摘要: 本研究回顾性分析了青岛大学附属医院器官移植中心2013年1月至2023年12月实施的47例再次肝移植病例，占同期肝移植总数的3.72%，旨在探讨其临床特征及预后影响因素。结果显示，导致再次肝移植主要病因包括胆道并发症(10例)、移植肝肝硬化(8例)及血管并发症(3例)。本中心成人再次肝移植术后短期(≤90天)死亡率为24.3%，1年、3年和5年总体生存率分别为51%、39%和24%。发现术前MELD评分、Child-Pugh评分、术中出血量、冷缺血时间、输血浆量及ICU滞留时间与术后短期死亡显著相关，经检验具备统计学意义。对比2013~2018年(早期组)与2019~2023年(成熟期组)，成熟期组术中出血量、输血浆量及ICU时间显著降低，具备统计学意义，但两组再次肝移植术后短期并发症发生率、术后短期死亡率、长期生存率差异无统计学意义。研究表明，经验积累可优化手术技术及围术期管理，而术前肝功能状态、手术复杂程度及凝血功能是影响预后的关键因素。该结果与国内外研究趋势一致，提示通过提升手术技巧及综合管理可改善再次肝移植患者的生存结局。
Abstract: This study retrospectively analyzed 47 cases of liver retransplantation performed at the Organ Transplantation Center of the Affiliated Hospital of Qingdao University from January 2013 to December 2023, accounting for 3.72% of the total liver transplantation cases during the same period. The aim was to explore the clinical characteristics and prognostic factors. The results showed that the main causes of liver retransplantation included biliary complications (10 cases), liver cirrhosis of the transplanted liver (8 cases), and vascular complications (3 cases). The short-term (≤90 days) mortality rate after adult liver retransplantation in this center was 24.3%, and the overall survival rates at 1 year, 3 years, and 5 years were 51%, 39%, and 24%, respectively. It was found that preoperative MELD score, Child-Pugh score, intraoperative blood loss, cold ischemia time, plasma transfusion volume, and ICU stay time were significantly associated with short-term postoperative mortality, and the differences were statistically significant. Compared with the early group (2013~2018) and the mature group (2019~2023), the intraoperative blood loss, plasma transfusion volume, and ICU stay time in the mature group were significantly reduced, and the differences were statistically significant. However, there were no statistically significant differences in the short-term complication rate, short-term mortality rate, and long-term survival rate after liver retransplantation between the two groups. The study indicated that the accumulation of experience can optimize surgical