脂蛋白a与心血管疾病关系的研究现状

Research Status of the Relationship between Lipoprotein(a) and Cardiovascular Diseases

摘要: 脂蛋白a [Lp(a)]由低密度脂蛋白样颗粒以及载脂蛋白a构成，是一种脂蛋白颗粒。其水平基本由遗传因素主导。Lp(a)具备多态性，结构涵盖类似低密度脂蛋白的颗粒、载脂蛋白B-100，还有载脂蛋白a。目前，Lp(a)的代谢途径尚未彻底明晰。它主要在肝脏合成，组装位置可能在肝细胞内，也可能在狄氏间隙，甚至在血液循环中。清除则主要通过肝脏中的LDL受体等机制完成。不同国家的指南，对于Lp(a)风险增高切点的推荐存在差异。当Lp(a)水平处于约30~50 mg/dl (75~125 nmol/L)区间时，会致使动脉粥样血栓形成的风险上升。就中国人群而言，更倾向于将30 mg/dl视作Lp(a)风险增高的切点。Lp(a)通过促炎、影响内皮功能、促血栓形成和参与新内膜增生等机制致病，与动脉粥样硬化性心血管疾病以及钙化性主动脉瓣疾病等病症存在紧密关联。治疗Lp(a)升高的策略包括生活方式干预、药物治疗(如他汀类药物、烟酸、PCSK9抑制剂等)、新兴治疗策略(如反义寡核苷酸、小干扰RNA)和脂蛋白单采术等，但部分治疗方法的疗效仍需进一步验证。

Abstract: Lipoprotein(a) [Lp(a)] is a lipoprotein particle composed of a low-density lipoprotein (LDL)-like particle and apolipoprotein(a) [apo(a)]. Its levels are predominantly determined by genetic factors. Lp(a) exhibits polymorphism, structurally encompassing LDL-like particles, apolipoprotein B-100, and apo(a). The metabolic pathways of Lp(a) remain incompletely understood. It is primarily synthesized in the liver, with assembly potentially occurring in hepatocytes, the Disse space, or even the bloodstream. Clearance is mainly mediated through mechanisms such as LDL receptors in the liver. Guidelines across different countries vary in their recommended risk thresholds for elevated Lp(a). Lp(a) levels within the range of approximately 30-50 mg/dL (75~125 nmol/L) are associated with increased risk of atherothrombosis. For Chinese populations, a threshold of 30 mg/dL is more commonly adopted to define elevated Lp(a)-related risk. Lp(a) contributes to pathogenesis through pro-inflammatory effects, endothelial dysfunction, pro-thrombotic activity, and involvement in neointimal hyperplasia, demonstrating strong associations with atherosclerotic cardiovascular disease and calcific aortic valve disease. Therapeutic strategies for elevated Lp(a) include lifestyle modifications, pharmacological interventions (e.g., statins, niacin, PCSK9 inhibitors), emerging therapies (e.g., antisense oligonucleotides, small interfering RNA), and lipoprotein apheresis. However, the efficacy of certain treatments still requires further validation.

1. 研究背景

脂蛋白a，英文简称为[Lp(a)]，是由瑞典遗传学家Kare Berg于1963年首次发现并命名的。这一脂蛋白颗粒结构独特，由低密度脂蛋白(LDL)样颗粒和载脂蛋白a [apo(a)]共同组成[1]。Lp(a)的水平主要受遗传因素的控制，在儿童时期达到成人水平后，一般不会产生明显变化。众多研究表明，Lp(a)与心血管疾病(CVD)，尤其是动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)发病风险的增加存在关联。Lp(a)的结构包括一个LDL颗粒，其中包括apoB100，以及apo(a)，这是一种与纤溶酶原结构相似的蛋白质[2]。在不同种族与族裔群体中，Lp(a)水平表现出显著的差异性。研究揭示，具有非洲血统的人群Lp(a)水平普遍较高。众多研究指出，Lp(a)作为一个独立的风险因素，与动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)以及钙化性主动脉瓣狭窄的发病风险具有紧密的关联性。此外，Lp(a)还与心力衰竭、心房颤动等疾病有关。

