EB病毒与肺部疾病关系的研究进展

Research Progress on the Relationship between EB Virus and Pulmonary Diseases

摘要: EB病毒是一种传染性病毒，能够引起多种原发感染，导致并发症，并诱发各种恶性肿瘤，给人们的生命健康带来极大威胁。1964年Epstein和Barr在非洲儿童恶性淋巴瘤的细胞培养物中发现了EB病毒，其发现标志着人类疱疹病毒研究领域的重要突破。此病毒广泛存在于人群中，大部分感染者无明显症状，少数成人感染可表现为传染性单核细胞增多症。然而越来越多的研究证明EB病毒与呼吸系统疾病也存在关联，影响多种呼吸系统疾病的发生、发展，影响疾病的预后，与病情程度密切相关。本文旨在对肺部疾病与EB病毒关系的研究进展进行综述，详细阐述EB病毒的感染机制、影像学，深入探讨其与慢性阻塞性肺疾病、肺癌、肺炎等常见肺部疾病的相关性以及治疗和预后，并对未来的研究方向进行展望，旨在提高人们对EB病毒导致肺部疾病的认识，为肺部疾病的临床诊断、治疗及预防提供新的思路和理论依据。

Abstract: Epstein-Barr (EB) virus is a contagious virus that can cause a variety of primary infections, leading to complications and inducing various malignant tumors, posing a significant threat to human health. In 1964, Epstein and Barr discovered EB virus in cell cultures of African children with malignant lymphoma, marking a significant breakthrough in the field of human herpesvirus research. This virus is widely present in the human population, with most infected individuals showing no obvious symptoms. However, a minority of adult infections may manifest as infectious mononucleosis. Increasing evidence has shown that EB virus is also associated with respiratory diseases, influencing the occurrence, development, prognosis, and severity of various respiratory conditions. This review aims to summarize the research progress on the relationship between pulmonary diseases and EB virus, elaborating on the infection mechanisms and imaging characteristics of EB virus, and exploring its associations with common pulmonary diseases such as chronic obstructive pulmonary disease (COPD), lung cancer, and pneumonia, as well as treatment and prognosis. Future research directions are also discussed, with the goal of enhancing the understanding of pulmonary diseases caused by EB virus and providing new insights and theoretical foundations for the clinical diagnosis, treatment, and prevention of pulmonary diseases.

1. 引言

EB病毒在人群中的感染非常普遍，常通过唾液进行传播，全世界超过90%的成年人具有EB病毒感染情况[1]。EB病毒感染可导致多种疾病，当EB病毒侵犯肺部时可导致病毒性肺炎以及肺部肿瘤等疾病，以及与慢性阻塞性肺疾病、支气管哮喘、支气管扩张症、间质性肺疾病[2]等的进展和急性加重有密切联系。

2. 感染机制

人们对EB病毒感染肺部疾病的认识，已从最初的流行病学关联逐步深入到分子致病机制层面。当前研究表明，EB病毒感染肺部疾病的机制涉及病毒与宿主细胞的相互作用、免疫逃逸、基因调控、细胞转化以及炎症微环境的改变等多个方面[3] [4]。这些机制共同作用，导致EB病毒感染肺部疾病的复杂性和多样性。Zhou等发现EB病毒通过上调KDM5B介导PLK2基因组蛋白去甲基化，激活PI3K/AKT/mTOR信号通路促进上皮源性癌症进展，并揭示KDM5B抑制剂AS-8351为靶向表观遗传异常的治疗新策略[5]。Tan等利用单细胞测序描绘了原发肺淋巴上皮样癌免疫图谱，提出“高浸润–功能耗竭”免疫模式解释EB病毒阳性肺癌对免疫检查点抑制剂的良好应答机制[6]。EB病毒感染导致人体肺部疾病的机制复杂多样，目前对此机制的研究还在进行中。

3. 影像学表现

EB病毒所致肺部病变的影像学特征具有显著多样性。研究证实，经活检获取的EB病毒相关性肺炎肺组织标本显示出具有诊断价值的特征性组织病理学改变：支气管周围间质、肺泡间隔及小叶间隔区可见淋巴细胞呈灶状分布的炎性浸润，伴随间质纤维化增生；免疫组化检测显示EB病毒DNA在病变区域呈阳性表达，其中肺泡巨噬细胞内EB病毒核抗原的特异性表达尤为显著[7]。在EB病毒性肺炎的临床诊治实践中，由于肺组织活检存在操作限制，基于影像学的早期鉴别诊断策略具有重要临床价值。尽管单纯依赖影像学特征难以实现最终确诊，但何馨及其团队通过系统研究归纳了EBV感染相关肺部病变的胸部HRCT影像学特征，提示间质性肺炎是EB病毒感染所致肺部感染的主要表现，其病理特征为病变沿肺内淋巴管走行分布，常常表现出复合型影像征象，包括磨玻璃影、网格状阴影及实变等多种病理形态相互交织，多形性病灶共存现象较为普遍[8]。