techniques and perioperative management, and preoperative liver function status, surgical complexity, and coagulation function are key factors affecting prognosis. The results are consistent with the research trends at home and abroad, suggesting that improving surgical skills and comprehensive management can improve the survival outcomes of patients undergoing liver retransplantation.
1. 引言
如今肝移植已经成为治疗各种终末期肝脏疾病的标准方案。但是根据文献报道，在肝脏移植后的长期随访过程中，因各种原因所导致的移植肝衰竭的发生率仍高达20%以上，然而其中仅有占比2.2%~5.8%的极少患者能成功接受再次肝移植手术治疗[1] [2]。近年来，器官保存技术、肝脏移植手术技术、麻醉管理理念及重症监护策略的进步，让再次肝脏移植的成功率以及治疗效果得到保证。根据国内其他中心经验总结，相比于早期肝脏移植来说，成熟的肝脏移植团队的手术技术及管理经验将显著提升再次肝脏移植的成功率[3]。本研究回顾青岛大学附属医院器官移植中心成立至2023年12月总共47例再次肝移植手术，总结再次肝移植经验及影响成功率相关危险因素。
2. 资料与方法
(1) 收集2013年1月至2023年12月于青岛大学附属医院器官移植中心行再次肝移植治疗的肝病患者临床资料，包括初次肝移植的原发疾病、再次肝移植的病因、再次肝脏移植病理学特征以及再次肝移植前肝功能状态如Child-Pugh分级、终末期肝病模型(model for end-stage liver disease, MELD)评分、手术时间、术中输血量、术后重症监护病房(intensive care unit, ICU)滞留时间、术后感染、术后并发症情况、术后生存时间及术后生存状态等。
(2) 伦理学：本研究获得青岛大学附属医院伦理委员会批准(审核号：QYFYEC2024-473)。
(3) 统计学分析：应用SPSS 24.0统计学软件，计量资料用均数 ± 标准差(x ± t)表示，正态分布计量资料以均数 ± 标准差(x ± t)表示，采用两独立样本t检验。非正态分布计量资料以四分位数[M(Q1, Q3)]表示，采用Mann-Whitney U检验，筛选再次肝移植术后短期死亡相关风险因素分析采用二元Logistic回归分析，通过Kaplan-Meier法计算患者再次肝移植术后生存率，绘制生存曲线，P < 0.05为差异有统计学意义。
3. 结果
本中心于2013年1月至2023年12月期间共实施47例再次肝移植手术，占本中心同期所有肝移植手术比例为3.72% (47/1262)，其中成人患者共41例，儿童患者供6例，最终纳入该研究41例。纳入患者中男性患者36例，女性患者5例，平均年龄为42.6 ± 19.0岁。本研究中患者再次肝移植均为接受全肝移植，其中二次肝移植40例，三次肝移植1例，患者导致进行再次肝移植的病因包括胆道并发症10例，血管并发症3例(分别是肝动脉血栓、肝静脉血栓、门静脉血栓)，原发性移植肝无功能1例，急性排斥反应1例，慢性排斥反应1例，移植肝功能不全4例，移植肝肝硬化8例，原发病复发3例，恶性肿瘤复发5例，病毒性肝炎肝硬化1例，其他原因导致的肝硬化1例，再次肝移植前患者术前MELD评分为22.66 ± 9.91，Child-Pugh评分为8.28 ± 1.55。
Table 1. The t-test analysis of risk factors associated with short-term mortality after liver retransplantation
表1. 再次肝移植术后短期死亡相关因素t检验分析
|
标准差 |
F |
P |
死亡 |
存活 |
MELD评分 |
13.346 |
8.729 |
6.361 |
0.016* |
冷缺血时间(min) |
77.111 |
122.901 |
4.593 |
0.036* |
年龄 |
9.986 |
9.646 |
0.001 |
0.975 |
Child-Pugh评分 |
1.669 |
1.553 |
0.000 |
0.997 |
手术时间(min) |
287.637 |
211.03 |
0.32 |
0.575 |
注：*0.05 < P ≤ 0.01；** 0.01 < P ≤ 0.001；*** P < 0.001。