在心血管疾病风险评估体系里，对Lp(a)水平展开监测与评估，已成为医学实践中的关键环节。基于中国本土流行病学研究数据(覆盖13省市10万队列)，Lp(a)浓度 > 30 mg/dL被确立为该人群心血管风险分层的关键阈值，其预测效能在统计学上显著优于欧美标准，当血清Lp(a)水平跨越此临界值时，冠状动脉事件发生风险提升至1.67倍。通过定期检测Lp(a)水平，医生可以更早地发现潜在的心血管疾病风险，并采取相应的干预措施。同时，针对Lp(a)的特异性治疗药物也在研发之中，随着对Lp(a)研究的不断深入，我们有望揭示更多关于其生理功能和病理机制的秘密，为心脏血管病患者提供更加精确和有效的治疗选项。

2. 脂蛋白a的化学结构与代谢

2.1. 脂蛋白a的结构特征

脂蛋白a是一类构造繁复的生物分子，其合成场所为肝脏。脂蛋白a具有特殊结构，由类似于低密度脂蛋白(LDL)的颗粒，与多种脂质成分共同构成。这些脂质成分中包含游离胆固醇、胆固醇酯、甘油三酯，以及氧化磷脂等物质[3]。载脂蛋白B-100 (apoB-100)与载脂蛋白a (apo(a))借助稳固的二硫键相互连接，进而构建起具备独特功能的共价结构。需着重关注的是，apo(a)作为一种糖蛋白，展现出高度多态性特征。它的结构与纤溶酶原呈现出明显的相似性，并且含有众多kringle结构域(KIV)以及一个不具备活性的蛋白酶区。正是这些特性，共同使得脂蛋白a在脂质代谢和运输过程中发挥着至关重要的作用[4]。apo(a)包含10个同源的KIV结构域，其中KIV第2个结构域中的拷贝数可以从2到40个不等，这决定了Lp(a)的分子量大小。Lp(a)的主要载体为氧化磷脂(OxPL)，这类经氧化修饰的磷脂在心血管疾病方面，具备显著的促炎功效以及促进动脉粥样硬化形成的作用。

2.2. 脂蛋白a的代谢途径

脂蛋白a [Lp(a)]的代谢途径尚未完全明确，但现有研究揭示了其合成和代谢可能涉及的几个关键步骤：Lp(a)主要由肝脏合成，合成过程中涉及apo(a)和类LDL颗粒的结合。Lp(a)的组装进程颇为复杂。最初，apo(a)与LDL相互对接，随后，在apo(a)的KIV9以及LDL的apoB之间，共价二硫键得以构建，以此实现Lp(a)的组装。然而，目前科学界对于Lp(a)组装的确切位置尚未有定论，可能发生在肝细胞内，也可能在狄氏间隙，甚至有观点认为血液循环中也存在完成Lp(a)组装的可能性[5]。Lp(a)经分泌进入血液，其在血浆中的浓度主要取决于生产速率，与分解速率关联相对较小。Lp(a)的分解代谢途径和位置目前尚不完全明确。Lp(a)水平受遗传、肾功能、肝功能、性别、年龄等多种因素影响，还可能参与凝血和纤溶过程调节。Lp(a)的代谢途径可能与其他脂蛋白有所不同，且目前的研究尚未完全揭示其详细机制。

