从瘀血理论探讨中医药治疗盆腔炎性疾病后遗症的研究进展

Research Progress on the Treatment of Sequelae of Pelvic Inflammatory Disease with Traditional Chinese Medicine from the Perspective of Blood Stasis Theory

摘要: 病原体上行感染内生殖道引起盆腔炎(PID)，盆腔炎反复发作或未及时诊治会形成盆腔炎性疾病后遗症(SPID)，近年来SPID发病率正逐年上升，严重影响女性生活质量。中医认为该病的核心病机在于瘀；现代医学发现，SPID与免疫机制失衡，脂质过氧化、激素调控、细胞凋亡机制、血流动力学改变密切相关。中医可通过抗炎、改善纤维化、改善免疫功能、促进细胞凋亡、改善血流动力学水平、抑制铁死亡等改善SPID临床症状。本研究从中医瘀血理论出发，结合现代医学理论，探讨中医药治疗SPID的相关作用机制，以期为中医药在治疗SPID领域提供新思路与新方法。

Abstract: The upward infection of pathogens in the internal genital tract causes pelvic inflammation (PID). Repeated attacks of PID or failure to timely diagnose and treat PID will form sequelae of pelvic inflammatory diseases (SPID). In recent years, the incidence rate of SPID has been increasing year by year, which seriously affects the quality of life of women. Traditional Chinese Medicine (TCM) believes that the core pathogenesis of this disease lies in blood stasis; modern medicine has found that SPID is closely related to the imbalance of immune mechanisms, lipid peroxidation, hormone regulation, cell apoptosis mechanisms, and hemodynamic changes. TCM can improve the clinical symptoms of SPID by anti-inflammatory, improving fibrosis, enhancing immune function, promoting cell apoptosis, improving hemodynamic levels, and inhibiting ferroptosis. This study starts from the theory of blood stasis in TCM and combines it with modern medical theory to explore the relevant mechanisms of TCM in treating SPID, in order to provide new ideas and methods for TCM in the field of treating SPID.

1. 引言

盆腔炎(PID)指女性内生殖道、周围结缔组织和盆腔的炎症，是上生殖道感染的一种，包括输卵管炎、子宫内膜炎、输卵管–卵巢脓肿等[1]。盆腔炎治疗不规范、不及时会导致盆腔炎性疾病后遗症(SPID)，表现为腹痛或腰痛，伴有低热、乏力、分泌物异常、月经紊乱等症状。流行病学调查显示盆腔炎发病率正逐年上升，SPID患者不孕、慢性盆腔痛、异位妊娠的发病率高于普通人群，严重影响了女性的健康及生活质量[2]-[4]。西医主要采取抗感染或手术的方式治疗本病，但容易造成耐药性，及不良反应。中医认为本病主要病机核心在于瘀血，本文从中医瘀血理论出发，结合现代医学理论，探讨中医药治疗SPID的相关作用机制。

2. SPID的发病机制

现代研究表明，SPID发病机制主要与免疫机制失衡、脂质过氧化、激素调控、细胞凋亡机制、血流动力学改变密切相关[5]。病原体持续存在导致慢性感染，并抑制免疫相关信号通路，逃逸免疫监视，导致炎症反复[6]；炎症相关因子可维持炎症环境，促进巨噬细胞向炎症相关表型极化，并抑制组织修复[7] [8]；趋化因子募集单核细胞及中性粒细胞，破坏上皮细胞，损伤输卵管粘膜，形成盆腔间粘连；低氧诱导因子(HIF-1α)在炎症部位激活会促进组织纤维化，而ROS过度产生则会加速细胞凋亡[9]。

