摘要: 目的：本研究旨在评估纤维蛋白原/前白蛋白比值(Fibrinogen-Prealbumin Ratio, FPR)联合纤维蛋白原(Fibrinogen, FIB)、D-二聚体(D-dimer, D-D)及癌胚抗原(Carcinoembryonic antigen, CEA)检测对结肠癌的诊断价值。通过多指标联合检测策略，系统分析这些血清标志物在结肠癌筛查和诊断中的临床应用潜力。方法：本研究选取2021年10月至2024年10月期间在北华大学附属医院接受诊治的140例患者作为研究对象。病例组纳入70例经病理学确诊并接受手术治疗的结肠癌患者，对照组纳入70例经结肠镜检查确诊的结肠良性病变患者。对两组患者术前的FPR、FIB、D-D、CEA水平及术后病理资料进行差异性分析，并绘制受试者工作特征曲线(ROC)。结果：1. 在结肠癌组患者中，血清FPR、FIB、D-D、CEA水平均高于对照组，且这种差异在统计学上具有显著性(Z = 7.469, P < 0.001; Z = 8.485, P < 0.001; Z = 8.201, P < 0.001; Z = 8.905, P < 0.001)。2. 对结肠癌患者的病理资料进行分析发现：TNM分期、淋巴结转移与FIB有关(U = 393.00, P = 0.010; U = 438.50, P = 0.041)，肿瘤大小与FPR有关(U = 416.00, P = 0.024)。3. FPR、FIB、D-D、CEA 及联合检测的曲线下面积分别为0.812、0.780、0.765、0.844、0.880。结论：联合检测FPR、FIB、D-D和CEA，可显著提升结肠癌诊断效能。
Abstract: Objective: This study aims to evaluate the fibrinogen-prealbumin Ratio (FPR) combined with Fibrinogen (FIB) and D-dimer. The diagnostic value of D-D and Carcinoembryonic antigen (CEA) detection for colon cancer. Through the multi-index combined detection strategy, the clinical application potential of these serum markers in the screening and diagnosis of colon cancer was systematically analyzed. Method: In this study, 140 patients who were diagnosed and treated at the Affiliated Hospital of Beihua University from October 2021 to October 2024 were selected as the research subjects. The case group included 70 patients with colon cancer who were pathologically diagnosed and received surgical treatment, while the control group included 70 patients with benign colon lesions diagnosed by colonoscopy. The differences in the levels of FPR, FIB, D-D, CEA before the operation and the postoperative pathological data of the two groups of patients were analyzed, and the receiver operating characteristic curve (ROC) was drawn. Result: 1. The levels of serum FPR, FIB, D-D and CEA in the colon cancer group were higher than those in the control group, and the differences were statistically significant (Z = 7.469, P < 0.001; Z = 8.485, P < 0.001; Z = 8.201, P < 0.001; Z = 8.905, P < 0.001). 2. Analysis of the pathological data of patients with colon cancer revealed that TNM stage and lymph node metastasis were related to FIB (U = 393.00, P = 0.010; U = 438.50, P = 0.041), and the tumor size was related to FPR (U = 416.00, P = 0.024). 3. The areas under the curves of FPR, FIB, D-D, CEA and combined detection were 0.812, 0.780, 0.765, 0.844 and 0.880 respectively. Conclusion: The combined detection of FPR, FIB, D-D and CEA can significantly improve the diagnostic efficacy of colon cancer.
