人工关节假体周围感染的诊疗进展

The Progress in Diagnosis and Treatment of Periprosthetic Infection of Artificial Joint

摘要: 关节置换术是治疗关节疾病的有效手段，但术后感染是严重并发症，严重影响患者预后和生活质量，假体周围感染(periprosthetic joint infection, PJI)是导致关节翻修的主要原因之一，同时给患者带来巨大痛苦和经济负担，消耗社会医疗资源，本文综述了关节置换术后感染的相关危险因素、预防措施、诊断方法以及治疗策略方面的新进展，旨在为临床医生治疗人工关节置换术后感染提供全面的知识，以降低感染发生率，提高人工关节假体周围感染患者的治疗效果。

Abstract: Arthroplasty is an effective method to treat joint diseases, but postoperative infection is a serious complication, which seriously affects the prognosis and quality of life of patients. Periprosthetic joint infection (PJI) is one of the main causes of joint revision, which brings great pain and economic burden to patients and consumes social medical resources. This paper reviews the new progress in risk factors, preventive measures, diagnosis methods and treatment strategies of infection after joint replacement, aiming at providing comprehensive knowledge for clinicians to treat infection after artificial joint replacement, so as to reduce the incidence of infection and improve the treatment effect of patients with infection around artificial joint prosthesis.

1. 检索策略

以“人工关节假体周围感染”“诊断”“预防”“治疗”为中文检索词在中国知网、万方数据库、中华医学期刊全文数据库进行检索；以“periprosthetic joint infection”“PJI”“diagnosis”“prophylaxis”“treatment”为英文检索词在PubMed、Web of Science数据库进行检索。检索时间为各数据库建立至2025年1月。文献纳入标准：(1) PJI有关的相关临床研究；(2) 文献类型为随机对照试验、队列研究、病例对照研究和病例系列报告。排除标准：(1) 动物实验；(2) 内容重复的文献；(3) 无法获得全文的文献；(4) 循证等级相对不足、质量较低的研究。共检索到文献134篇，根据纳入与排除标准最终纳入51篇。

2. 危险因素

2.1. 术前危险因素

糖尿病是关节置换术后发生感染的重要原因，文献报道糖尿病患者发生膝关节置换术后感染的几率是非糖尿病患者的6.87倍[1]，且与术前及术后第一天的血糖水平密切相关。即使没有诊断为糖尿病的患者，如果术前1天的空腹血糖为140 mg/dl，感染的风险也会增加3倍。

术前使用阿司匹林，华法林等抗凝药物会增加术中出血量和术后伤口渗血，造成伤口延迟愈合，从而容易感染。如有长期抗凝治疗的患者应术前调整合理抗凝方案，及术前24小时停止使用抗凝药物，从而保证术中术后安全性。身体其他部位炎症包括浅表部位炎症和深部脏器炎症：口腔感染、尿道感染、肺部和肾部炎症已经被证实为关节置换术后感染的危险因素[2] [3]。肥胖患者的假体感染率是非肥胖患者的9倍[4]，一项前瞻性大样本研究结果显示，BMI高于正常值后，每增加1 kg/m²，PJI的风险就会增加10%，而当BMI > 40 kg/m²时，PJI的风险增加300% [5]。此外有研究发现，患者术前减重后，可显著降低术后PJI的发生[6]。

在营养方面，对于拟行人工关节置换手术患者应满足以下营养条件：淋巴细胞计数 > 1500/mL，白蛋白 > 3.5 g/dL，锌 > 5 mg/dL，转铁蛋白 > 200 mg/dL。若低于以上指标的患者术后感染的发病率较高[7]。手术前一天采用洗必泰或杀菌皂等清洁皮肤有助于减少皮肤表层的细菌定植[8]。多项研究[9]将洗必泰与聚维酮碘、杀菌皂等多种消毒剂比较，结果发现洗必泰杀菌效果最优。

2.2. 术中危险因素

手术时间越长，切口暴露于外界的时间越长，感染机会相应增加。手术时间为60 min以下时感染率为0.63% (4/633)，240 min以上时为6.27% (14/223) [10]。关节置换术是骨科中较为成熟的手术，若遇复杂情况手术时间大于4小时的时候，应考虑合理增加术中抗生素的量[11]。手术人员在手术室走动操作时可以不断地排出细菌持续污染手术室的空气。手术室每增多5个人，空气中的细菌计数将增加15倍[10]。保持手术室清洁，严格控制人员进出，减少人员走动，维持手术室正压环境，防止外界细菌进入。手术人员严格遵守无菌操作规范，减少手术器械和切口的污染机会。

2.3. 术后危险因素

有研究[12]表明同种异体输血是发生关节感染的独立危险因素，与未接受任何输血的患者相比，接受同种异体输血的患者发生感染的可能性要高2.1倍，并且输注全血单位越多，术后感染的发病率越高。术中出血较多或者患者本身贫血术后需要输血患者推荐采用成分输血。伤口长期放置引流管是关节置换术术后感染的独立危险因素[13]。全关节置换术后持续伤口引流已被证明是关节感染的重要危险因素。这些病例的感染率可高达50% [14]-[19]。这是因为持续引流涉及关节深层和皮肤表面之间的通道，该通道可被细菌定植。虽然液体可以排到外面，但细菌可以通过同一通道侵入关节。

