1. 引言
婴幼儿期是肠道菌群定植与神经可塑性发展的关键阶段。Meta分析显示，剖宫产儿肠道菌群α多样性较顺产儿降低23%，其中Bayley-III认知评分下降4.7分(95% CI −6.2~−3.1) [1]。肠道菌群通过微生物–肠–脑轴(MGBA)的神经内分泌、免疫和代谢通路双向调控中枢神经系统发育[2]。世界卫生组织(WHO) 2023年指南强调，需建立循证分级体系以规范益生菌在婴幼儿发育领域的应用[3]。本文从核心作用机制、临床干预效果评价、争议与解决方案及未来研究方向四个方面阐述益生菌的研究现状，旨在为研究者们在规范益生菌在婴幼儿发育领域中提供整合资料。
2. 核心作用机制
2.1. 神经活性物质合成
2.1.1. 5-羟色胺能系统调控
长双歧杆菌BL1078通过上调肠上皮细胞色氨酸羟化酶2 (TPH2)基因表达，使5-HT合成效率提升37% (p < 0.01)，显著改善幼鼠空间记忆测试正确率(+31%) [1]。人乳脂肪球膜(hMFGM)可增强益生菌的神经保护作用，其在模拟婴儿消化环境中使乳酸菌MRK3存活率提升2.3倍(p = 0.002) [4]。
2.1.2. γ-氨基丁酸(GABA)代谢
罗伊氏乳杆菌DSM17938通过谷氨酸脱羧酶途径促进GABA合成，干预组婴儿睡眠效率指数(SEI)提高19% (p = 0.008)，前额叶GABA浓度与PDMS-2运动发育商数呈正相关(r = 0.62) [5]。动物实验显示，短链脂肪酸(SCFAs)通过激活G蛋白偶联受体(GPR41/43)增强GABA能神经元活性[6]。
2.2. 免疫–神经双向调节
2.2.1. 细胞因子通路调控
剖宫产儿补充鼠李糖乳杆菌HN001后，血清IL-6水平降低28% (95% CI −35~−20)，BSID-III运动评分提高12.5分，机制涉及TLR2/MyD88信号通路抑制NF-κB活化[1]。营养不良儿童补充益生元增强型脂基营养剂(LNSp)可使双歧杆菌丰度增加3倍，短链脂肪酸产量提升40% [2]。
2.2.2. 迷走神经激活效应
目前，在动物实验中发现肠道菌群能够激活迷走神经，该激活作用在调节对大脑的影响以及后面的行为有重要的作用[7]。短双歧杆菌M-16V干预组婴儿默认模式网络(DMN)功能连接增强21%，心率变异性(HRV LF/HF)改善与迷走神经张力提升相关(p = 0.003) [4]。动物模型证实，植物乳植杆菌WJL的细胞壁成分(MDP)通过激活NOD2受体促进IGF-1分泌，使发育迟缓幼鼠体重增长加速2.6 cm/12周(p < 0.01) [8]。但目前尚无临床证实，这是目前研究的局限性及未来研究方向。
2.3. 代谢产物调控网络
SCFAs通过血脑屏障调控小胶质细胞成熟，乙酸盐浓度每增加1 μM可提升海马区BDNF表达18% (p = 0.002) [2]。hMFGM与益生菌协同作用使肠道氧化应激标志物(MDA)降低35%，病原菌粘附率减少52% (p = 0.001) [5]。
3. 临床干预效果评价
3.1. 菌株特异性效应
3.1.1. 认知功能促进
多中心RCT研究显示，乳双歧杆菌HN019干预组MDI评分提高4.2分(95% CI 2.1~6.3)，视觉追踪反应时缩短0.3秒(ES = 0.71)，亚组分析表明≤3月龄干预效果更优(RR = 1.52 vs 1.15) [9]。合生元制剂(益生菌 + 2’-FL)可使认知获益提升2.3倍(RR = 2.30, p = 0.001) [10]。
3.1.2. 社交行为改善
植物乳杆菌LP45干预使12月龄婴儿M-CHAT筛查阴性率降低67% (OR = 0.33)，血清BDNF水平升高32% (p = 0.002)，前额叶皮层功能连接增强与语言发育商数(LDQ)提升相关[10]。
3.2. 剂量–时效关系
3.2.1. 剂量效应阈值
Meta分析显示，每日≥1 × 109 CFU为认知获益阈值，剂量 > 5 × 109 CFU时效应增幅趋缓(斜率 = 0.35→0.12) [9]。早产儿补充动物双歧杆菌BL-11 (600亿CFU/天) 12周后身高增长较安慰剂组多2.6 cm (p < 0.01) [10]。
3.2.2. 干预窗口期
队列研究证实，持续干预 ≥ 6个月组24月龄LDQ评分提高8.7分(p = 0.004)，而短期干预(<3个月)无显著差异，提示累积效应[5]。
4. 争议与解决方案
4.1. 安全性争议
4.1.1. 菌血症风险
系统评价显示健康足月儿菌血症发生率0.02%，但极低出生体重儿(<1500 g)风险升至0.15% (95% CI 0.07~0.31)，建议该类人群使用前需进行菌株毒力基因筛查[1] [2]。
4.1.2. 菌群干扰效应
宏基因组测序发现，长期使用广谱益生菌可抑制双歧杆菌自然定植(丰度降低21%)，建议采用“补充–暂停–评估”的阶段性干预方案[5]。
4.2. 精准干预策略
4.2.1. 菌群分型指导
基于16S rRNA的肠型分析显示，拟杆菌属主导型(B型)对双歧杆菌干预更敏感(OR = 2.15)，而普氏菌属主导型(P型)需联合益生元使用[2]。
4.2.2. 递送系统创新
hMFGM包埋技术使益生菌在模拟胃液中的存活率从15%提升至78%，肠道定植效率提高3.2倍(p = 0.002)，为配方食品开发提供新思路。
5. 未来研究方向
肠道菌群和大脑，情绪、认知行为存在着密切的关系，像抑郁症、焦虑症、精神分裂症、自闭症、阿尔兹海默症和帕金森症等精神类疾病，目前已经被发现和肠道菌群存在着密切的关系。脑肠轴在疾病病理的机制过程当中起到一个非常重要的作用，但是现有的研究还是不够的，因为对机制的研究以及通路的研究，还不能够很好地解释肠道微生物如何去影响精神疾病的发病。未来我们要从以下几方面开展研究。
5.1. 多组学整合分析
空间转录组联合代谢组学揭示，益生菌干预后肠隐窝底部Lgr5 + 干细胞增殖速率提升1.8倍(p = 0.003)，与神经突触可塑性相关基因(SYN1, BDNF)表达上调相关[8]。
5.2. 智能化干预系统
机器学习模型整合菌群组成(属水平)、代谢物(SCFAs)和神经影像数据(fMRI)，对干预效果的预测准确率达82% (AUC = 0.91) [7]。
5.3. 伦理与政策规范
WHO建议建立四级证据体系：I级(多中心RCT)、II级(队列研究)、III级(机制研究)、IV级(体外实验)，限制商业宣传中夸大菌株功效的行为[10]。
6. 结语
现有证据表明，特定益生菌通过肠–脑轴多通路促进婴幼儿智能发育，但需解决菌株选择、递送系统优化及个体化方案制定等核心问题。未来研究应聚焦于菌群–代谢–神经网络的动态监测，开发基于人工智能的精准营养干预体系。
NOTES
*通讯作者。