尤文肉瘤继发骨髓增生异常综合征继而急髓变1例

A Case of Ewing Sarcoma Secondary to Myelodysplastic Syndrome Followed by Acute Myeloid Transformation

摘要: 目的：探讨尤文肉瘤继发骨髓增生异常综合征继而急髓变的发病原因及诊治特点。方法：报道1例尤文肉瘤继发骨髓增生异常综合征继而急髓变，分析其临床特点及诊疗经过，复习国内外相关文献。结果：一名4岁10月男孩确诊左股骨尤文肉瘤，结束化疗和放疗3年5月后又确诊骨髓增生异常综合征，经过化疗和异基因造血干细胞移植后好转，移植后1年3月后又确诊急性髓系白血病，经过化疗和索拉非尼靶向治疗缓解后又早期复发，拟行第二次造血干细胞移植。结论：本患儿继发第二恶性肿瘤可能与化疗、放疗均有关，最终患儿可能预后不佳。

Abstract: Objective: To investigate the pathogenesis, diagnosis and treatment of Ewing’s sarcoma with secondary myelodysplastic syndrome and then acute myeloid transformation. Methods: A case of Ewing sarcoma secondary to myelodysplastic syndrome with acute myeloid transformation was reported, and its clinical features and diagnostic and therapeutic procedures were analyzed, and the relevant domestic and international literature was reviewed. Results: A 4-year-old boy was diagnosed with Ewing sarcoma of the left femur at the age of 10 months, and was diagnosed with myelodysplastic syndrome 3 years and 5 months after the end of chemotherapy and radiotherapy, and improved after chemotherapy and allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, and then diagnosed with acute myeloid leukemia 1 year and 3 months after transplantation, and then relapsed at an early stage after remission from chemotherapy and sorafenib targeted therapy, and was proposed to undergo a second hematopoietic stem cell transplantation. Conclusion: The secondary second malignancy in this child may be related to chemotherapy and radiotherapy, and the final prognosis of the child may be poor.

1. 引言

4岁10月男孩，因“左下肢疼痛1月余”于2018年7月8日就诊，疼痛程度逐渐加重，于外院行胸腹盆CT示肺内少许条索影，左股骨病变，考虑恶性骨肿瘤可能。超声示：左侧股骨干中上段骨肉瘤或尤文肉瘤。体征：左下肢触及一质硬10 cm × 4 cm × 4 cm肿块，有压痛，皮温稍高，左下肢肌力稍减退，余查体无异常。辅助检查：行左股骨穿刺活检术，免疫组化：CD99 (+)，Fli-1 (+)，Vimentin (+)，S-100 (−)，Syn (+)，NSE (−)，CK (−)，MyoD1 (−)，LCA (−)，EMA (−)，CD34血管(+)，SATB2 (−)，Ki-67阳性率30%；FISH检查示EWSR-1阳性，见图1；穿刺病理回示：(左股骨)小细胞恶性肿瘤，结合免疫组化符合尤文肉瘤，见图2。排除禁忌，予以VDC/IE方案化疗。1个疗程化疗后左下肢近端肿块较前减小，大小约5 cm × 3 cm × 2 cm。4次化疗后行23次放射治疗。第7次化疗后左下肢未触及肿块。患儿2020年3月结疗，共化疗16次。

Figure 1. FISH examination of left femoral biopsy in July 2018: EWSR-1 was positive

图1. 2018年7月左股骨活检FISH检查：EWSR-1阳性

Figure 2. Left femur Pathology Gross description in July 2018: a pile of grayish-reddish-dark-red crushed tissue, total volume 4 × 2.5 × 1 cm, taken in its entirety. Pathological diagnosis: (left femur) small cell malignant tumor, combined with immunohistochemistry consistent with Ewing sarcoma

图2. 2018年7月左股骨病理大体描述：灰红暗红碎组织一堆，总体积4 × 2.5 × 1 cm，取全。病理诊断：(左股骨)小细胞恶性肿瘤，结合免疫组化符合尤文肉瘤

患儿9岁11月时，因“发现全血细胞减少1月余”于2023年8月7日于我院就诊。外院查血常规示白细胞1.23 × 10⁹/L，中性粒细胞计数0.2 × 10⁹/L，血红蛋白83 g/L，血小板99 × 10⁹/L。辅助检查：骨髓活检：骨髓增生活跃，原始幼稚细胞略增多，巨核细胞可见病态造血。2023.8.8骨髓细胞学：原始细胞12%，少数幼红可见轻度核畸形，巨核细胞7个，形态学考虑儿童骨髓增生异常综合征(MDS)。骨髓免疫分型见9.1%异常髓系原始细胞，有核红细胞比例明显增高，粒细胞分化异常。全外显子基因检测：18号染色体短臂18p11.32p11.23疑似存在7.41 Mb拷贝数缺失。患儿确诊为MDS，排除禁忌，给予D-HAG方案化疗(地西他滨20 mg/m² d1-5 + 高三尖杉酯碱3 mg/m² d1~5 + 阿糖胞苷10 mg/m²q12h d1~8 + 瑞白5 μg/kg d1~8)。2023.10月行造血干细胞移植(HSCT)，中性粒细胞及血小板均植活，后复查血常规无异常。