2.3. 脂蛋白a的遗传影响

脂蛋白a作为别具一格的脂蛋白复合物，其在人体中的浓度变动乃是多种因素相互交织、共同作用的产物，但遗传因素无疑占据了主导地位。特别是LPA基因的多态性，这一位于第6号染色体上的遗传变异，深刻影响着Lp(a)的代谢与调控。apo(a)中的kringle IV (KIV)结构域，其拷贝数的变异成为了决定Lp(a)浓度差异的主要遗传因素。随着拷贝数的增加，Lp(a)的浓度往往会相应上升，这种趋势在不同种族群体间表现得尤为明显。非洲裔人群普遍展现出较高的Lp(a)浓度[6]，而亚洲裔人群则相对较低。全基因组关联研究以及孟德尔随机化研究，揭示出Lp(a)与心血管疾病风险间的联系。像基因位点rs10455872、rs3798220等单核苷酸多态性，和Lp(a)浓度上升、心血管疾病(CVD)风险增高紧密相关[7]。种族及基因的差异为我们提供了深入了解脂蛋白代谢与心血管疾病关系的窗口。

在家族性高胆固醇血症患者群体中，Lp(a)浓度的上升，是心血管疾病(CVD)风险增加的一个极为显著的独立预测指标[8]。对于有早发性CVD家族史的个体而言，进行Lp(a)浓度的遗传咨询和筛查显得尤为重要，不仅有助于我们更好地评估和管理心血管疾病风险，还为未来针对Lp(a)的靶向治疗提供了重要的理论依据。

3. 脂蛋白a与心血管疾病的关系

3.1. Lp(a)与动脉粥样硬化性心血管疾病

脂蛋白a (Lp(a))以其独特的结构和功能，不仅通过促进脂质在内皮下的积聚来加速动脉粥样硬化的进程，还携带氧化磷脂(OxPLs)等活性成分，进一步上调内皮粘附分子和细胞因子的表达水平，促进炎症细胞的迁移与浸润[5]。这些作用机制相互协同，致使Lp(a)成为推动心血管疾病发生与进展的关键危险因素。Lp(a)作为一种重要的生物标志物，在炎症、血栓形成及新内膜增生等多个领域均展现出显著的预测价值与治疗潜力。(1) 促炎作用：上调血管细胞粘附分子-1 (VCAM-1)、E-选择素、细胞间粘附分子-1 (ICAM-1)和β2-整合素巨噬细胞-1 (Mac-1)，促进单核细胞的粘附和浸润。Lp(a)还直接通过apo(a)赖氨酸结合位点或通过刺激内皮细胞分泌单核细胞趋化蛋白(MCP)间接诱导趋化因子的产生。此外，Lp(a)促进巨噬细胞通过与apo(a)结合的氧化磷脂释放IL-8，从而增强中性粒细胞浸润。此外，Lp(a)通过巨噬细胞增加促炎细胞因子的表达，如IL-1β和肿瘤坏死因子-α (TNF-α)，进一步加剧动脉壁炎症。(2) 血栓形成方面，Lp(a)同样发挥关键性作用。其通过多种机制调控血小板的激活与聚集过程，尽管具体机制存在争议，但总体呈现出双重效应。Lp(a)及其衍生物如重组apo(a)能够提升单核细胞中组织因子的生成及细胞膜表达，这一过程涉及整合素及NFκB信号通路等机制。此外，Lp(a)还通过多种机制抑制纤维蛋白溶解过程，如与纤维蛋白原及纤溶酶原的相互作用，以及对组织因子途径抑制剂和纤溶酶原激活抑制剂的调控，共同促进纤溶酶原激活抑制剂的表达增加，进而抑制纤维蛋白溶解，提升血栓形成的风险。(3) 参与新内膜增生：Lp(a)与新内膜增生的病理生理过程紧密相连。它通过锚定动脉壁、激发炎症反应、增强白细胞浸润及促进血栓形成与血管平滑肌细胞增殖等途径，深度参与新内膜增生的发生与发展。

