II/III期结直肠癌术后血清CEA变化与预后的相关性研究

A Study on the Correlation between Postoperative Changes in Serum Carcinoembryonic Antigen (CEA) Levels and Prognosis in Patients with Stage II/III Colorectal Cancer after Surgery

摘要: 结直肠癌(CRC)是全球高发的恶性肿瘤之一，术后复发是影响患者预后的重要因素。癌胚抗原(CEA)作为CRC临床管理中应用最广泛的肿瘤标志物，其术后动态变化与肿瘤复发密切相关。本文通过综述现有研究，系统探讨II/III期结直肠癌患者术后血清CEA水平的变化模式及其对肿瘤复发的预测价值，分析其在临床应用中的实际价值，并展望未来研究方向，以期为优化术后监测策略提供理论依据。

Abstract: Colorectal cancer (CRC) is one of the most frequently occurring malignant tumors worldwide, and postoperative recurrence is a significant factor affecting patient prognosis. Carcinoembryonic antigen (CEA), as the most widely used tumor marker in the clinical management of CRC, is closely related to tumor recurrence through its dynamic changes postoperatively. This paper systematically reviews existing studies to explore the change patterns of postoperative serum CEA levels in patients with stage II/III colorectal cancer and their predictive value for tumor recurrence. It analyzes the practical value of CEA in clinical applications and prospects future research directions, aiming to provide a theoretical basis for optimizing postoperative monitoring strategies.

1. 引言

根据中国癌症统计报告，2020年我国新发结直肠癌病例达55.5万例，其中死亡病例为28.6万例，发病率和死亡率在全部肿瘤中分别位居第2位和第5位[1]。据报道，早期诊断的CRC患者5年生存率约为90%，而晚期诊断的患者5年生存率下降至5%~10% [2]。目前公认的主要评判结肠直肠癌症患者预后的标准是TNM分期[3]，但在临床实践中，我们发现即使是相同分期的病人，他们的预后情况也会有所不同。大约15%的II期患者和30%的III期患者即使在根治性切除术后也会复发[4] [5]。癌胚抗原(CEA)和糖类抗原19-9 (CA19-9)是结直肠癌患者术前评估和术后随访的主要血清肿瘤标记物(STM)。一些重要的临床指南强烈推荐CEA作为预测CRC预后的关键生物标志物，并明确指出，在CRC患者接受根治性切除术后，对CEA进行常规监测是极为必要的[6]。众多研究表明，术后CEA水平对评估结肠手术切除后的预后具有重要价值[7]-[9]。本文就CRC术后血清CEA变化与临床预后的研究进展进行综述。

2. 结直肠癌的流行病学以及研究现状

2.1. 流行病学

结直肠癌是全球常见的癌症之一，是在结直肠上皮中连续获得明确的基因突变后发生的一种异质性疾病。多种遗传因素与结直肠癌的发生发展有关，包括BRAF突变、微卫星不稳定性(MSI)、KRAS突变和PIK3CA突变[10]。2024年发表的癌症统计数据表明，由于对癌症预防方面的不足，十大癌症中有6种发病率持续上升，其中就包括结直肠癌，并且在50岁以下的成年人中，结直肠癌目前是男性癌症死亡的主要原因，是女性癌症死亡的第二大原因(仅次于乳腺癌) [11]。由于其较高发病率和死亡率，结直肠癌引起了公共卫生关注。CRC的早期防治是一种兼具成本效益与抗癌效果的策略，能有效降低医疗成本。在早期预防中，除了正确的筛查措施外，准确识别并远离危险因素同样至关重要[12]。统计结果表明，结直肠癌的发病率和死亡率的地理差异与肿瘤危险因素的分布密切相关，大多数结直肠癌病例和死亡可能归因于一些可控因素，包括饮食(29%)、缺乏运动(16%)、饮酒(13%)、吸烟(11%)和体重超标(5%) [13]。根据统计数据，结直肠癌在亚洲的发病率最高，为52.3%，其次是欧洲(26.9%)、北美(9.3%)、拉丁美洲和加勒比地区(7%)、非洲(3.4%)，有54.2%的结直肠癌死亡发生在亚洲，26.2%发生在欧洲，7.4%发生在拉丁美洲和加勒比，6.8%发生在北美，4.8%发生在非洲[14]。总体而言，不论是在我国还是全球范围内，CRC的发病率和死亡率均位居前五[15]，对民众的生命健康构成了重大威胁，并带来了沉重的疾病负担。根据当前疾病流行趋势分析，中国在未来相当长时期内仍将面临CRC诊治的严峻挑战。为有效应对这一公共卫生问题，亟需采取多维度防控策略：首先应加强全民健康教育，提升公众防癌意识；其次要建立基于循证医学的精准早筛体系；同时必须持续推进诊疗规范化建设；最终构建具有中国特色的CRC综合防控体系。这些举措的协同实施将是降低我国CRC疾病负担的关键路径[16]。