3. SPID的中医辩证论治

中医并没有盆腔炎性疾病后遗症的准确记载，但根据其病因和临床表现可归为“妇人腹痛”、“不孕”、“异位妊娠”、“带下”的范畴。妇人腹痛的病名最早见于《金匮要略》，在《女科要旨》中曾概括为“寒热虚实气食等邪，皆令腹痛”。《沈氏女科辑要笺正》中述：“若即失血太多，则气亦虚，滞而为痛。”《女科秘诀大全》曾论：“其发腹痛，逆气上行，此为胞中有恶血，久则结成血瘕。”《女科百问》中言：“素有风冷博与血，血气停结，小腹痛也。”带下病首见于《黄帝内经》，《傅青主女科》中提出“带下俱是湿证”。中医认为，SPID的核心病机在于瘀血内阻[10]。本病辨证分为湿热瘀结证、气虚血瘀证、气滞血瘀证、寒湿瘀结证等。妇女经产之后，余血未尽，或外阴不洁，易感受湿热之邪，流注下焦可见带下过多；平素抑郁忿怒，肝气不舒，则气滞血瘀，日久结为癥瘕；经产后若冒雨涉水、或久居寒地，寒为阴邪，主收引凝滞，则血为寒凝；病体失治误治，迁延日久，则必定耗气，气虚无力推动血行，则成血瘀阻于胞宫，邪气留恋，缠绵难愈[11]。治疗上以活血化瘀为则，佐以清热利湿、益气活血、行气活血、散寒除湿等治法。

4. 中医药治疗SPID的作用机制

从中医瘀血理论出发，结合现代药理作用，从多方面、多途径研究中医药治疗SPID的作用机制。中医药通过发挥抗炎、改善纤维化、改善免疫、促进细胞凋亡、改善血流动力学水平、抑制铁死亡等作用治疗SPID。

4.1. 中医药治疗湿热瘀结型SPID的作用机制

盆腔炎II号方由黄柏、金银花、桃仁、生甘草、赤芍、红藤、蒲公英组成，具有清热化湿，散瘀止痛的功效。在炎症状态下，IL-1β、IL-6和TNF-α激活TGF-β1信号，胶原蛋白的合成则受经典的TGF-β1/Smad2信号通路调节[12]。洪寅雯等人通过构建SPID小鼠模型发现[13]，盆腔炎II号方可抑制SPID大鼠子宫组织中IL-1β、IL-6和TNF-α的表达，改善炎症反应，并抑制TGF-β1/Smad2信号通路的激活，从而减少胶原蛋白I和胶原蛋白III合成，改善组织纤维化。

妇科千金胶囊由中药单面针、当归、鸡血藤、千斤拔、穿心莲、党参、穿心莲、金樱根等组成，具有清热除湿化瘀之效。TLR4是免疫系统中一种模式识别受体，通过识别病原体或损伤信号，经MyD88/TRIF两种途径激活NF-κB，驱动炎症介质释放[14]。炎性因子持续性释放可对子宫、卵巢和输卵管等生殖系统上皮表面造成损伤，从而促进盆腔炎的形成和发展。折慧芝等人研究发现[15]，妇科千金胶囊联合头孢地尼可抑制TLR4/NF-κB信号通路激活，并阻止TLR4介导的炎症级联反应，从而减少渗出性炎性因子的释放。此外，该治疗方法有效调节血液流变学的水平，使得血液循环改善，进而促进了子宫内膜组织的修复。

宫炎平胶囊由中药五指毛桃、穿破石、当归、两面针、地惹组成，具有活血清热燥湿之功。病原菌感染后可引起机体免疫反应，导致大量细胞因子释放，起到杀伤病原体的作用，但是过量的细胞因子会引起炎症反应，加重组织损伤。张树红等人研究发现[16]，宫炎平胶囊联合奥硝唑、左氧氟沙星可以降低炎症细胞因子的浓度，包括IL-1β、TNF-α、MCP-1、IFN-γ。同时提高CD4⁺、CD4⁺/CD8⁺的水平，从而改善患者的组织粘连，缩小盆腔炎症包块，减少盆腔积液，并促进盆腔血液循环，调节免疫。