4. EB病毒与常见肺部疾病的关系

4.1. EB病毒与慢性阻塞性肺疾病(COPD)

EB病毒感染不仅可促进细菌性感染的发生与发展，并显著增加其患病风险，还能诱发COPD急性加重，最终导致患者病情进展与恶化[9]。另一研究表明，EB病毒是导致患者处于COPD急性加重期4种常见病原体之一，流行病学数据显示该病原体的感染率在每年5月至6月期间呈现显著季节性高峰[10]。

4.2. EB病毒与肺癌

4.2.1. EB病毒在肺癌患者中的分布特点

EB病毒感染的肺癌患者的分布存在显著地域和病理亚型差异。亚洲人群肺癌组织中EB病毒DNA或RNA的检出率较高，显示出更大的易感性[11]。鼻咽癌高发区(如中国南方)的肺癌患者中EB病毒阳性率可能更高，可能与EB病毒的地理分布及宿主基因交互作用有关[3]。EB病毒感染在不同病理亚型肺癌中流行率不同，肺淋巴上皮样癌(PLELC)占比最高，非小细胞肺癌次之，而小细胞肺癌所占比例相对较低[4] [11]。PLELC EB病毒阳性率最高，可达93.8%甚至更高，非小细胞肺癌EB病毒阳性率约为33.3%至37.9%，小细胞肺癌EB病毒阳性率则更低约为4.3%至21.17% [3] [11]。

4.2.2. EB病毒与肺癌的关系

EB病毒与肺癌的发生发展密不可分。周清华研究团队通过血清学检测方法证实EB病毒VCA-IgA抗体与肺癌发病机制存在潜在关联性，后有研究者在肺癌组织中检测到了EB病毒的miRNA的表达[12]。原发性肺淋巴上皮样癌(PPLELC)与EB病毒感染密切相关，在PPLELC患者中，高浓度的EB病毒DNA是一个独立的不良预后因素[13]。

4.3. EB病毒与肺炎

4.3.1. EB病毒在儿童肺炎患者中的感染率及分布特点

有研究结果显示，EB病毒相关性肺炎在儿童群体中呈现显著的季节性分布特征及性别差异，主要集中在春季流行，男性患儿占比较多。年龄上3岁以下婴幼儿构成主要患病人群，且不同年龄患儿在症状、体征、实验室检测等方面存在差异，这一发现为临床精准化诊疗提供了重要依据[14]。

4.3.2. EB病毒与肺炎支原体混合感染的情况

病毒性肺炎主要是由流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒等其他呼吸道病毒导致，EB病毒导致的病毒性肺炎相对少见[15]。然而临床研究发现，EB病毒常与其他病原体混合感染，其中与肺炎支原体的混合感染较为常见。肺炎支原体合并EB病毒感染时，患者的临床症状往往更为严重[16]，发热持续时间更长，咳嗽更为剧烈，肺部病变范围更广，且更容易出现肺外并发症，如更易合并胸腔积液、肺实变、肝功能损害和淋巴结肿大，易发展为重症肺炎等[17]。研究表明，肺炎支原体感染可导致机体免疫功能紊乱，从而增加EB病毒感染的机会，两者相互作用，可能加重肺部炎症反应和组织损伤[18]。

4.4. EB病毒与狼疮性肺损害有密切联系

急性狼疮肺炎是系统性红斑狼疮(SLE)少见的严重表现之一，胸膜病变也是系统性红斑狼疮最常见的胸腔内表现，通过荧光定量PCR检测SLE患者外周血淋巴细胞EB病毒核酸得出结论：狼疮性胸膜肺损害组EB病毒高于无胸膜肺损害组，EBV-DNA阳性率差异有统计学意义，该对比分析证实EB病毒感染与狼疮性胸膜肺损害的发病机制具有显著相关性[19]。