2.2. 研究现状

CRC的发展是一个从癌前病变逐渐演变为癌症的漫长过程，因此，深入探究CRC发病的驱动因素对于加强CRC的一级预防具有至关重要的意义[12]。结直肠癌的发生涉及多种基因和信号传导通路的相互作用，但这其中复杂的机制仍不是很清楚[17]。几种遗传综合征与结直肠癌发病率升高相关，其中包括家族性腺瘤性息肉病(FAP)、遗传性非息肉病性结直肠癌(Lynch综合征)、MUTYH基因突变相关的息肉病、Gardner综合征、Turcot综合征、幼年性息肉病综合征、Peutz-Jeghers综合征和Cowden综合征[18]。虽然遗传因素在结直肠癌的发病中发挥着重要的作用，但散在发生的病例也并不罕见，并且这些病例可在腺瘤-癌序列这一途径中缓慢发展数年。约10%的腺瘤性息肉可演变为腺癌，其风险与息肉大小成比例[19]。Wnt、表皮生长因子受体(Epidermalgrowth factor receptor, EGFR)、P53和转化生长因子β (Transforming growth factor beta, TGF-β)信号通路突变累积可引起结直肠癌的发生、发展[20]-[24]。经典Wnt信号通路(也称为Wnt/β-catenin信号通路)是公认的结肠癌驱动因子，也是最具代表性的信号通路之一，可以调控细胞的多能性，决定细胞在发育过程中的分化命运及方向。Wnt/β-catenin信号通路的异常活动可以促进癌细胞的增殖和分化，在结直肠癌的发生和治疗反应中发挥着关键作用。EGFR促进肿瘤发生涉及细胞周期失调、刺激细胞增殖和血管生成以及通过磷酸化和失活促凋亡BCL-2相关死亡启动子(BAD)蛋白可抑制细胞的凋亡。P53是TP53基因编码的一种重要的肿瘤抑制蛋白。作为转录因子的P53可以结合特定的DNA反应元件，从而参与细胞周期停滞、DNA修复、细胞凋亡、衰老、铁死亡以及细胞代谢等生物过程。多项研究报道P53表达降低与结直肠癌奥沙利铂化疗耐药相关。实验表明，TGF-β通过调节细胞因子的细胞环境和其他效应，在癌症发生过程中发挥双重作用(在癌前细胞中是肿瘤抑制因子，在癌细胞中是肿瘤促进因子) [25]。TGF-β在肿瘤发生的早期阶段通过抑制增殖和诱导凋亡发挥其抑癌作用[26]。虽然近年来，结直肠癌的治疗以手术切除为主合并术前放化疗、术后化疗、靶向免疫及多学科综合治疗等，使多数结直肠癌患者受益，但对于II期伴有危险因素以及III期的CRC患者而言，即便应用了手术切除并联合术后放化疗这一综合治疗手段，其5年生存率仍然处于较低水平，这主要是由于术后肿瘤出现复发或转移，成为了导致患者死亡的主要原因。因此，对于已经接受了根治性手术的CRC患者而言，进行精确的复发风险评估至关重要。