1. 引言
结肠癌是全球范围内的高发恶性肿瘤，其发病率和死亡率在消化系统疾病中位居前列，尤其在发展中国家或地区，医疗资源不足导致早期诊断率较低[1]。尽管大多数结肠癌起源于腺瘤性息肉或无蒂锯齿状病变等前体病变，且从息肉发展为癌症通常需要约10年时间，但现有筛查手段仍存在显著局限性。结肠镜检查作为诊断的“金标准”，可通过直接观察并切除息肉实现早期干预，但其侵入性、肠道准备复杂性和并发症风险(如出血、穿孔)导致患者依从性不足25%，尤其在经济欠发达地区更为突出。此外，结肠镜对操作者技术要求高，且医疗资源分布不均进一步限制了其普及[2]。
在非侵入性检测中，CEA作为结直肠癌常用血清肿瘤标志物，其临床应用存在显著局限性。研究显示，CEA的敏感性仅为30%~50%，特异性约70%~80%，且易受炎症、吸烟等非癌性因素干扰[3]。值得注意的是，约20%~30%的晚期结直肠癌患者CEA仍处于正常范围，而早期癌变或腺瘤阶段的漏检率更高，这使得单一依赖CEA的检测模式难以满足精准筛查需求[3] [4]。
为提高诊断效能，联合多维度生物学指标成为关键策略。凝血功能相关指标如FIB和D-D被证实与肿瘤侵袭、转移及高凝状态相关。FIB作为急性期反应物可反映肿瘤微环境的炎症特征，而D-D升高则提示肿瘤血栓形成风险，后者是癌症患者死亡的第二大诱因[4] [5]。此外，FIB与前白蛋白(Prealbumin, PA)的比值(FPR)通过整合凝血、炎症和营养状态，在胃癌和结直肠癌中展现出优于单一指标的预后预测价值[5]。
多项研究支持联合检测的优越性。例如，CEA与CA199、CA724等传统肿瘤标志物联合可将结直肠癌诊断敏感性提高至83.6%，显著降低漏诊率[6]。另一项研究表明，自身抗体(如C1、C29、C21)联合检测的敏感性可达77%以上。炎症参数(如中性粒细胞–淋巴细胞比值NLR)与CEA的组合也被证明可提升早期诊断效能[5]。这些多指标联合策略不仅弥补了单一标志物的不足，还为个体化治疗提供了依据[4]-[6]。
未来方向聚焦于无创联合检测模型的开发，结合人工智能分析技术。例如，整合CEA与FPR、FIB、D-D等指标的多维度评估体系，有望突破早期筛查的敏感性和特异性瓶颈。美国临床肿瘤学会(ASCO)指南也建议，CEA应与影像学及临床分期结合，用于术前评估和术后复发监测。通过跨学科协作和技术创新，基于血液的多标志物联合检测或将成为结直肠癌精准诊疗的新范式。
2. 资料与方法
2.1. 一般资料
选取2021年10月至2024年10月期间在北华大学附属医院接受诊治的140例患者作为研究对象。病例组纳入70例经病理学确诊并行手术治疗的结肠癌患者，对照组纳入70例经结肠镜检查确诊的结肠良性病变患者。详细记录患者的姓名、性别、年龄、术前常规检验结果以及病理诊断结果。本研究已经通过医院医学伦理委员会的审核，并且患者对试验有充分的知情权，已签署相关的知情同意书。
2.2. 诊断标准
(1) 结肠癌诊断标准：以结肠镜下病理活检或术后病理检查结果作为确诊的“金标准”。
(2) 结肠良性病变诊断标准：结肠良性病变主要包括结肠良性肿瘤及结肠息肉。结肠息肉：典型的结肠息肉在结肠镜下表现为外形光滑圆润，基底部带蒂，直径小于2厘米，且推动时活动度良好，不伴有溃疡。若进行了病理检查，则以病理检查结果为最终诊断依据。结肠良性肿瘤：结肠良性肿瘤的诊断以病理检查结果为准。
2.3. 纳入及排除标准
纳入标准：(1) 所有入选病例均需经病理学检查确诊为结肠癌；(2) 仅限于结肠癌患者，排除既往有其他恶性肿瘤病史的患者；(3) 入选患者在研究前未接受过任何形式的放射治疗或化学治疗；(4) 临床资料完整。
排除标准：(1) 排除近期使用过抗血小板药物(如阿司匹林)或抗凝药物(如华法林)的患者；(2) 排除患有家族性腺瘤性息肉病的患者；(3) 排除合并血液系统疾病(如白血病、淋巴瘤等)或感染性疾病(如活动性结核、HIV感染等)患者。
2.4. 实验室检查
2.4.1. 观察指标测定
本研究收集患者术前的以下血液指标：FIB、PA、D-D和CEA。此外，计算FPR，计算公式为FPR = FIB/PA。所有血液样本均在患者空腹8小时后由本科室专业护士采集，并统一送至我院检验科进行检测。
2.4.2. 病理指标
收集结肠癌患者术后病理资料，将70例结肠癌患者按美国癌症联合会第8版肿瘤分期[7]，将患者分为I-II期和III-IV期；根据肿瘤部位分为左半结肠癌和右半结肠癌；根据肿瘤大小分为<5 cm和≥5 cm；根据分化程度分为高分化、中分化和低分化；根据浸润深度分为局限肌层内和超过肌层；根据是否存在淋巴结转移分为有淋巴结转移和无淋巴结转移。
2.5. 统计学分析
本研究采用SPSS 26.0对数据进行处理与统计学分析。符合正态性的计量资料，使用均数 ± 标准差进行描述，并采用t检验进行比较。不符合正态分布的资料，使用中位数(M)和四分位间距(P25, P75)表示，2组比较用Mann-Whitney U检验，多组比较用Kruskal-Wallis H检验。最后通过构建受试者工作特征(Receiver Operating Characteristic, ROC)曲线比较个指标单项检测及联合检测的曲线下面积(Area under the curve, AUC)分析对结肠癌的诊断价值。P < 0.05为差异具有统计学意义。
3. 结果
3.1. 相关凝血指标和CEA在2组中的比较
相较于对照组，结肠癌患者组的血清FIB (4.99 g/L)、FPR (25.45)、D-D (935.00 ng/mL)、CEA (7.45 ng/mL)更高，这些差异均具有统计学意义(P < 0.05)。见表1。