Table 2. Mann-Whitney U test analysis of factors associated with short-term mortality after liver retransplantation
表2. 再次肝移植术后短期死亡相关因素Mann-Whitney U检验分析
|
中位数 |
标准差 |
P |
死亡 |
存活 |
死亡 |
存活 |
出血量(ml) |
2750 |
2000 |
7533.343 |
1943.874 |
<0.001*** |
输红细胞量(U) |
16.5 |
9.5 |
23.151 |
9.492 |
0.018* |
输血浆量(ml) |
1490 |
1200 |
5559.283 |
1049.572 |
0.049* |
ICU滞留时间(h) |
110 |
84 |
253.031 |
156.961 |
0.027* |
注：*0.05 < P ≤ 0.01；** 0.01 < P ≤ 0.001；*** P < 0.001。
Table 3. Analysis of intraoperative data between the mature-stage and early-stage groups
表3. 成熟期组和早期组术中资料分析
|
成熟组_数据标签(标准差) |
F |
P |
早期组 |
成熟组 |
手术时间(min) |
231.973 |
225.677 |
0.148 |
0.702 |
无肝期(min) |
30.617 |
31.388 |
0.081 |
0.777 |
冷缺血时间(min) |
120.767 |
132.746 |
0.005 |
0.945 |
出血量(ml) |
5586.08 |
1929.838 |
6.37 |
0.016* |
输红细胞量(U) |
17.359 |
10.155 |
0.713 |
0.404 |
输血浆量(ml) |
4035.606 |
1129.364 |
4.453 |
0.042* |
ICU滞留时间(h) |
264.456 |
185.267 |
4.825 |
0.038* |
注：***、**、*分别代表1%、5%、10%的显著性水平。
Table 4. Survival curves of the early-stage and mature-stage groups analyzed by Kaplan-Meier method
表4. 早期组与成熟组Kaplan-Meier法生存曲线
|
均值 |
中位数 |
估计 |
标准误 |
95%置信区间 |
估计 |
标准误 |
95%置信区间 |
下限 |
上限 |
下限 |
上限 |
早期组 |
1371.378 |
349.356 |
686.641 |
2056.115 |
577 |
1180.102 |
28 |
2890 |
成熟组 |
930.159 |
177.934 |
581.409 |
1278.909 |
765 |
inf |
230 |
inf |
整体 |
1392.2 |
226.748 |
947.775 |
1836.626 |
765 |
1084.184 |
181 |
2890 |
Figure 1. Kaplan-Meier survival curves of the early-stage and mature-stage groups
图1. 早期组与成熟组Kaplan-Meier法生存曲线
再次肝移植手术均为全肝移植，其中经典式肝移植共27例，改良背驮式肝移植14例中，总手术时长676.66 ± 225.10分钟，热缺血时间均小于10分钟，冷却血时间为354.07 ± 129.04分钟，术中出血量为[2000 (500, 3000)] ml，输注红细胞量17.52 ± 13.19 U，输注血浆量[1490 (600, 1810)] ml，术后ICU滞留时间[117 (86, 206)]小时。再次肝移植患者短期并发症共12例，其中原发性移植肝无功能1例，急性排斥反应2例，胆管并发症2例，血管并发症4例，包括肝动脉并发症2例，门静脉并发症1例，下腔静脉并发症1例。再次肝移植患者短期死亡(≤90天)率为24.3%，术后1、3及5年的总体累计生存率为51%、39%、24%。结合再次肝移植前后临床资料进行分析，结果见表1、表2和表3，发现MELD评分、出血量、冷缺血时间、ICU滞留时间与患者再次肝移植术后短期死亡有相关性，具备统计学意义。其中手术总时长与出血量、输红细胞量、输血浆量具有显著相关性。对总体样本依据接受再次移植手术时间进行分组，将2013年1月至2018年12月期间接受再次肝移植手术患者分为早期组，将2019年1月至2023年12月分为成熟期组，结果见表2发现成熟组在出血量、ICU滞留时间、输血浆量较早期组更少，差异具备统计学意义。而两组在早期死亡、早期并发症、总手术时长、长期生存方面不存在具备统计学意义差异。通过Kaplan-Meier法计算患者再次肝移植术后生存率，结果见表4，绘制生存曲线，见图1。