5. EB病毒相关肺部疾病的治疗与预防

5.1. 治疗方法

5.1.1. 西医治疗

抗病毒药物以及免疫调节治疗是治疗EB病毒相关肺部疾病的重要手段。针对小儿EB病毒及肺炎支原体混合感染的肺部感染性疾病，临床研究证实更昔洛韦与阿奇霉素联合应用方案能够显著改善患儿临床症状并有效控制病情进展[20]，另有研究者发现可通过糖皮质激素与人免疫球蛋白联合应用方案可有效改善肺炎支原体感染合并EB病毒感染的患儿预后。该联合治疗方案通过显著抑制炎症因子水平、调节免疫功能紊乱状态，并有效改善肺部通气功能，且安全性较高[21]。与EB病毒相关的恶性肿瘤疾病可采用的治疗方案包括免疫化学疗法、联合化疗、造血干细胞移植以及诱导裂解治疗等对于PPLELC，大多数患者无EGFR或ALK等常见基因突变，靶向治疗可能不会使患者获益，而免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors, ICIs)因其独特的抗肿瘤机制，有望成为PPLELC患者的重要治疗选择[22]。

5.1.2. 中医治疗

中医认为EB病毒感染与“湿热毒邪”“痰瘀阻络”等病机相关，治疗时注重整体调节，通过多靶点调节改善全身状态。采用炙黄芪、党参、炒白术及淮山药配伍而成的健脾补肺汤联合阿昔洛韦注射液治疗小儿呼吸道EB病毒感染，具有显著临床疗效，能有效改善患儿临床症状，促进疾病恢复，且安全性良好[23]。

5.1.3. 外科手术治疗

手术治疗EB病毒相关肺部疾病(尤其是肿瘤性病变)的核心优势在于其根治性和对局部控制的直接有效性。对于早期PPLELC患者，手术可显著改善生存预后[24]，以及结合其他治疗方法进行综合治疗，大多数患者其临床转归呈现良好恢复态势[25]。

5.2. 预防

疫苗作为人类抵御传染性疾病最为重要的防护屏障，始终在公共卫生领域发挥着不可替代的作用。由于EB病毒生命周期复杂，迄今为止尚未成功研发出具有临床应用价值的预防性疫苗[26]。然而多种类型的疫苗正在研究中，包括基于糖蛋白的疫苗、多表位疫苗和核酸疫苗等等。针对EB病毒编码糖蛋白(如gp350)的血清抗体能够中和EB病毒，防止其感染B细胞和上皮细胞[27] [28]。除了基于糖蛋白的疫苗外，还研究了一种基于EBNA-3表位的疫苗，此疫苗也能安全且能诱导表位特异性反应，从而减少EB病毒相关疾病的发生和发展[29]。EB病毒的gH/gL和gB是核心融合机制，结合包膜蛋白gH/gL和三聚体gB可能是非常有效的EB病毒预防性疫苗[30] [31]。未来，随着疫苗研发技术的不断进步和完善，EB病毒疫苗可能成为预防EB病毒相关肺部疾病的重要手段之一。

6. 结论与展望

人们对EB病毒与肺部疾病的关联做了许多深入研究，证明了EB病毒与多种肺部疾病之间存在着密切的联系。发现EB病毒感染可以通过多种机制参与肺部疾病的发生发展。临床研究表明，EB病毒感染在COPD、肺癌、肺炎等肺部疾病患者中较为常见，且与疾病的严重程度、病理类型及预后密切相关。影像学为EB病毒感染相关性肺疾病的诊断提供了重要临床价值。治疗则包括抗病毒治疗、免疫调节治疗、中医治疗以及外科手术治疗等。预防方面，疫苗研发也为未来预防EB病毒感染提供了新的希望。

然而，目前关于EB病毒与肺部疾病关系的研究仍存在许多不足之处。例如，EB病毒感染与肺部疾病的关系是多方面的，涉及多种肺部疾病的发生和发展，确切分子机制仍需进一步研究。多数研究依赖小样本或回顾性数据，缺乏多中心、大样本前瞻性队列，导致结论可靠性不足，尤其是成人EB病毒相关肺病病例稀少。此外，现有的治疗手段还存在一定的局限性，例如针对EB病毒感染肺部疾病的预防性及治疗性疫苗尚未见报道，需要进一步研究并投入临床。未来的研究应重点围绕这些问题展开，深入探讨EB病毒与肺部疾病的内在联系，为肺部疾病的防治提供更加有效的理论依据和技术支持。相信随着研究的不断深入，我们对EB病毒相关肺部疾病的认识将更加全面和深入，从而为改善患者的预后和提高生活质量带来新的机遇。

基金项目

济宁市重点研发计划(2021YXNS066)，贺林院士新医学临床转化工作站科研基金项目(JYHL2019FMS01)。

NOTES

^*通讯作者。