高Lp(a)水平不仅增加冠脉狭窄的发病风险，还预示着更严重的狭窄程度及更高的心血管事件发生率[9]。较低的Lp(a)水平也被证明具有保护作用。一项针对大量人群(主要是芬兰人)的孟德尔随机化研究发现，导致Lp(a)浓度较低的LPA基因的5个剪接变异与CVD风险降低相关(OR 0.84, 95% CI 0.80~0.88)。Momiyama等以143例冠状动脉和主动脉粥样硬化患者为研究对象开展了相关研究。研究结果表明，随着冠状动脉狭窄血管数量的增多，患者血清中的Lp(a)水平呈现出逐步上升的趋势[10]。血管造影分析的结果呈现出，Lp(a)水平处于较高状态时，与之相关联的是冠状动脉多支病变、以及CTO的出现，Gensini评分也更高。

3.2. Lp(a)水平与心肌梗死

Lp(a)与心肌梗死的发生紧密相连，它能够致使斑块趋于不稳定状态，进而加速血栓的形成[11]。Lp(a)对血小板激活与聚集过程有双重效应，能提升单核细胞中组织因子生成及细胞膜表达，涉及整合素及NFκB信号通路等机制[10]。Lp(a)能够引发斑块不稳定，促进血栓形成，进而显著提高心肌梗死的发生概率。同时，Lp(a)能够借助多种机制对纤维蛋白溶解过程予以抑制[12]。近年来，国内外多项研究进一步发现，Lp(a)水平与心肌梗死风险间呈正相关。Kamstrup等研究观察性分析显示，Lp(a)水平升高与MI风险呈显著剂量–反应关系，通过孟德尔随机化分析，以KIV-2基因型为工具变量，发现遗传性Lp(a)水平每翻倍，MI风险增加22% (HR = 1.22, 95% CI:1.09~1.37)，其效应强于单次血浆测量结果(HR = 1.08)，提示长期暴露的累积影响[13]。哥本哈根市一项大型前瞻性研究，评估了Lp(a)水平与心肌梗死(MI)和缺血性心脏病(IHD)风险之间的关系，在10年的随访期内跟踪了9330名丹麦参与者，发现MI和IHD风险逐步增加，Lp(a)水平升高。与Lp(a)水平 > 5 mg/Dl (<第22个百分位数)的参与者相比，女性和男性的心肌梗死校正风险比(HR)分别为3.60 (95% CI 1.70~7.70)和3.70 (95% CI 1.70~8.00) [14]。

Lp(a)水平升高同时是急性心肌梗死患者急诊PCI术后左心室重构的重要预测指标，其浓度与左心室重构(LVR)风险呈正相关，尤其在Lp(a) > 3.60 mmol/L时风险显著增加，且关联呈线性正相关(P < 0.05)。LVR组的Lp(a)水平显著高于非LVR组(3.78 ± 0.48 vs. 3.26 ± 0.36 mmol/L, P < 0.05)。Lp(a)水平升高是LVR的独立危险因素(OR = 29.938, 95% CI: 8.669~98.952, P = 0.001)。Lp(a)可能通过促炎作用(如诱导TNF-α、IL-6释放)和刺激心肌细胞肥大受体(LPA1/LPA2)，加剧心肌纤维化与凋亡，从而促进LVR [15]。

