Graves病放射性碘治疗的影响因素分析

Analysis of Influencing Factors of Radioactive Iodine Therapy for Graves’ Disease

摘要: Graves病是甲状腺功能亢进症最常见的病因，好发于20到50岁女性。放射性碘治疗作为一线治疗方法之一，因其疗效确切、操作简便，在国内越来越受到医师及患者的欢迎。Graves病放射性碘治疗的效果受多种因素影响，本文就其影响因素分析进行综述。

Abstract: Graves’ disease is the most common cause of hyperthyroidism, which is more common in women aged 20 to 50. Radioiodine therapy, as one of the first-line treatment methods, is increasingly popular among physicians and patients in China due to its precise efficacy and significant cost-effectiveness. The effectiveness of radioactive iodine therapy for Graves’ disease is influenced by various factors, and this article provides a review of the analysis of these influencing factors.

1. 前言

Graves病是一种以促甲状腺激素受体抗体(Thyrotropin receptor antibody, TRAb)介导的自身免疫性甲状腺功能亢进症，约占所有甲亢病因的70% [1]，其临床特征包括甲状腺激素分泌过多引发的高代谢症状、神经兴奋性增强表现、弥漫性甲状腺肿大伴震颤或血管杂音，部分患者还可出现Graves眼病、胫前黏液性水肿等特殊临床表现，甚至出现甲状腺毒症性心脏病、甲亢危象等危及生命。流行病学数据显示，女性发病率显著高于男性(男女比例约为1:10)，且好发于20~50岁人群[2]。目前Graves病的一线治疗手段包括抗甲状腺药物(Antithyroid drugs, ATD)、放射性碘治疗(Radioactive iodine, RAI)和甲状腺切除术三种。其中，RAI因其操作简便、疗效明确(治愈率约50%~93% [1] [3])及低复发率(8%~15% [1])，成为中重度甲亢或ATD治疗后复发等患者的首选方案。然而，RAI治疗存在疗效差异及甲减风险，需系统分析其影响因素以优化治疗策略。

2. 性别对RAI疗效的影响

大规模流行病学调查显示，Graves病流行病学特征呈现显著性别失衡特征，女性患病风险约为男性的10倍(女性患病率2%，男性患病率0.2%)，这种性别差异可能与性激素水平对免疫调节的影响有关[2]。针对性别因素对RAI疗效的影响，现有研究结论存在显著分歧。英国学者Allahabadia团队开展的研究(n = 813)显示，在单次固定剂量(185 MBq和370 MBq) RAI治疗6个月后，男性患者缓解率(67.6%)显著低于女性(76.7%)，多因素Logistic回归分析证实性别是单剂量RAI后治愈的重要独立预后因素[4]。但我国学者针对1994例Graves病患者的大样本研究(随访期12个月)发现女性患者缓解率较男性低，多元cox回归分析显示女性性别是治疗失败的独立危险因素(HR = 1.341, 95% CI: 1.151~1.562, P < 0.001) [5]。针对上述两研究的矛盾，可能源自样本量、剂量计算及统计方法等差异：Allahabadia团队的研究样本量较小，可能导致统计效力不足，而中国研究虽样本量大，但未明确是否校正甲状腺体积等混杂因素；前者采用固定剂量，后者结合个体化剂量策略，导致性别效应被其他变量稀释；前者采用Logistic回归，而后者使用Cox模型，后者对时间依赖性变量的处理可能影响结果。然而，除此之外的国内外多项研究均未证实性别与RAI治疗结局存在独立相关性[6]-[13]。部分学者认为既往研究中观察到的性别相关差异可能源于混杂因素控制不足，特别是未充分考虑甲状腺体积测量方法及个体化剂量计算模式对治疗结局的影响，后续可进行进一步的meta分析。

3. 年龄对RAI疗效的影响

关于年龄对Graves病患者RAI疗效的影响，现有研究在机制探讨和临床结论方面均存在显著差异。一项针对儿童和青少年Graves病患者的研究报道[14]，在相同剂量的放射碘治疗中，不同年龄段患者实际受到的有效治疗剂量存在明显差异，这种差异主要与β射线的穿透特性有关：年纪小的患者因为身体表面积相对体重更大、甲状腺处理碘的速度不同，导致放射线在体内分布范围更广，使得甲状腺对辐射更敏感，而随着年龄增长，甲状腺组织逐渐成熟、细胞更新速度减慢，加上其他器官接触到的辐射量减少，使得放射治疗的整体效果逐渐减弱。在成年患者群体中，年龄分层对疗效的预测价值仍存争议。根据Allahabadia团队的研究报告[4]，40岁以下患者治疗成功率明显低于40岁以上组别(68.9% vs. 79.3%, P < 0.001)。而Sfiligoj团队对724名患者的分析显示相反趋势[15]：治疗有效的患者平均年龄反而比失败组小4.6岁(成功组45.5 ± 14.9岁vs. 失败组50.1 ± 15.8岁，P = 0.031)。这种看似矛盾的结果可能源于研究设计的不同，前者以40岁为固定分界，后者以疗效分组进行年龄比较，后者方法易受幸存者偏倚影响。年轻患者可能因甲状腺代谢活跃需更高剂量，但多数研究未动态调整剂量。然而，我国一项纳入1018例Graves病患者的大样本研究在对治疗成功组和失败组分别随访1年后显示年龄不影响RAI预后，多项国内外研究均证实这一观点[16]-[20]。年龄对RAI疗效的影响需结合甲状腺功能、剂量策略及混杂因素综合评估。未来研究应通过严谨设计、标准化测量和机制探索，明确年龄是否为独立预后因子，并为个体化治疗提供依据。