4. 讨论
在部分肝衰竭患者接受肝脏移植手术后，移植肝功能衰竭的可能性依然存在，这可能是由于多种因素所致。在面对此类状况时，重复进行肝移植手术成为唯一有效的治疗方案。据美国数据统计，相较于初次肝移植，再次肝移植患者的存活率有所下降，这反映出在手术技术、围术期管理等方面，再次肝移植仍面临诸多挑战[4]。本研究中，患者在再次肝移植前移植物丢失的主要原因包括胆道并发症和移植肝肝硬化。研究表明，胆道并发症的发生可能与移植肝脏缺血相关，其中移植肝冷缺血时间是肝移植术后发生胆道并发症的重要危险因素[5]。本研究亦发现，冷缺血时间是再次肝移植术后短期死亡的一个相关风险因素。现有文献总结，随着医学技术的进步，肝脏移植的存活率逐渐提高，胆道并发症的发生率逐渐降低，这说明在肝移植手术技术、器官保存技术、围手术期精细化管理、麻醉及重症监护理念、新式抗排异药物的使用等方面的技术进步和经验积累，正在为更多的肝脏衰竭患者带来益处[6]。
根据既往文献总结，再次肝移植手术在手术时长、出血量、输血量等指标上显著高于初次肝移植手术，这表明再次肝移植具有更高的手术难度，对术者和围术期管理团队的经验要求更高[7]。依据国内现有文献总结各自中心的相关经验，均表明一个经验更丰富的团队对于再次肝脏移植患者的存活率有显著影响[3] [7]。在本研究中，早期组和成熟期组患者在术前MELD评分、Child-Pugh评分方面没有显著差异，而成熟期组较早期组有更少的术中出血量、术中血浆输注量、术后ICU滞留时间，而手术时长与术中出血量和术中输血量显著相关，这说明本中心随着医疗经验的积累，手术技术和围术期管理也逐渐精进。本研究中成熟期组和早期组在术后短期死亡率、术后短期并发症、术后长期存活率上未存在显著差异，观察成熟期组和早期组的Kaplan-Meier生存曲线图中可见成熟期组在术后存活率曲线高于早期组，这种现象可能与成熟期组移植术后随访时间有限相关。我们同样关注到在再次肝移植病因方面，虽然成熟期组与早期组在术后短期并发症发生率不存在明确统计学相关，但观察到早期组有更多的血管并发症、胆道并发症患者，且急性排斥反应均发生在早期组，这可能和手术中血管及胆道重建技术的进步和新型抗排斥药物的使用相关。本研究结果同国内外其他中心经验总结的情况是相似的，美国器官共享联合网络最新统计的数据显示，2018年至2021年，虽然再次肝移植术后1年移植肝存活率低于首次肝移植约9%，但呈现逐渐上升的趋势[8]。然而，美国梅奥医学中心的统计数据发现，从2008年开始，成人再次肝移植术后移植肝存活率与首次肝移植差异无统计学意义[9]。
本研究发现MELD评分、Child-Pugh评分、出血量、冷缺血时间、输血浆量、ICU滞留时间与患者再次肝移植术后短期死亡具有相关性，且具备统计学意义。其中MELD评分和Child-Pugh评分越高，说明肝移植受者在术前肝衰竭情况更重，身体基础情况更差，而再次肝移植手术面临着更复杂的腹腔粘连情况，更高的血管、胆道重建难度，术后短期死亡风险更高。本研究中出血量和输血浆量与总手术时长显著相关，这提示患者具备更高的手术复杂程度，更差的凝血功能和代谢循环水平。结合国内外文献，MELD评分、Child-Pugh评分、出血量、冷缺血时间等指标也均为肝移植术后短期死亡和移植丢失的相关风险因素，这可能说明再次肝移植术后短期死亡可能与患者术前更重的肝衰竭情况、更复杂的手术难度、更多的术中失血相关[10] [11]。
本研究中仍存在诸多不足，首先样本量不足可能影响统计结论的稳定性，尤其分组分析时检验效能显著下降，未来需通过多中心合作扩大样本量以提高结果的可信度。其次，回顾性设计难以避免混杂偏倚，例如供肝质量、术后感染防控策略的演变未被量化分析，可能干扰“经验优化技术”这一结论的因果关联。值得注意的是，尽管成熟期组术中指标显著改善，如出血量、输血浆量，但其未能转化为早期生存率的显著提升。根据本中心相关研究，可能与随访时间不足或未被分析的术后管理因素，如免疫抑制方案等有关[12] [13]。未来研究需延长随访周期，并通过多因素模型控制混杂变量，以更精准地识别改善预后的可干预因素。最后，本研究为单中心经验总结，结论的外推性需在其他医疗体系中验证，尤其是不同中心的器官分配政策及技术偏好可能对结果产生系统性影响。
综合分析后，我们可以得出结论：通过不断提升手术操作技巧和积累丰富的临床经验，医生们在面对相对复杂的再次肝移植手术时，能够确保整个手术过程平稳且顺利地进行。此外，医生们还应注重减少其他可能对患者产生不利影响的临床因素，通过这些综合措施，努力使患者达到一个较为理想的生存状态。这正是临床肝移植医生们不懈追求和努力前进的方向。
NOTES
*第一作者。
#通讯作者。