3.3. Lp(a)与支架后再狭窄(ISR)

临床队列研究证实，脂蛋白a [Lp(a)]在冠状动脉介入术后再狭窄进程中具有关键作用。一项纳入9项队列的Meta分析显示，基线血浆Lp(a)浓度与支架内再狭窄风险呈显著正相关性，该关联在药物洗脱支架(DES)植入者及亚洲人群中尤为突出[16]。梅奥诊所对2006~2017年间接受PCI治疗的队列进行回顾性分析发现，术前Lp(a) ≥ 50 mg/dL患者术后2年再狭窄发生率较对照组升高2.3倍，高Lp(a)患者的ISR率显著高于低Lp(a)值的患者(17.0% vs. 11.6%, P = 0.010)。高Lp(a)值与ISR事件独立相关(风险比1.67，95%置信区间1.18~2.37，P = 0.004)，并且这种关联在PCI后第一年后更加突出[17]。“再狭窄”本质上是血管损伤后异常修复的病理过程，其特征为血管壁重构与多机制协同作用：局部血栓形成、炎症级联反应、多因子信号网络激活共同驱动血管平滑肌细胞向内膜迁移及病理性增殖，最终导致管腔过度修复性狭窄。Lp(a)通过血管壁沉积加速胆固醇酯蓄积，诱导斑块内平滑肌细胞异常增殖与迁移，直接推动冠状动脉粥样硬化斑块进展。此外，Lp(a)可特异性抑制纤溶酶原受体活性，导致纤维蛋白溶解效率下降及纤溶系统功能障碍；同时通过损伤血管内皮屏障稳定性，促进血栓形成风险。研究证实，Lp(a)水平升高不仅加剧冠心病患者脂质代谢紊乱与纤溶失衡的恶性循环，还与经皮冠状动脉介入治疗(PCI)术后再狭窄发生率呈显著正相关。参与ISR发生发展的分子和细胞机制主要有：(1) 干扰纤溶系统，[Lp(a)]因与纤溶酶原具有显著的结构同源性，可通过竞争性抑制纤溶酶原的激活过程，同时直接结合纤维蛋白等位点，从而干扰纤溶系统的正常功能[18]；(2) 激活转化生长因子-β1(TGF-β1)，Lp(a)诱导血管平滑肌细胞向内膜迁移并增殖致内膜增厚；(3) 促进脂质积聚，Lp(a)-基质复合物被巨噬细胞内吞后，通过CD36受体介导脂质蓄积(泡沫细胞形成率提高82%)，加速动脉粥样硬化斑块进展[19]。

3.4. Lp(a)与钙化性主动脉瓣疾病(CAVD)

1995年Gotoh团队通过日本人群超声心动图筛查发现，Lp(a) ≥ 30 mg/dL组主动脉瓣钙化患病率显著高于低水平组(P < 0.05) [20]。在220例轻中度主动脉瓣狭窄患者的ASTRONOMER临床试验中，经过3.5年随访观察到，高Lp(a)水平不仅加速瓣膜狭窄进展，还与主动脉瓣置换术需求增加及心源性死亡风险升高呈独立相关性[21]。全基因组关联分析揭示LPA基因多态性与CAVD发病风险存在剂量效应，特定单核苷酸多态性可使疾病风险增加2~3倍[22]。一项大型电子健康记录病例对照研究纳入了Kaiser Permanente系统衰老遗传流行病学研究队列中的44,703例患者，发现Lp(a)基因的遗传变异与重度CAVS的可能性增加和主动脉瓣置换术(AVR)需求有关。值得注意的是，在家族性高胆固醇血症队列中，Lp(a)水平对主动脉瓣狭窄的预测价值独立于LDL-C水平[23]。通过孟德尔随机化方法证实，基因决定的Lp(a)浓度每升高50 nmol/L，CAVD风险增加22% [23]。病理机制研究表明，Lp(a)通过载脂蛋白a的氧化修饰特性，优先沉积于主动脉瓣膜间质细胞，激活钙化相关通路[24]。另一项多中心纵向研究整合了加拿大和英国5项队列(2001~2023年)的710例主动脉瓣狭窄患者数据(男性70%，平均年龄65.2岁)，发现血浆脂蛋白a (Lp(a))浓度与血流动力学进展显著相关。研究显示，最高Lp(a)三分位组(vs.最低组)的主动脉射流速度峰值年化进展快41% (估计值1.41，95% CI 1.13~1.75)，平均跨瓣压差进展快57% (估计值1.57，95% CI 1.18~2.10)，但主动脉瓣面积变化无显著差异(估计值1.23，95% CI 0.71~2.12)。Lp(a)每升高1个标准差，血流动力学进展速率呈线性加速(P < 0.001)，且各队列结果一致[25]。这些证据共同确立了Lp(a)作为CAVD独立危险因素的地位，特别是在合并脂代谢异常的高危人群中，其浓度监测具有重要临床预警价值。

