摘要: 目的：探讨联合影像学征象的胶质母细胞瘤(GBM)患者标准治疗后复发的危险因素。方法：回顾性分析2017年10月至2023年12月就诊于本院并行标准治疗的113例GBM患者，根据随访结果分为疾病进展组(DP组，60例)和疾病稳定组(SD组，53例)。收集患者临床基线资料、病理分子征象(IDH突变状态、MGMT启动子甲基化状态、Ki-67阳性率)及术前MRI影像学征象(肿瘤位置、直径、强化方式等)。采用单因素及多因素Logistic回归分析GBM患者肿瘤复发的相关危险因素。结果：单因素分析显示，总随访时间(OR = 0.93, P < 0.001)、IDH突变状态(OR = 0.37, P = 0.023)、MGMT启动子甲基化(OR = 3.56, P = 0.001)及脑膜受侵(OR = 1.92, P = 0.008)与疾病进展显著相关。多因素分析进一步证实MGMT未甲基化(OR = 3.40, P = 0.004)、脑膜受侵(OR = 2.10, P = 0.005)为独立危险因素。影像学征象中，DP组颞叶占比更高(43.3% vs 24.5%, P = 0.031)，且环形强化更常见(63.3% vs 43.4%, P = 0.014)。结论：MGMT未甲基化、脑膜受侵及颞叶定位是GBM复发的独立危险因素，而长期随访可能有效检测进展。联合临床、分子及影像学征象可优化复发风险评估，为个体化治疗提供依据。
Abstract: Objective: To investigate the risk factors for recurrence in glioblastoma (GBM) patients after standard treatment by incorporating imaging signs. Methods: A retrospective analysis was conducted on 113 GBM patients who received standard treatment at our hospital from October 2017 to December 2023. Based on follow-up results, patients were divided into a disease progression group (DP group, n = 60) and a stable disease group (SD group, n = 53). Clinical baseline data, pathological molecular features (IDH mutation status, MGMT promoter methylation status, Ki-67 positivity rate), and preoperative MRI imaging signs (tumor location, diameter, enhancement patterns, etc.) were collected. Univariate and multivariate logistic regression analyses were performed to identify risk factors associated with tumor recurrence. Results: Univariate analysis showed that total follow-up time (OR = 0.93, P < 0.001), IDH mutation status (OR = 0.37, P = 0.023), MGMT promoter methylation (OR = 3.56, P = 0.001), and meningeal invasion (OR = 1.92, P = 0.008) were significantly associated with disease progression. Multivariate analysis further confirmed that MGMT unmethylation (OR = 3.40, P = 0.004) and meningeal invasion (OR = 2.10, P = 0.005) were independent risk factors. Regarding imaging signs, the DP group had a higher proportion of temporal lobe involvement (43.3% vs. 24.5%, P = 0.031) and more frequent ring enhancement (63.3% vs. 43.4%, P = 0.014). Conclusion: MGMT unmethylation, meningeal invasion, and temporal lobe localization are independent risk factors for GBM recurrence, while long-term follow-up may effectively monitor progression. The integration of clinical, molecular, and imaging signs can optimize recurrence risk assessment and provide a basis for individualized treatment.
