)影响发生降解，需开发稳定剂(如含EDTA的保存液)和快速提取技术以提高DNA完整性[19]。其次，检测成本较高，单次筛查费用约为FIT的10倍，在医疗资源匮乏地区推广受限。第三，少数炎症性肠病(IBD)患者因肠黏膜慢性损伤导致SDC2甲基化假阳性，需联合其他标志物(如BMP3甲基化)或临床指标(如钙卫蛋白)以提高特异性[20] [21]。此外，不同检测平台(如qMSP与dPCR)的标准化阈值尚未统一，可能影响结果可比性。未来需通过多中心临床验证、自动化检测体系开发以及医保政策支持，推动其成为普惠性筛查工具。

5. 结论与展望

SDC2基因甲基化检测作为结直肠癌早期筛查的非侵入性手段，凭借其高灵敏度和特异性，显著提升了对早期肿瘤及癌前病变的检出能力，弥补了传统筛查工具对早期阶段识别不足的短板。其动态监测特性还可为术后复发预警提供重要参考，具有从筛查延伸至全程管理的潜力。然而，该技术的临床应用仍面临关键挑战：技术标准化不足导致检测结果可比性受限，检测成本较高制约基层普及，以及共存疾病引发的假阳性问题需进一步优化。未来需通过多学科协作推动技术迭代，例如开发低成本便携式检测设备、构建多组学联合筛查模型，并借助人工智能优化数据分析流程。同时，政策层面需完善筛查指南与医保支持体系，加速技术转化落地。通过技术、临床与公共健康策略的协同创新，SDC2甲基化检测有望成为结直肠癌早筛体系的核心支柱，为实现“早发现、早干预”的疾病防控目标提供有力支撑。

NOTES

^*通讯作者。