Lp(a)介导的钙化性主动脉瓣疾病(CAVD)呈现明确的病理分期特征[26]。初期病理改变与动脉粥样硬化存在同源性：血流动力学剪切力及局部炎症微环境导致瓣膜内皮屏障功能障碍(渗透系数增加3.2倍)，促使Lp(a)、氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)及单核细胞跨膜浸润，启动瓣膜间质促炎表型转化(IL-6分泌量升高4.7倍)。在疾病演进阶段，Lp(a)通过双重机制驱动瓣膜钙化：(1) 氧化磷脂(OxPL)-溶血磷脂酸受体(LPAR)自分泌轴激活，诱导主动脉瓣间质细胞(AVICs)成骨分化(Runx2 mRNA表达增加3.8倍) (2) 通过磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)/核转录因子(NF-κB)信号级联反应，上调骨形态发生蛋白(BMP-2)及碱性磷酸酶(ALP)活性，促进羟基磷灰石晶体沉积。此过程伴随TNF-α介导的炎症正反馈效应，形成“炎症–钙化”恶性循环[27]。

3.5. Lp(a)与冠状动脉搭桥术后

冠状动脉搭桥术后的预后，与脂蛋白a (Lp(a))密切相关受其重要影响。阜外医院(中国北京)针对2013年1月至2018年12月期间，接受首次孤立性冠状动脉搭桥术(CABG)且术前拥有Lp(a)数据的稳定型冠状动脉疾病(SCAD)患者队列展开分析，研究结果表明，Lp(a)水平的升高与术后主要心血管不良事件(MACE，包括死亡、心肌梗死、脑卒中以及冠状动脉再次血运重建)的发生存在紧密联系。研究首次揭示中国CABG患者Lp(a)升高率达19.3%，且呈逐年上升趋势。尽管Lp(a)对院内结局无显著影响，但长期随访(中位4.6年)显示其与全因死亡(HR 1.43)和心肌梗死(HR 1.52)风险显著相关。Lp(a)水平与患者长期生存风险的增加显著相关，它可导致桥血管再次狭窄，进而提升心血管事件的发生风险。在接受CABG的SCAD患者中，Lp(a)升高的情况较为常见，并且与不良预后事件独立相关，Lp(a)水平越高，不良风险越显著[28]。香港中文大学的研究也着重指出，冠状动脉搭桥术后妥善管理血脂水平，对于降低患者长期心脏并发症风险而言至关重要。

4. 脂蛋白a的治疗策略

脂蛋白a [Lp(a)]因其致动脉粥样硬化及促血栓形成的特性，已成为心血管疾病干预的重要靶点。目前治疗策略主要聚焦于直接或间接调控Lp(a)合成与代谢，涵盖生物制剂、基因靶向疗法及小分子药物等多类创新手段。

4.1. 新兴治疗策略

PCSK9抑制剂作为核心疗法，通过抑制PCSK9与LDL受体结合，显著降低LDL-C (达60%)及Lp(a)水平(20%~30%)。其中，单克隆抗体(如阿利西尤单抗)可逆转动脉粥样硬化斑块体积(−2.13%)，降低主要心血管事件风险24%；而RNA干扰药物(如英克司兰)通过年1~2次皮下注射实现LDL-C持续降低51%，兼具优异依从性。然而，该类药物仍存在若干关键科学问题亟待解决：(1) 长期疗效与安全性评估：当前研究仅基于短期临床观察数据，其长期用药安全性、耐受性及对心血管终点事件(如心肌梗死、卒中)风险的影响仍需通过延长随访周期进一步验证。(2) Lp(a)降低机制异质性：尽管PCSK9单克隆抗体降低LDL的作用不受年龄、性别及种族因素影响，但其降低Lp(a)的效应是否具有人口学差异尚未明确。同时，药物剂量与Lp(a)水平变化的定量关系、基线血脂水平对疗效的潜在干扰等关键参数仍有待系统阐明。(3) 双重降脂效应机制未明：PCSK9抑制剂可显著降低LDL-C约60%、LP(a)约20%~30%，但二者协同下降的具体分子机制仍存在理论空白。现有研究尚未充分解析该类药物对脂蛋白代谢通路的特异性调控作用，需结合基因组学、蛋白质组学等多维度研究手段深入探索。