1. 引言
胶质母细胞瘤(Glioblastoma, GBM)是成人最常见的中枢神经系统原发性恶性肿瘤，被世界卫生组织(World Health Organization, WHO)归类为IV级胶质瘤，其临床特征是侵袭性强、复发率高及预后差，五年生存率 < 10% [1]。当前临床多采用Stupp标准治疗方案，即以手术为基础的综合治疗模式，包括最大范围安全切除肿瘤，术后同步放化疗(chemoradiotherapy, CRT)，即放疗联合替莫唑胺化疗，继以6个周期的替莫唑胺辅助化疗[2]。此方案可使患者中位生存期延长至14.6个月，但受限于肿瘤异质性及耐药性，肿瘤复发率仍较高。主要原因是GBM具有高度侵袭性，肿瘤细胞可沿神经纤维和血管周围间隙浸润至正常脑组织，超出手术切除范围。即使采用“最大范围安全切除”，仍可能残留微浸润病灶，成为复发的根源[3]。另外，已有研究表明，O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(O6-methylguanine-DNA methyltransferase, MGMT)启动子甲基化和异柠檬酸脱氢酶(isocitrate dehydrogenase, IDH)突变状态是重要的GBM预后和治疗预测指标[4] [5]。MGMT启动子甲基化导致DNA修复酶MGMT表达沉默，从而增强肿瘤对烷化剂，如替莫唑胺(temozolomide，TMZ)的敏感性。而IDH突变通过代谢产物2-羟基戊二酸(α-Hydroxyglutaric acid, 2-HG)诱导全基因组DNA超甲基化，进而影响MGMT启动子甲基化状态[6]。综上，MGMT甲基化的IDH野生型GBM患者对TMZ反应更佳，预后可能更好。以往的大多数研究聚焦于GBM复发的潜在机制研究，但具体机制仍不明确，对复发GBM的诊断价值有限。因此，本研究联合影像学征象，旨在探究与GBM复发相关的危险因素，以便临床医生进行GBM患者管理并根据病情变化及时调整治疗方案。
2. 对象与方法
2.1. 研究对象
选取2017年10月至2023年12月就诊于本院并行标准治疗的胶质母细胞瘤患者共164例，根据纳入标准及排除标准，排除51名不符合条件的患者，最终纳入113例病例。根据连续影像学随访显示病灶有无增大及强化程度增强分为疾病进展(disease progression, DP)组60例和疾病稳定(stable disease, SD)组53例。
2.2. 选取标准
纳入标准：1) 手术后病理诊断为胶质母细胞瘤；2) 手术最大限度地切除肿瘤后行规律放化疗；3) 连续影像随访时间均大于等于6个月，且所有随访均包含完整增强MRI序列扫描。
排除标准：1) 有病理证实的低级别胶质瘤术后进展为高级别胶质瘤的继发型GBM；2) 多模态MRI综合评估符合放射性坏死改变；3) 随访MRI影像数据不完整或有损坏和缺失。
2.3. 方法
2.3.1. 资料收集
通过医院电子病历系统和影像归档和通信系统(picture archiving and communication system, PACS)收集所有患者的临床基线数据和DICOM (Digital Imaging and Communications in Medicine)格式的影像学数据。基线数据包括患者的年龄、性别、手术信息、病理检查结果(病理检查结果主要纳入了IDH突变状态，MGMT甲基化状态和Ki-67阳性率)、影像检查日期及影像报告、总随访时间等。影像数据包括所有患者的基线扫描数据和随访扫描数据，均为增强MRI图像。对所有患者术前MRI图像进行评估，记录的影像学征象包括：肿瘤位置(收集病例的发病部位包含额叶，颞叶，枕叶，顶叶，脑室，脑干)；肿瘤病灶数量(单发/多发，≥2处病灶即为多发病灶)；肿瘤直径(肿瘤最大横截面的最长径)；病灶部位强化特征(团块状，斑片状，环形强化)；肿瘤内部成分(实性，囊性，囊实性)；是否有中线结构移位；肿瘤是否侵及脑膜。
2.3.2. 标准确立
具体评估标准为，当患者满足以下任一条件时被归类为DP组：1) 肿瘤最大垂直径的乘积较基线水平增加 ≥ 25%；2) 连续随访的影像学检查显示明确进展性病变；3) 出现死亡等临床终点事件。反之，若患者连续影像学随访检查显示肿瘤体积缩小或病情保持稳定，则被归入SD组。
2.3.3. 统计学分析