4. 甲状腺重量对RAI疗效的影响

目前临床研究普遍证实甲状腺体积与RAI治疗效果呈显著负相关，甲状腺肿大程度是预测治疗失败的独立危险因素[13]-[17] [21]-[29]。目前临床评估甲状腺体积的方法包括超声检查、核素显像、CT/MRI 及触诊等，其中甲状腺超声凭借其独特优势成为首选评估手段。该技术通过高频探头实时获取甲状腺三维影像，结合指南推荐的标准化测量公式：单叶体积 = 长径 × 宽径 × 高径 × π/6，将左右叶体积相加后按比重1.0 g/cm³换算为甲状腺总质量[3]。这种测量方式不仅具备无辐射、可床旁操作、重复性强等特点，其三维容积计算的精准度可达95%以上，较传统触诊法误差率降低60%，且检查成本仅为CT的1/4，显著提升了临床应用的可及性与经济性。当前学界对甲状腺质量的疗效阈值尚未建立统一标准，不同研究基于各自的研究设计和人群特征得出了差异化的结论。Moura团队采用固定剂量(15 mCi)治疗Graves病的研究表明，甲状腺质量 > 62 g的患者治疗失败率显著高于甲状腺质量 < 62 g的患者[29]。国内一项纳入249例患者的回顾性研究显示，甲状腺质量 ≥ 30 g是预测治疗失败的独立因子[16]。而另一项基于73.42 g临界值的回顾性分析显示，超过该阈值的患者治愈率显著下降[5]。这些研究结果的差异可能源于研究设计、固定剂量与个体化剂量方案的选择、不同种族人群甲状腺生理特征差异、随访周期长短以及疗效判定标准的多样性等混杂因素的影响。甲状腺质量与Graves病患者RAI预后呈负相关的作用机制可能涉及以下几个方面：大体积甲状腺组织常伴有结构异质性，包括厚度、密度和血管分布的差异，导致放射碘释放的β射线在组织内分布不均匀；大体积甲状腺的边缘组织由于血供相对不足，摄碘能力较低，且难以获得足够的交叉辐射；大体积甲状腺常伴有结节性改变或纤维化，这些病理改变导致放射碘在组织内的摄取和分布存在显著差异；传统剂量计算方法基于均匀摄碘假设，对大甲状腺的剂量估算往往存在偏差，导致实际治疗中有效辐射剂量可能低于计算值。甲状腺重量对RAI疗效的影响受测量方法、剂量策略、病理特征及种族差异等多因素调控，未来需通过标准化测量、动态剂量调整及多变量校正，消除混杂因素干扰，最终实现基于甲状腺重量的个体化精准治疗。

5. 病程对RAI疗效的影响

在探究Graves病RAI治疗关键影响因子的研究中，Liu团队对167例患者进行了为期12个月的随访研究，治疗1年后疗效评估显示：83例(49.7%)实现甲状腺功能正常化，64例(38.3%)发展为甲减，20例(12.0%)仍处于甲亢状态。经多因素回归模型分析，性别、年龄等常规参数均未显示统计学显著性。研究最终确定两个独立预测因子：病程 ≤ 6个月(OR = 3.70, 95% CI: 1.75~7.17, P = 0.014)及2小时摄碘率 > 58.5% (OR = 4.08, 95% CI: 2.03~7.83, P = 0.005)，其预测效能获得另一项包含162例患者的队列研究的验证(6个月随访显示长病程组缓解率显著降低) [18] [21]。然而，多数研究显示病程在多变量模型中缺乏独立预测效力，可能与甲状腺体积、摄碘率等指标存在共线性相关。机制上，长期病程可能伴随甲状腺滤泡细胞碘代谢活性衰减，当模型纳入摄碘率等直接反映甲状腺功能的参数后，病程的预测效能被稀释。此外，研究随访时间差异可能影响结果判定，短期(<6个月)随访可能高估病程效应，而1年以上的长期观察更能反映治疗的最终转归。