患儿11岁4月时，因“双下肢疼痛3月余”于2025年1月23日入院。下肢MRI：双侧股骨下端、胫骨、腓骨、髌骨及双足诸骨骨质多发异常信号，较上次病变明显增多增大。为排除尤文肉瘤复发完善左胫骨穿刺，病理未见残存肿瘤细胞。后血常规示白细胞24.53 × 10⁹/L，中性粒细胞计数5.05 × 10⁹/L，单核细胞计数13.2 × 10⁹/L，血红蛋白148 g/L，血小板67 × 10⁹/L。骨髓细胞学：原幼单核细胞72%，考虑急性髓系白血病(AML) M5，免疫分型示符合异常髓系原始细胞表型(非M3)，不除外AML-M4/M5细胞表型。骨髓全外显子测序示WT1、FLT3突变与AML明确相关，SF3B1突变与AML可能相关，如图3；融合基因示FLT3-ITD突变等位基因比值0.79；染色体核型46,XY,t(9;11)(p22;q23),r(18)[8]/47,sl,+6[1]/48, sdl,+10[1]。临床诊断为MDS转化为AML，入院后白细胞数迅速上升，给予阿糖胞苷 + 维奈克拉减积治疗，白细胞数正常后给予VAC方案化疗(维奈克拉120 mg/m² d1，240 mg/m² d2~28；阿扎胞苷75 mg/m²，d1~7；克拉屈滨5 mg/m²，d8~12)，口服索拉非尼，治疗缓解后又早期复发，拟行第二次造血干细胞移植。

2. 讨论

尤文肉瘤是一种侵袭性骨和软组织肿瘤，男性比女性发病率更高(男性病例与女性病例的比例为1.6：1.0)，主要发生于儿童和年轻成人，尤文肉瘤约占儿童肿瘤的2%，是儿童中第二常见的骨肿瘤，最常累及骨盆和近端长骨，该病例即发生在左股骨[1]。传统的治疗方法包括新辅助和辅助化疗，联合手术治疗和(或)放疗，明显提高了局限性尤文肉瘤患者的长期生存率，局限性尤文肉瘤患者3年EFS为75%~80%，3年OS为85%，5年总生存率超过70% [2] [3]。

Figure 3. (Bone Marrow) Whole exome sequencing of hematologic tumors

图3. (骨髓)血液肿瘤全外显子测序

骨髓增生异常综合征(MDS)是一组以骨髓造血干细胞不能成熟为正常功能血细胞为特征的肿瘤。MDS以外周血细胞数量减少、转化为急性髓系白血病风险增加、生存率降低为特征，5年生存率约为37% [4]。治疗相关骨髓增生异常和急性髓系白血病(t-MDS/AML)在一般人群中的年发病率为0.62/10万[5]，不同实体瘤治疗后的继发风险存在显著异质性。研究表明，骨关节恶性肿瘤患者t-MDS/AML的10年累积发生率可达1.67% [6]。非综合征型嗜铬细胞瘤和副神经节瘤患者也比第一次发生恶性肿瘤的普通人群有更高的其他恶性肿瘤发病率[7]。

放化疗后继发MDS和急性白血病(AL)的发病率呈上升趋势，治疗相关的白血病(骨髓增生异常和急性髓系白血病t-MDS/AML)是传统放化疗治疗多种原发恶性肿瘤的并发症，大多数第二恶性肿瘤发生在霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、卵巢癌和乳腺癌患者中，软组织肉瘤联合放化疗后继发MDS和急性髓系白血病也已有报道[8]。既往因其他恶性肿瘤接受过化疗或放疗是MDS发病的危险因素，尤其当化疗方案中包括烷化剂、拓扑异构酶II抑制剂时，而该患儿诊断尤文肉瘤治疗时的环磷酰胺、异环磷酰胺均属于烷化剂，依托泊苷属于拓扑异构酶II抑制剂，故而该患儿在治疗尤文肉瘤期间的环磷酰胺、异环磷酰胺、依托泊苷和放射治疗均成为之后MDS发病的危险因素。发生t-MDS/AML的中位时间为3~5年，10年后发生t-MDS/AML的风险明显降低，该患儿在尤文肉瘤治疗结束后3年5月发生MDS，此病程也属于t-MDS/AML的常见中位时间。与常规治疗相比，HSCT后t-MDS/AML的危险度更高，潜伏期更短，该患儿诊断MDS后进行了造血干细胞移植，可能增加了AML发生的危险度。采用常规疗法治疗t-MDS/AML的预后均较差，中位生存期为6个月，由于对常规化疗反应不佳，建议行异基因造血干细胞移植[9]。t-MDS/AML的治疗已从单一化疗进入靶向–免疫联合治疗时代，未来需结合动态基因组监测、表观调控干预及移植后免疫重建管理进一步改善预后。