3. CEA等生物标记物在临床中的应用

目前，内镜检查因其高敏感性和特异性被视为CRC筛查的金标准，但其作为侵袭性检查，患者依从性往往较差。而肿瘤标志物则凭借其有效性、安全性和经济性，成为结直肠癌诊断和监测疗效的理想工具。近年来，CRC领域不断涌现出新型非侵袭性生物标志物，涵盖DNA (如突变和甲基化标记)、RNA (尤其是microRNA)以及蛋白质等。这些标志物在CRC的早期诊断中崭露头角，为预后判断提供有力依据，助力治疗方案的精准选择，并且在预测疗效及监测复发方面发挥着至关重要的作用[27]。

结直肠癌是一种复杂多变的疾病，它的发生与癌基因的异常激活、突变，以及抑癌基因的失活和信号传导通路的异常有关。这种疾病的主要原因包括信号通路相关基因的突变和DNA的甲基化。值得注意的是，肿瘤组织细胞和肿瘤循环细胞会释放出带有突变的DNA到血液和粪便中。因为脱落的肿瘤细胞更容易出现在大肠或直肠，所以相比血液，粪便标本可能更适合用于结直肠癌的早期检测[27]。另外，miRNA通过与多种转录物相结合，发挥着既致癌又抑癌的双重功能，深入参与癌症发病机制的调控过程。它特别在细胞迁移、侵袭和转移等关键环节发挥重要作用，同时与免疫系统相互作用，并影响血管生成，从而深刻影响CRC的疾病进展。值得注意的是，在血浆和粪便样本中，miRNA展现出极高的稳定性，不受内源性RNA酶的降解影响。大量研究表明，miRNA的异常表达在CRC的诊断、预后评估、治疗方案选择以及监测疾病复发等方面扮演着至关重要的角色。研究显示，miR-203的高表达与miR-4516的低表达均与TNM分期、浸润程度、淋巴结转移及远处转移相关[28] [29]；同时，miR-21-5p的高表达与TNM分期和淋巴结转移有关。这些指标通常预示着患者的整体生存率较低[29]。

此外还有学者指出微小残留病(MRD)可以揭示手术后体内残留有极少量的癌细胞[30]。这一发现对于识别那些在接受了根治性手术后仍面临高复发风险的患者至关重要。研究表明，MRD不仅是I-III期结直肠癌和胃癌患者手术后复发的一个关键风险因素[31]-[33]，同样也对IV期患者具有预测价值[34]。循环肿瘤DNA (ctDNA)是一种存在于外周血中的生物标志物，其半衰期极短，通常不到1小时[35]。尽管如此，手术后检测到的ctDNA为微小残留病灶(MRD)提供了重要证据。在针对转移性和复发性结直肠癌患者的临床研究中发现，这类患者血液样本中cfDNA的浓度呈现出显著升高的态势[35] [36]。多项研究数据表明[37]，cfDNA的高浓度状态并非偶然现象，而是与患者的不良预后存在紧密关联，高浓度的cfDNA在很大程度上预示着患者病情进展迅速、治疗反应欠佳，整体预后情况不容乐观。它反映出了癌症患者体内残留的肿瘤细胞活动，为医生制定后续治疗方案提供关键信息。但遗憾的是，高昂的检测费用使得许多患者难以承受，从而限制了ctDNA检测的普及。

在肿瘤标记物检测中，癌胚抗原(CEA)是广泛用于CRC患者术后的生物标志物。多项研究表明，术后CEA水平对CRC患者的预后具有重要的预测作用。Hiromichi等[30]的研究中，将术后4~8周CEA > 5 μg/L定义为CEA升高。经过5年的随访发现，术后CEA升高的患者中，有48.8%出现了癌症复发。并且，在这些复发的患者中，61.9%是在1年内复发的。这一结果表明了术后CEA升高与癌症复发之间的密切关联。此外，Konishi等[38]将术后12周的CEA > 5 μg/L定义为CEA升高。他们发现，术后CEA升高的患者，在3年内的RFS率比术后CEA正常的患者要低14.9%。这说明，术后CEA水平对于预测CRC患者的复发风险有很好的作用，可以作为预防复发的重要参考指标。世界各大权威指南，如国家综合癌症网络(NCCN) [39]和欧洲医学肿瘤学会(ESMO) [6]的指南，均推荐对CRC患者进行术前CEA (pre-CEA)检测。CEA的半衰期相对较短，约为7天[40]。这意味着，如果患者在手术后CEA (post-CEA)水平仍然较高，可能表明体内存在MRD。因此，术前和术后的CEA检测对于评估CRC患者的治疗效果和预测复发风险具有重要意义。