使用R语言软件(http://www.r-project.org，版本4.3.2)对入组患者的临床数据进行统计分析。首先对患者年龄、总随访时间、肿瘤直径等数据进行正态性检验，符合正态分布的变量用均数 ± 标准差的形式表示，非正态分布的变量用中位数和四分位数间距表示；并对正态分布的变量使用t检验进行组间比较，非正态分布的变量使用Kruskal-Wallis检验或Mann-Whitney U检验进行组间比较。分类变量以频数(%)表示，采用卡方检验或Fisher精确检验进行组间比较。采用单因素分析进行GBM进展的危险因素评估，对单因素分析中具有统计学意义的变量，采用多因素Logistic回归分析影响GBM标准治疗后进展的相关危险因素。P < 0.05表明差异具有显著意义。
3. 结果
3.1. GBM标准治疗后疾病进展与疾病稳定患者基线资料比较
本研究共纳入113例患者，根据疾病进展情况分为疾病进展组(DP组，n = 60)和疾病稳定组(SD组，n = 53)。两组患者的基线临床特征比较如下：
表1显示，DP组与SD组在年龄[55.00 (45.75, 62.00)岁 vs 57.00 (47.00, 68.00)岁，P = 0.092]和性别比例(男性占比65.00% vs 66.00%，P = 1.000)方面无显著差异。然而，SD组的总随访时间显著长于DP组[18.00 (8.00, 30.00)月 vs 7.50 (4.00, 13.25)月，P < 0.001]。在分子特征方面，SD组的IDH突变阳性率显著高于DP组(37.70% vs 18.30%, P = 0.036)，而DP组的MGMT启动子甲基化率显著高于SD组(68.30% vs 37.70%, P = 0.002)。这些差异提示IDH突变状态和MGMT甲基化状态可能与疾病进展相关。
Table 1. Comparison of baseline characteristics between disease progression and stable disease groups
表1. 疾病进展与疾病稳定组患者基线资料比较
|
DP组 |
SD组 |
P值 |
(n = 60) |
(n = 53) |
年龄(岁) |
55.00 (45.75, 62.00) |
57.00 (47.00, 68.00) |
0.092 |
性别，男[n, (%)] |
39 (65.00%) |
35 (66.00%) |
1.000 |
总随访时间(月) |
7.50 (4.00, 13.25) |
18.00 (8.00, 30.00) |
<0.001 |
IDH突变状态[n, (%)] |
|
|
0.036 |
(+) |
11 (18.30%) |
20 (37.70%) |
(−) |
49 (81.70%) |
33 (62.30%) |
MGMT启动子甲基化[n, (%)] |
|
|
0.002 |
(+) |
41 (68.30%) |
20 (37.70%) |
(−) |
19 (31.70%) |
33 (62.30%) |
Ki-67阳性率(%) |
30.00 (20.00, 40.00) |
35.00 (20.00, 50.00) |
0.127 |
3.2. GBM标准治疗后疾病进展与疾病稳定患者影像学资料比较
两组患者影像学征象比较结果如表2所示。在肿瘤形态学特征方面，肿瘤直径(42.73 ± 16.32 mm vs 41.64 ± 18.18 mm, P = 0.739)和数目(单发比例70.0% vs 67.9%，P = 0.973)在两组间无显著差异。肿瘤位置分布存在显著差异(P = 0.031)，其中DP组颞叶占比更高(43.3% vs 24.5%)，而SD组顶叶占比更高(28.3% vs 10.0%)。在肿瘤影像学征象方面，强化特征具有显著组间差异(P = 0.014)，DP组以环形强化为主(63.3% vs 43.4%)，SD组则以斑片状强化更常见(52.8% vs 26.7%)。脑膜受侵在DP组显著高于SD组(75.0% vs 54.7%, P = 0.039)。中线结构移位比例(46.7% vs 43.4%, P = 0.874)和肿瘤成分构成(实性/囊性/囊实性，P = 0.118)无统计学差异。
Table 2. Comparative analysis of imaging data between disease progression and stable disease groups
表2. 疾病进展与疾病稳定组患者影像学资料比较分析
|
DP组 |
SD组 |