妇炎舒胶囊由大青叶、大血藤、丹参、大黄、忍冬藤、赤芍、蒲公英、川楝子、元胡等组成，奏清热活血之效。PBEF是一种在代谢调节、炎症反应、细胞凋亡中发挥作用的蛋白质，主要由脂肪细胞和激活的炎症细胞分泌，它可以调控B细胞的增殖和分化，并参与细胞代谢以及炎症和免疫调节反应，延缓中性粒细胞(PMN)凋亡[17]。Bcl-xl可通过干扰凋亡途径中的关键酶Caspase-3的活性来直接阻止细胞凋亡[18]。李茂雅等人的研究发现[19]，妇炎舒胶囊可抑制炎症组织中PBEF的表达，同时下调了Bcl-xl蛋白的表达水平，从而刺激Caspase-3的活化，引发炎性细胞的凋亡，有助于炎症组织的恢复。黄利等人对SPID模型小鼠研究发现[20]，妇炎舒胶囊改善小鼠组织病理表现，并降低IL-6、IL-1β炎症因子的含量，下调TLR9的表达及调控MyD888的表达以发挥抗炎作用。

4.2. 中医药治疗寒湿瘀结型SPID的作用机制

少腹逐瘀汤组成包括当归、干姜、小茴香、没药、元胡、赤芍、五灵脂、川芎、蒲黄等，全方共奏散寒除湿化瘀之功。现代药理研究发现少腹逐瘀汤中的活性成分可有效抑制平滑肌痉挛，其中川芎、赤芍、当归可与改善血液黏度有关，蒲黄–五灵脂合煎有效延长凝血酶原时间[21]。盆腔炎性疾病后期并无病原体存在，长期炎症刺激导致机体免疫失衡，免疫球蛋白处于亢进状态，TNF-α在炎症疾病中起着核心作用，它既可以调节免疫因子，又能诱导细胞凋亡，自由基产生及脂质过氧化，加重组织损伤和炎症过程，可诱导内皮细胞合成ICAM-1，ICAM-1介导白细胞与内皮细胞的黏附、促进平滑肌增生而造成组织损伤，促进组织纤维化，TXB2和6-Keto-PGF1α分别是TXA2和PGI2代谢产物，与高凝状态有关，会影响机体缺血而造成盆腔疼痛，而少腹逐瘀汤降低了TNF-α、IL-6、IL-8和ICAM-1水平及TXB2和TXB2/6-Keto-PGF1α水平，抑制了促炎因子的表达，改善血流动力学水平[22] [23]。

4.3. 中医药治疗气滞血瘀型SPID的作用机制

逍遥舒坤汤主要成分包括白芍、白术、败酱草、柴胡、赤芍、当归、茯苓、红藤、茴香、王不留行、香附、小茴香、元胡、皂角刺、枳壳等，可起到行气活血的效果。中性粒细胞胞外陷阱(NETs)是中性粒细胞在炎症刺激时形成的，由DNA骨架和多种蛋白(如NE、H3、MPO等)构成，在慢性炎症过程中起到关键作用。该中药可通过PI3K/Akt/mTOR通路抑制NETs的过量形成与释放，降低炎症因子IL-1β、IL-17、TNF-α的水平，减轻成纤维细胞的异常增殖和分化，降低盆腔粘连组织内炎症基因的表达，使得盆腔炎性环境改善，降低纤维化程度[24]。

妇可靖胶囊由鳖甲、白术、北败酱、柴胡、车前子、丹参、当归、地骨皮、党参、茯苓、红花、海藻、马齿苋、秦艽、三七、赤芍、熟地黄、香附、元胡、蒲公英组成，能发挥清热利湿、散结止痛之效。TNF-α具有双面性，过量表达会激活炎症细胞，进而引起氧化还原反应，生成脂质过氧化物如丙二醛(MDA)，引起组织水肿、坏死。罗文佳等人研究发现[25] [26]，妇可靖胶囊可调节TNF-α的表达水平，使得氧自由基水平改善发挥抗氧化作用，并调节抗子宫内膜抗体(EMAb抗体)的水平、抑制细胞间黏附分子-1 (ICAM-1)改善盆腔炎症，抑制FGF-2、IGF-1的过度表达，减轻纤维化。

血府逐瘀汤组成包括柴胡、川芎、赤芍、当归、甘草、红花、桔梗、牛膝、生地黄、桃仁、枳壳，可活血化瘀止痛。金秀萍等人研究发现[27]，血府逐瘀汤可显著降低SPID患者TNF-α、CRP、CD8⁺指标、升高IL-2、CD3⁺、CD4⁺含量，从而调节免疫，并抗炎，减轻患者临床症状。