6. ATD对RAI疗效的影响

ATD作为Graves病的一线治疗方案，在我国常作为治疗首选，其中甲巯咪唑(MMI)因其半衰期长、肝毒性低等优势被广泛应用。关于RAI治疗前使用ATD是否影响疗效，研究结论存在争议。部分研究认为，RAI前使用ATD可能降低成功率[5] [17] [30]-[33]，ATD通过抑制甲状腺激素合成减少甲状腺细胞的代谢活性，从而降低甲状腺组织对放射性碘的摄取效率，或因其抗氧化作用保护甲状腺细胞免受辐射损伤。然而，另一些研究认为ATD不影响RAI疗效[8] [19] [33]，这可能与停药时间充足后甲状腺摄碘功能恢复有关。目前指南普遍建议在RAI治疗前停用ATD 1~2周，其作用在于减少药物对甲状腺摄碘能力的干扰，确保RAI充分作用于甲状腺组织以提高疗效。此外，长期ATD治疗可通过调节免疫因子改善甲状腺微环境，这可能间接影响RAI的治疗效果。

7. TRAb水平对RAI疗效的影响

TRAb是一种针对甲状腺细胞膜表面促甲状腺激素受体(Thyrotropin receptor, TSHR)的自身抗体，是Graves病的核心致病因子，其通过特异性结合TSHR，激活腺苷酸环化酶信号通路，刺激甲状腺滤泡细胞过度增生及甲状腺激素分泌，导致甲状腺功能亢进，在临床诊断中，TRAb因其高特异性和敏感性被列为Graves病的一线诊断指标[2]。在ATD治疗中，TRAb的动态监测对指导停药时机及预测复发风险至关重要，研究表明，ATD治疗期间TRAb滴度持续下降提示免疫缓解，而停药时TRAb水平正常是降低复发风险的重要条件[34]-[38]。对于RAI治疗的Graves病患者而言，有研究表明治疗前高TRAb水平与RAI治疗后较低的缓解率及较高的甲亢复发风险显著相关，其机制可能与TRAb通过持续刺激甲状腺细胞增殖和功能亢进、增强甲状腺组织的辐射抵抗性有关，Aung等人的一项回顾性研究表明，基线TRAb水平较高的患者治疗失败率显著升高，当TRAb > 40 IU/L时，失败率达42.2% [39]。

8. TPOAb、TgAb对RAI疗效的影响

甲状腺过氧化物酶抗体(Thyroid peroxidase antibody, TPOAb)和甲状腺球蛋白抗体(Thyroglobulin antibody, TgAb)作为自身免疫性甲状腺疾病的标志性抗体，其水平可能对RAI疗效产生一定影响，研究表明，Graves病患者若TPOAb和TgAb水平显著升高，可能提示甲状腺细胞破坏更严重或免疫反应更活跃[40] [41]。这种情况下，甲状腺对放射性碘的摄取可能更敏感，导致较低剂量的RAI即可达到治疗效果。高抗体水平常伴随甲状腺组织的自身免疫损伤，RAI治疗后甲状腺功能减退的发生率可能更高，需密切监测甲状腺功能。

9. 甲状腺摄碘率对RAI疗效的影响

甲状腺摄碘率是指甲状腺从血液中摄取碘的能力，通常通过放射性碘示踪技术进行测定，患者口服或注射少量放射性碘后，通过专用仪器测量甲状腺在特定时间点(如3小时、6小时、24小时)对碘的摄取量。甲亢患者通常表现为摄碘率增高，可出现高峰前移。部分学者认为甲状腺摄碘率是影响Graves病RAI治疗疗效的关键因素之一，高摄碘率通常意味着甲状腺组织对放射性碘的摄取能力较强，使更多的放射性碘聚集于甲状腺内，从而增强β射线对甲状腺组织的破坏效果，研究表明，24小时摄碘率较高的患者(>46.31%)单次治疗成功率更高[42]。碘转换率是指甲状腺将摄取的碘转化为甲状腺激素的效率，该值与放射碘在甲状腺内的有效半衰期成负相关，一项纳入385例Graves病患者的前瞻性队列研究通过12个月随访证实，碘转换率与疾病复发风险呈正相关，即碘转换率越高，患者复发风险越大[25]。

10. 总结

综上所述，尽管年龄、性别、甲状腺重量、病程、ATD治疗史、甲状腺自身抗体水平及摄碘率等因素均有研究证实与Graves病RAI治疗疗效存在统计学关联，但临床实践表明，单一因素的预测效能存在显著局限性，各因素间复杂的交互作用机制使得单一因素难以准确评估真实疗效。因此，构建整合多变量数据的预测模型已成为精准医疗的必然趋势。未来应开展多中心、前瞻性研究，通过整合多维度数据并消除混杂因素干扰，开发更简单实用的预测工具，让医生能快速判断患者的预后，个体化定制风险评估，从而优化治疗方案和随访计划。

NOTES

^*通讯作者。