P值 |
(n = 60) |
(n = 53) |
肿瘤直径，mm |
42.73 ± 16.32 |
41.64 ± 18.18 |
0.739 |
肿瘤位置 |
|
|
0.031 |
额叶 |
16 (26.7%) |
12 (22.6%) |
颞叶 |
26 (43.3%) |
13 (24.5%) |
枕叶 |
8 (13.3%) |
12 (22.6%) |
顶叶 |
6 (10.0%) |
15 (28.3%) |
脑室内 |
2 (3.3%) |
1 (1.9%) |
脑干 |
2 (3.3%) |
0 (0.0%) |
肿瘤数目 |
|
|
0.973 |
单发 |
42 (70.0%) |
36 (67.9%) |
多发 |
18 (30.0%) |
17 (32.1%) |
肿瘤成分 |
|
|
0.118 |
实性 |
8 (13.3%) |
12 (22.6%) |
囊性 |
7 (11.7%) |
11 (20.8%) |
囊实性 |
45 (75.0%) |
30 (56.6%) |
强化特征 |
|
|
0.014 |
团块状 |
6 (10.0%) |
2 (3.8%) |
斑片状 |
16 (26.7%) |
28 (52.8%) |
环形 |
38 (63.3%) |
23 (43.4%) |
中线结构移位 |
|
|
0.874 |
有 |
28 (46.7%) |
23 (43.4%) |
无 |
32 (53.3%) |
30 (56.6%) |
脑膜受侵 |
|
|
0.039 |
有 |
45 (75.0%) |
29 (54.7%) |
无 |
15 (25.0%) |
24 (45.3%) |
3.3. 影像联合临床指标单因素和多因素logistic回归分析
以总随访时间、IDH突变状态、MGMT启动子甲基化、Ki-67阳性率、肿瘤直径、肿瘤数目、肿瘤成分、强化特征、中线结构移位、脑膜受侵等变量作为自变量，以GBM疾病进展为因变量，进行单因素及多因素Logistic回归分析。结果显示：总随访时间(OR = 0.94, P = 0.002)、MGMT启动子甲基化(OR = 3.40, P = 0.004)、脑膜受侵(OR = 2.10, P = 0.005)为影响该病理状态的独立危险因素(见表3)。
Table 3. Univariate and multivariate logistic regression analyses
表3. 单因素和多因素logistic回归分析
|
单因素分析 |
多因素分析 |
OR值(95% CI) |
P值 |
OR值(95% CI) |
P值 |
年龄 |
0.98 (0.95, 1.01) |
0.150 |
|
|
性别 |
|
|
|
|
男 |
1 |
|
|
|
女 |
1.047 (0.48, 2.29) |
0.908 |
|
|
总随访时间 |
0.93 (0.89, 0.96) |
<0.001 |
0.94 (0.89, 0.98) |
0.002 |
IDH突变状态 |
|
|
|
|
(+) |
1 |
|
|
|
(−) |
0.37 (0.15, 0.86) |
0.023 |
0.82 (0.28, 2.42) |
0.717 |
MGMT启动子甲基化 |
|
|
|
|
(+) |
1 |
|
|
|
(−) |
3.56 (1.66, 7.88) |
0.001 |
3.40 (1.49, 8.09) |
0.004 |
Ki-67阳性率 |
0.98 (0.96, 1.00) |
0.132 |
|
|
肿瘤直径，mm |
1.00 (0.98, 1.03) |
0.735 |
|
|
肿瘤数目 |
|
|
|
|
单发 |
1 |
|
|
|
多发 |
0.91 (0.41, 2.03) |
0.812 |
|
|
肿瘤成分 |
|
|
|
|
实性 |
1 |
|
|
|
囊性 |
0.95 (0.25, 3.54) |
0.944 |
|
|
囊实性 |
0.92 (0.83, 1.02) |
0.114 |
|
|
强化特征 |
|
|
|
|
团块状 |
1 |
|
|
|
斑片状 |
0.19 (0.03, 0.94) |
0.057 |
|
|
环形 |
0.55 (0.08, 2.63) |
0.486 |
|
|
中线结构移位 |
|
|
|
|
有 |
1 |
|
|
|
无 |
0.88 (0.41, 1.84) |