肿瘤易感性分为遗传性易感性和获得性易感性两大类，胚系突变可遗传，体系突变则发生在后天，一般不能遗传，但可以影响肿瘤的发生和进展。一项国际多中心研究发现55例存在致病性和疑似致病性基因变异的儿童肿瘤患者中有30例(54.5%)出现第二肿瘤，其中22例与肿瘤易感性有关[10]。本案例患儿在发现MDS后完善全外显子基因检测18号染色体长臂18q22.1q23缺失相关的临床表型未有体现，无相关基因突变，说明尤文肉瘤和MDS的发生与遗传易感性无关，在MDS转化成AML时，基因检测示WT1基因、FLT3基因突变，放化疗、HSCT中的清髓性预处理及免疫抑制可能是其主要致突变因素，这些因素通过直接DNA损伤、选择性克隆扩增或抑制修复机制等途径驱动基因异常。WT1基因c.1156_1159dup (p.A387Vfs*4)变异，为移码突变，预测通过截短蛋白或无义介导的mRNA衰变影响正常蛋白质功能，WT1基因已有报道为原癌基因和抑癌基因，影响泌尿生殖系统发育，参与急性髓性和淋巴细胞白血病的发生，大多数研究发现其与AML预后不良相关[11] [12]，少数报道对AML预后无影响[13]。FLT3为原癌基因，激活突变后可能导致肿瘤发生，FLT3常见突变有FLT3-TKD (酪氨酸激酶结构域突变)和FLT3-ITD (内部串联重复)，该患儿发生了FLT3-ITD突变，索拉非尼、米哚妥林、吉瑞替尼、奎扎替尼已被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于FLT3基因突变的AML患者，给予本例患儿口服索拉非尼靶向FLT3治疗，有随机对照研究发现索拉非尼维持治疗可改善FLT3-ITD型急性髓系白血病患者造血干细胞移植后的结局[14]。SF3B1基因也为原癌基因，在中国AML患者中比较罕见[15]，该患儿SF3B1基因c.2584G>A (p.E862K)变异，为错义突变，NCCN指南提出AML患者发生SF3B1突变后预后差，危险度升级成高危，但在其他预后良好的AML亚型中不作为预后差的标志[16]。WT1基因为原癌基因和抑癌基因，FLT3为原癌基因，尚无报道与尤文肉瘤的发病相关，且WT1和FLT3基因突变为AML时才发生的体系突变，与尤文肉瘤在发病时间上也无相关。

该患儿在AML阶段治疗后早期复发，说明可能已经存在耐药克隆，既往多次高强度治疗导致骨髓微环境损伤，也影响正常造血干细胞的再生能力。二次移植的挑战包括预处理方案选择限制、供体匹配度、移植物来源以及患者当前的身体状况，既往治疗可能已经导致器官损伤，同时影响二次移植的耐受性和成功率。这些因素相互作用，导致治疗反应差。

本例患儿首先确诊左股骨尤文肉瘤，结束化疗和放疗3年余后又确诊MDS，经过化疗和异基因造血干细胞移植后好转，移植后1年3月后又确诊AML，考虑本患儿继发第二恶性肿瘤可能与化疗、放疗均有关。尤文肉瘤可以继发骨肉瘤、急性白血病、小细胞肺癌、黑色素瘤等第二恶性肿瘤，但目前中英文文献未见到尤文肉瘤继发MDS、尤文肉瘤继发MDS转化为AML的病例报道，本病例具有罕见性、复杂性，希望通过该病例诊治经验以及文献复习讨论，提供对该类病例的了解和认识。

致 谢

作者谨对患儿及其法定监护人在本案例资料采集过程中的充分配合致以诚挚感谢，他们的理解与支持为医学经验总结提供了重要基础。

声 明

该病例报道已获得医院伦理委员会批准和病人的知情同意。

NOTES

^*通讯作者。