丹枝饮是由续断、川芎、丹参、香附、桑枝、荔枝核、连翘、元胡组成，可有活血通络之效。MCP-1和MIP-2是调控炎症反应的关键趋化因子。MCP-1可促进单核细胞趋化，参与并推动慢性炎症的发展；MIP-2主要趋化中性粒细胞，促进炎症介质释放如IL-6、TNF-α，过度的MIP-2会释放大量ROS和蛋白酶，引发组织损伤。P38通路是丝裂原活化蛋白激酶的一员，参与炎症、细胞凋亡、细胞分化过程。研究发现[28]，SPID模型小鼠中MCP-1和MIP-2蛋白表达异常升高，p38水平明显升高，丹枝饮可能通过抑制P38信号通路，抑制MCP-1、MIP-2的表达，从而发挥抗炎作用。

4.4. 中医药治疗气虚血瘀型SPID的作用机制

盆炎丸由中药败酱草、大血藤、当归、党参、甘草、川楝子、赤芍、黄芪、香附、益母草、三棱、桃仁组成，行益气化瘀之功。铁死亡是一种依赖于铁的受调控细胞死亡方式，主要由过度的脂质过氧化驱动，其特征包括铁代谢紊乱、GPX4和谷胱甘肽消耗及脂质过氧化物的积累，铁死亡与间质纤维化及炎症反应相关[29]。龙茜等人研究表明[30]，盆炎丸中的芹菜素等多个成分具有抗炎和抗纤维化作用，可降低促炎因子(如IL-6、IL-1β、TNF-α)的水平，促进成纤维细胞凋亡，抑制瘢痕组织形成，并调控关键靶点RELA、MAPK1、SMAD7、TGFB1、SRC等干预铁死亡，抑制组织持续的炎症反应和纤维化。Nrf2是一种调节细胞内抗氧化的细胞因子，可调节多个靶点，防止氧化还原失衡。生理情况下，Nrf2和Keap1结合，在氧化应激时，会恢复活性，发挥抗氧化作用，启动下游HO-1信号分子，起到抗铁死亡作用。冯睿通过研究发现[31]，在干预组中，血清铁含量降低，抑制铁死亡和抗氧化应激的Nrf2、HO-1细胞因子表达水平上升，这表明了盆炎丸通过Nrf2/HO-1信号通路减轻铁死亡来抗炎。TGF-β1是一种转化生长因子，在正常组织损伤后起到修复的作用，但过多或失衡会引起组织纤维化。Smad蛋白是TGF-β1信号通路上一种抑制性蛋白，阻断TGF-β1/Smad通路可预防组织纤维化。SPID反复发作的原因和免疫机制应答和炎症因子表达有关。余阳祺通过研究发现[32]，盆炎丸下调了SPID大鼠模型血清中TGF-β1及NF-κB的表达，上调了GPX4及Smad7的表达，降低了铁死亡，从而改善组织纤维化。

盆炎康复汤组成有白术、莪术、南沙参、黄芪、三棱、蒲黄、五灵脂，可益气活血。TLRs/MyD88通路是先天免疫系统中识别病原体并启动炎症反应的核心信号通路，TLRs (Toll样受体)是识别病原体相关分子模式(PAMPs)的受体，通过MyD88依赖途径传递信号，可激活NF-κB等转录因子，诱导促炎因子和趋化因子表达[14]。研究发现[33]，盆炎康复汤联合中药灌肠及艾灸的综合治疗方案可下调TLRs/MyD88通路TLR2、TLR4、MyD88的表达以抗炎，从而改善盆腔疼痛、降低复发率。

5. 小结

中医学认为盆腔炎性疾病后遗症的核心病机是瘀血内阻胞宫、胞脉，治疗以活血化瘀为原则，通过辨证论治加以清热、行气、散寒、益气的方式使得瘀血消散。通过归纳相关文献发现，以瘀血理论来治疗SPID主要是通过抗炎、改善纤维化、改善免疫功能、促进细胞凋亡、改善血流动力学水平、抑制铁死亡等，为中医药通过多通路、多靶点治疗优势提供了证据，也进一步为中医药在治疗SPID领域提供了新思路与新方法。

NOTES

^*通讯作者。