0.727 |
|
|
脑膜受侵 |
|
|
|
|
有 |
1 |
|
|
|
无 |
1.92 (1.19, 3.10) |
0.008 |
2.10 (1.22, 3.65) |
0.005 |
4. 讨论
GBM主要发生在大脑半球，大部分病例位于幕上，尤其好发于额叶和颞叶。GBM具有显著的侵袭性，主要浸润脑实质[7] [8]。从组织病理学上说，GBM的典型特征包括明显的细胞异型性和核多形性、活跃的有丝分裂象、坏死灶以及微血管增生[9]。GBM进展迅速，若不进行干预，患者生存期通常不足6个月[10]。尽管现代神经外科技术、化疗和放疗方案不断改进，GBM仍属于最具治疗挑战性的恶性肿瘤之一，且在临床实践过程中肿瘤复发几乎无法避免[11] [12]。复发后的GBM往往表现出更强的侵袭性，长期生存率极低，仅有不足5.8%的患者能存活超过5年[13]。对于复发型GBM患者，6个月无进展生存率约为6%~15%，且预后随患者年龄增长而显著恶化[14]。
神经外科医师的手术目标是在避免损伤神经功能的前提下，力争达到90%以上的肿瘤切除率。大多数患者在手术切除后行同步放化疗。而手术切除后的放疗在大多数高级别胶质瘤病例中无法实现完全治愈，但与单纯化疗相比，可以显著延长患者的无进展生存期[15]。还有研究数据表明，IDH1基因突变患者的预后优于仅具有MGMT启动子甲基化或1p/19q共缺失的患者[16]。目前关于GBM的发生发展机制的研究很多，但对GBM的快速增殖、浸润生长和对治疗耐药的具体机制仍然知之甚少。但近年来有一些新的研究证据表明，神经胶质瘤与非神经胶质瘤脑细胞相互作用的肿瘤微环境为GBM的进展提供了实质性基础。这种复杂网络由多种非神经胶质瘤细胞类型组成，包括神经胶质细胞、免疫细胞、血管细胞和神经元。这些不同的细胞群可能通过各种机制被GBM破坏，形成有利于肿瘤发展的微环境。GBM细胞向周围脑组织浸润，但肿瘤细胞的浸润在影像学上无明显的表现，在手术过程中无法确定浸润的边界，给完全切除肿瘤带来了困难。因此，GBM的复发率较高，且大多数复发位于原始肿瘤部位附近[17]。另外，在可能的情况下考虑第二次手术干预非常重要，GBM经常出现的一个问题是肿瘤在健康组织中增殖，手术几乎不可能完全切除肿瘤。可能的原因是患者在手术后通常不会立即接受辅助治疗。这种特殊性的发生是由于多种因素造成的，导致辅助放化疗通常在手术切除后4到5个月才开始，这意味着此时它仅用于治疗已经复发的GBM，而不是防止复发，因此对于GBM患者的管理也至关重要。
已有研究表明，影响GBM患者预后的因素包括年龄、术前运动状态、肿瘤位置、术前肿瘤影像学特征和切除程度等，并且GBM具有显著的解剖分布特征，其发生部位与临床病理特征密切相关。流行病学研究显示，GBM主要好发于大脑幕上区域，其中额叶(35.2%)、颞叶(25.1%)和顶叶(18.7%)是最常见的发病部位，枕叶相对较少(5.3%)，而小脑(0.9%~3.4%)和脊髓(<0.5%)等幕下区域则极为罕见[18]。与幕上GBM相比，小脑GBM具有独特的临床特征：发病年龄更早、肿瘤体积较小，且发病率显著降低[19]。值得注意的是，小脑GBM仅占所有成人GBM病例的极少数，属于临床罕见类型。有一项基于人群的研究进一步量化了GBM的解剖分布特征，显示额叶和多叶受累的“重叠肿瘤”发病率最高，其次是颞叶和顶叶。此外，除后颅窝外，所有部位男性发病率均高于女性，其中以枕叶的性别差异最为显著[11] [20]。这些流行病学特征不仅反映了GBM的发病机制可能存在区域特异性，也为临床诊疗策略的制定提供了重要依据。
本文的数据研究表明，MGMT甲基化状态是独立的强预测因子，未甲基化的患者风险增加3倍以上，可能需更积极治疗，而随访时间的保护效应提示长期监测对疾病管理的重要性。本研究不足之处在于：1) 样本量较小，且是回顾性研究，可能造成选择偏倚和统计效能不足；2) 将疾病暂时缓解的患者纳入分析，缺乏长期随访，可能导致分组错误；3) 本文的单中心研究受地域医疗水平影响，患者构成可能存在偏差，且依赖单一团队的随访体系，失访率通常高于多中心研究，造成数据缺失较多，影响统计分析质量。
5. 结论
我们的研究结果表明，联合临床基线特征、病理分子特征和影像学征象，对GBM标准治疗后的疾病复发有一定的评估价值。在临床实践中，结合患者的首次就诊的临床信息并对及时随访获得的影像学资料进行定量分析，有助于对患者疾病复发的检测，降低疾病监测期间因手术延迟带来的复发风险及增加的相关医疗成本。
NOTES
*通讯作者。