Table 1. Comparison of coagulation indexes and CEA levels between the two groups
表1. 2组患者凝血指标与CEA水平的比较
组别 |
n |
FIB (g/L) |
FPR |
D-D (ng/mL) |
CEA (ng/mL) |
结肠癌组 |
70 |
4.99 (3.70~6.18) |
25.45 (20.41~34.16) |
935.00 (637.50~1447.50) |
7.45 (6.08~12.35) |
对照组 |
70 |
2.94 (2.52~3.46) |
11.84 (9.51~14.92) |
240.00 (160.00~340.00) |
2.01 (1.69~3.42) |
Z |
|
7.469 |
8.485 |
8.201 |
8.905 |
P |
|
<0.001 |
<0.001 |
<0.001 |
<0.001 |
3.2. 相关凝血指标、CEA与结肠癌病理特征的关系
通过对结肠癌组患者病理资料的分析发现，TNM分期、淋巴结转移与FIB水平存在相关性。(U = 393.00, P = 0.010; U = 438.50, P = 0.041)，肿瘤大小与FPR有关(U = 416.00, P = 0.024)。见表2。
Table 2. Relationship between coagulation index, CEA and pathological features of colon cancer
表2. 凝血指标、CEA与结肠癌病理特征的关系
病理特征 |
n |
FIB (g/L) |
U/H |
P |
FPR |
U/H |
p |
D~D (ng/mL) |
U/H |
p |
CEA (ng/mL) |
U/H |
p |
肿瘤部位 |
|
|
|
|
|
|
|
|
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|
|
|
|
左半结肠 |
31 |
5.07
(3.78~
5.07) |
560.00 |
0.599 |
20.23
(16.27~
26.70) |
477.00 |
0.132 |
670.00 (250.00~
1220.00) |
518.00 |
0.306 |
5.42
(3.01~
6.43) |
550.00 |
0.519 |
右半结肠 |
39 |
4.37
(3.58~
5.84) |
25.55
(17.03~
31.17) |
696.00 (400.00~
1551.00) |
5.20 (1.95~
7.41) |
肿瘤大小(cm) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
<5 |
32 |
4.81 (3.68~
5.92) |
579.00 |
0.732 |
19.41 (16.40~
25.44) |
416.00 |
0.024 |
591.00 (235.00~
1218.75) |
511.50 |
0.255 |
4.64 (2.32~
7.02) |
538.00 |
0.409 |
≥5 |
38 |
4.53 (3.70~
5.66) |
27.06 (19.29~
32.75) |
710.00 (400.00~
1287.50) |
5.56 (2.28~
7.64) |
肿瘤分期 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
I-II期 |
33 |
4.01 (3.26~
5.44) |
393.00 |
0.010 |
20.54 (15.45~
29.40) |
539.00 |
0.400 |
590.00 (321.00~
1169.00) |
563.50 |
0.580 |
5.06 (2.11~
6.23) |
493.00 |
0.167 |
III-IV期 |
37 |
5.25 (4.07~
6.27) |
22.74 (16.80~
31.72) |
750.00 (320.00~
1362.50) |
5.54 (2.76~
14.00) |
分化程度 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
高分化 |
6 |
4.26 (3.32~
5.00) |
1.22 |
0.542 |
18.46 (11.56~
30.30) |
2.73 |
0.255 |
735.00 (320.00~
2687.50) |
0.91 |
0.634 |
3.62 (1.70~
7.93) |
0.52 |
0.771 |
中分化 |
53 |
4.56 (3.62~
5.89) |
21.93 (16.40~
29.53) |
696.00 (265.00~
1169.00) |
5.42 (2.45~
7.0) |
低分化 |
11 |
4.52 (3.78~
5.93) |
27.47 (20.28~
33.94) |
530.00 (466.00~
1551.00) |
5.54 (1.83~
8.31) |
浸润深度 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
局限
肌层内 |
14 |
5.11 (3.28~
6.31) |
355.50 |