4.2. 脂蛋白单采术(LA)

这是一种物理方法，可以通过选择性地去除血液中的Lp(a)来降低其水平，是一种侵入性操作。一项多中心观察性研究针对170例脂蛋白a高脂蛋白血症患者，展开了长达5年的随访。结果显示，持续开展LA治疗，能够让Lp(a)水平降低60%~70% [5]，并且能够显著降低心血管事件的年发生率。然而，受限于经济成本以及技术方法等因素，这种治疗手段尚未得到广泛应用。LA通常适用于家族性高胆固醇血症(杂合子和纯合子)个体，尽管接受了最大耐受的降脂治疗，但仍无法达到治疗目标。然而，值得注意的是，LA后可能会出现反弹现象，LDL-C和Lp(a)浓度在治疗后约2周内恢复到基线水平。德国脂蛋白单采登记处(German Lipoprotein Aphersis Registry, GLAR)的数据显示，LA后Lp(a)水平降低了72%，主要CVD事件减少了97%，但这些发现来自观察性研究，缺乏随机对照[5] [29]。

4.3. 靶向Lp(a)还原剂

靶向降低脂蛋白a [Lp(a)]的疗法目前主要有两类：反义寡核苷酸(ASO)和短干扰RNA (siRNA)。Pelacarsen作为ASO代表药物，通过结合LPA mRNA并激活RNase H1酶切割RNA链，可使血清Lp(a)浓度降低35%~80%，联合GalNAc修饰后疗效提升30倍。其III期临床试验预计2025年5月完成，现有数据显示每周20 mg剂量组观察到Lp(a)水平至少下降50 mg/dL，且药效维持超过180天，展现出显著的持续作用。siRNA疗法中，olpasiran和SLN360均采用GalNAc增强靶向性，通过RNA诱导沉默复合体降解mRNA。olpasiran在II期试验中显示>75 mg剂量可使Lp(a)降低超90%，作用持续3~6个月，III期试验预计2026年底结束；SLN360的I期试验表明600 mg单剂可使Lp(a)下降超80%且维持150天，仅报告注射部位反应等轻微不良反应，目前已进入针对动脉粥样硬化患者的II期研究，预计2024年完成。两类疗法均展现出持久强效的Lp(a)调控潜力，最终心血管结局改善证据有待III期验证[30]。

5. 总结

综上所述，脂蛋白a (Lp(a))作为心血管疾病的重要致险因素已获广泛认可。它与心血管疾病关联显著，且潜藏的生物学机制错综复杂。因此，深入探究Lp(a)在心血管疾病中的具体作用机制，对于制定并实施有效的预防和治疗策略而言，具有极其重要的意义。随着对Lp(a)的不断深入理解，我们期望能够开发出更多、更为有效的Lp(a)针对性治疗方案，进而促使心血管疾病的发生率与死亡率得到进一步降低。同时，我们也期待能够开发出更加精准、有效的干预手段 ，以切实减轻心血管疾病的负担，提高患者的生活质量。

基金项目

四种动脉粥样硬化斑块系列标志物TRFIA诊断试剂盒及其配套仪器的研发，编号：20200201529JC。

NOTES

^*通讯作者。