4. 术后CEA动态变化与预后的关联性

4.1. 术后早期CEA水平与复发风险

研究结果表明[41]，在针对相关患者群体的术后观察中，术后1个月时CEA水平若未能恢复至正常范围，这种情况与患者3年生存率降低之间存在着明显的关联。具体而言，在死亡组患者中，术后CEA水平呈现出显著上升的趋势，而存活组患者术后1个月的CEA水平则相对更接近正常范围。进一步分析发现，存活组患者的∆CEA (即术后CEA水平与术前CEA水平的差值)显著低于死亡组。这一差异提示，∆CEA有可能作为一个独立的预测指标，用于评估患者术后3年的生存情况，为临床医生在术后评估和制定后续治疗方案时提供重要的参考依据。

4.2. CEA变化趋势的动态监测价值

单次CEA检测在临床实践中虽被广泛应用，但其结果容易受到非肿瘤性生理或病理因素的显著干扰，例如炎症反应、吸烟习惯或肝功能异常等，这些因素可能导致CEA水平假性升高，从而影响肿瘤诊断的特异性。相比之下，通过动态监测CEA的连续变化趋势(如数值的持续上升、阶段性波动或平台期变化)，能够更准确地反映肿瘤负荷的动态变化，显著提升预测效能。

以一项在英国进行的研究为例[42]，该研究深入探讨了CEA水平变化趋势在肿瘤复发诊断中的应用价值，表明基于CEA水平的动态变化趋势，如连续上升或波动性升高，所构建的诊断模型在预测肿瘤复发方面的性能显著优于仅依赖单次检测阈值的判断方法。具体而言，通过分析CEA趋势所得出的诊断曲线下面积(AUC)值显著高于单次阈值判断的AUC值，前者AUC值超过0.8，而后者则低于0.7，这一结果充分说明了动态监测CEA变化趋势在肿瘤复发预测中的优越性。

4.3. CEA联合其他标志物的应用

在临床肿瘤标志物检测领域，单一标志物检测往往存在一定局限性，难以全面、精准地反映肿瘤的发生、发展及复发情况。而通过联合多种标志物进行检测，能够充分利用不同标志物在肿瘤生物学特性上的互补性，从而有效弥补单一标志物的不足，提升诊断与监测的效能。其中，联合CA19-9、CA-125等标志物在弥补CEA的局限性方面展现出显著优势。

以临床常见的肿瘤复发监测为例，对于那些基线CEA水平正常的患者，仅依赖CEA进行监测往往难以准确捕捉到肿瘤复发的早期信号。然而，当联合CA19-9进行检测时，情况则得到了明显改善。一项针对此类患者的研究数据显示[43]，单独使用CEA进行复发监测时，其敏感度仅为41.3%，这意味着有相当一部分复发患者可能会被漏诊。而当采用CEA联合CA19-9的检测方案时，复发监测的敏感度显著提升至49.2%。这一提升看似幅度不大，但在实际临床应用中，却意味着能够多检测出约8%的复发患者，为患者争取到了宝贵的早期治疗时机，有助于提高患者的生存率和生活质量。

5. 小结

对结直肠癌患者的预后进行准确可靠的预测至关重要，目前CEA是结直肠癌术后随访、提示肿瘤有复发迹象的重要标志物，对于恶性肿瘤患者，在影像学检查未发现异常时，该指标已出现高表达[44]。II/III期结直肠癌患者术后CEA的动态变化是评估复发风险及预后的重要指标。术后早期CEA水平、∆CEA及变化趋势均与生存结局显著相关。但CEA也存在早期诊断敏感性低、特异性差、术后假性升高等的不足，我们要全面综合评估患者，以制定出最合理的诊疗措施，提高患者的生存质量。

NOTES

^*通讯作者。