0.592 |
25.80 (17.00~
34.50) |
345.00 |
0.490 |
573.00 (255.00~
957.50) |
320.00 |
0.290 |
3.63 (2.22~
6.05) |
328.00 |
0.347 |
超过肌层 |
56 |
4.53 (3.74~
5.78) |
22.00 (16.20~
28.40) |
698.00 (391.50~
1382.50) |
5.55 (2.41~
7.36) |
淋巴结
转移 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
有 |
34 |
5.25 (4.01~
6.02) |
438.50 |
0.041 |
22.00 (16.60~
31.40) |
583.00 |
0.733 |
725.00 (304.75~
1437.75) |
577.00 |
0.681 |
4.97 (2.29~
6.96) |
588.00 |
0.778 |
无 |
36 |
4.04 (3.29~
5.67) |
22.40 (16.30~
29.20) |
655.00 (397.00~
1098.50) |
5.56 (2.31~
7.36) |
3.3. 血清FIB、FPR、D-D、CEA单项及联合检测诊断价值
绘制ROC曲线，对FIB、FPR、D-D、CEA以及联合检测的曲线下面积进行评估，其结果分别为0.780、0.812、0.765、0.844、0.880。见图1、表3。
Table 3. Comparison of the diagnostic value of FIB, FPR, D-D and CEA alone and in combination
表3. FIB、FPR、D-D和CEA单独及联合应用的诊断价值比较
指标 |
FIB(g/L) |
FPR |
D-D (ng/mL) |
CEA (ng/mL) |
联合检测 |
AUC |
0.780 |
0.812 |
0.765 |
0.844 |
0.880 |
敏感性 |
0.743 |
0.700 |
0.643 |
0.786 |
0.829 |
特异性 |
0.771 |
0.843 |
0.843 |
0.829 |
0.800 |
Figure 1. Shows the ROC curve analysis results of the individual and combined detection of the four markers
图1. 四项标志物单独与联合检测的ROC曲线分析结果
4. 讨论
结肠癌是全球范围内发病率较高的恶性肿瘤之一，早期诊断对于改善患者的预后具有至关重要的作用。尽管CEA是临床应用最广泛的结肠癌标志物，但其在早期诊断中表现出显著局限性：约70%~90%的中晚期结肠癌患者(Dukes C/D期)呈现CEA显著升高，但早期病变(Dukes A/B期)的阳性率不足50%，且特异性较低，可能受肝炎、胰腺炎等良性疾病影响[8]。为提高诊断准确性，联合检测凝血/纤溶系统指标：FIB、D-D和炎症标志物：C反应蛋白(C-reactive protein, CRP)、血清淀粉样蛋白A (Serum Amyloid A, SAA)已成为重要策略[9] [10]。
研究显示，结肠癌患者体内存在明显的凝血–纤溶系统失衡：肿瘤细胞通过分泌促凝因子激活凝血级联反应，同时释放炎性细胞因子损伤血管内皮，导致血小板聚集和FIB释放。D-D作为交联纤维蛋白降解产物，其水平在恶性肿瘤中显著升高，与肿瘤侵袭深度和转移风险呈正相关[8] [9]。此外，慢性炎症微环境通过上调CRP和SAA的表达，不仅促进癌变进程，还与CEA、糖类抗原242 (Carbohydrate Antigen 242, CA242)等肿瘤标志物形成协同诊断效应，联合检测可使诊断敏感性提升至85%~92% [10] [11]。
慢性炎症在结直肠癌的发生发展中具有重要作用。研究表明，长期炎症状态可通过免疫调节失衡和基因突变促进肿瘤形成，其中核因子-κB (Nuclear Factor-κB, NF-κB)和信号转导及转录激活因子3 (Signal Transducer and Activator of Transcription 3, STAT3)信号通路的激活是连接炎症与癌变的重要机制[12] [13]。FIB作为关键的炎症调节因子，不仅参与凝血级联反应，还能通过增强肿瘤细胞与内皮细胞的黏附作用促进转移，并与肿瘤浸润深度、淋巴结转移等不良预后特征密切相关[14] [15]。PA作为营养状况的核心指标，其水平降低反映了系统性炎症状态和免疫功能受损。
FPR作为复合指标，整合了炎症、凝血和营养状态信息。研究显示，FPR在胃癌诊断中的敏感性优于传统标志物CEA和CA19-9 [16]，且与结直肠癌的病理分期及预后显著相关。例如，FA评分系统(基于FIB和PA水平组合)可预测患者无病生存期，高评分者预后较差[14]。本研究发现，FPR联合FIB、D-D及CEA检测可显著提高结肠癌诊断效能，ROC曲线下面积优于单一指标，提示多指标联合更能反映肿瘤生物学特征[14] [15]。
综上，FPR、FIB、D-D和CEA的组合检测具有重要临床价值，其优势在于：1) 综合反映炎症–凝血–营养轴的多维度信息；2) 与肿瘤生物学行为高度相关；3) 检测成本效益显著。未来需开展多中心研究验证其在不同人群中的适用性，并探索与影像学、分子分型的联合应用策略[14] [15]。
NOTES
*通讯作者。