有国外学者研究表明[20]在TKA术前90天内关节腔注射任何皮质类固醇均增加PJI发生率明显更高(注射组1.6% vs 对照组0.41%；P < 0.001)。这一发现是由接受醋酸甲泼尼龙(1.7%)或倍他米松(2.6%)的患者PJI风险显著增加，而在TKA前90天内接受曲安奈德(1.2%, P = 0.08, n = 342)或地塞米松(0.0%; P = 1, n = 54)的患者PJI发生率没有明显增加。

5术后老年患者进行营养治疗时，适量补充谷氨酰胺可减少感染和并发症的发生率。但应同时监测患者的肝肾功能，限制使用谷氨酰胺的剂量[≤0.5 g/(kg·d)]；老年患者可以考虑在药理允许范围内适量补充ω-3脂肪酸，可能起到改善临床预后的作用[21]。

2.4. PJI的危险因素预测

近年来，有学者[22]通过大数据分析的方法用于预测全关节置换术(TJA)后假体周围关节感染(PJI)风险。研究团队采用了机器学习方法来构建和评估这些预测模型，并探讨了这些方法在PJI风险预测中的有效性和实用性。研究团队从电子健康记录(EHR)中的大规模数据中提取了超过100个潜在的预测变量，包括社会人口学和生活方式因素、合并症、药物使用以及手术前后实验室数据。实施了多种统计和机器学习方法来开发模型，包括lasso回归、松弛lasso回归、岭回归、随机森林、逐步回归、极端梯度提升和神经网络。使用10折交叉验证来计算模型性能，包括区分度(c-statistic)和校准度。

实验结果：

模型性能：所有模型在预测PJI风险方面表现相似，最佳和最差模型之间的差异小于0.08。松弛lasso模型在主要髋关节置换术中表现最佳，一致性为0.787，而在主要膝关节置换术中一致性为0.681。

模型复杂性：松弛lasso模型通常包含比逐步回归模型更多的预测变量，但在膝关节置换术模型中，预测变量数量通常高于髋关节置换术模型。

校准：lasso模型在校准方面表现优于其他模型，而岭回归模型则表现出低估PJI风险的倾向。

稳定性：研究还考察了模型的稳定性，发现样本量较小的数据集和机器学习模型的变异性更大。

结论：EHR数据的增益有限：尽管研究团队从EHR中提取了大量临床变量，但这些数据的增加并没有显著提高PJI风险分层的效果。

机器学习方法的增益有限：机器学习方法在预测PJI风险方面的改进非常有限，可能不值得增加的复杂性。

模型选择：研究建议，对于需要整合预测风险分层到临床工作流程的情况，简单且可解释的风险评分可能更合适，尤其是在需要管理特定预测风险因素或进行校准良好的风险预测时。

PJI的诊断目前PJI的诊断主要采用国际共识会议(International Consensus Meeting, ICM)2018年及2021年修订的PJI诊断标准[23] [24]：

Figure 1. ICM definition of PJI in 2018

图1. 2018年PJI的ICM定义

组织学是诊断假体周围关节感染(PJI)的成熟工具。2021年在2018年PJI标准基础上，确定了多形核中性粒细胞诊断PJI的性能。可以作为诊断假体周围关节感染的确认标准。可以推荐阈值为≥5 PMN/HPF，，从而增加检测到由低毒力微生物引起的更多感染的可能性。然而，中性粒细胞计数在1到5之间时，应考虑提示感染，并结合其他诊断性检查方法仔细解读。

红细胞沉降率和C反应蛋白已被认为是最常用的诊断PJI的炎症指标。有研究者认为纤维蛋白原可作为一种新的生物标志来诊断PJI [25]，Li等[26]的一项多中心回顾性研究纳入了76例PJI和363例非PJI的患者。结果显示PJI组(4.82 g/L)患者的血浆FIB水平高于无菌性松动组(3.11 g/L)，差异有统计学意义；以4.01 g/L作为最佳截断值、灵敏度为76.3%、特异度为86.2%；AUC为0.85，高于CRP的0.81和ESR的0.81。

也有研究[27]表明D-二聚体对PJI的诊断具有一定价值，在急性PJI的最佳截断值443 ng/ml时，其灵敏度为82.4%，在所有指标中最高，但其AUC及特异度最低。在慢性PJI的最佳截断值558.5 ng/ml时，其灵敏度为57.9%，低于红细胞沉降率、C反应蛋白、纤维蛋白原、白细胞计数；特异度仅高于白细胞计数。血清蛋白电泳中的白蛋白条带和α1球蛋白条带对PJI具有较高的诊断价值[28]，其中α1球蛋白条带的准确性近似于CRP、ESR和纤维蛋白原。

有研究[29]通过MALDI-TOF MS检测到的关节液S100A8和S100A9，对PJI均具有较好的诊断效能和临床应用价值，可作为生物标记物辅助PJI的诊断。但未实现关节液S100A8和S100A9的绝对定量，以期为临床诊断提供更加简便快捷的诊断方法和诊断效能较高的标记物。

低频超声波可以将生物膜细菌从假体表面去除。进一步提高检测的灵敏度。研究表明，超声处理诊断PJI的敏感性为79%，特异性为99% [30]。二硫苏糖醇是一种巯基化合物，可作为一种抗生物膜剂，如果以正确的浓度和时间使用，不会对活细菌产生任何毒性[31]。应用于假体周围组织和回收，D可以提高细菌培养的阳性率[32]。

一些新的诊断技术近年来也开始应用于PJI的整顿啊，例如荧光原位杂交技术(flurorescent in situ hybridization, FISH)和PCR法，PCR联合超声裂解法，生物时间测定(Bio Timer Assay, BTA)联合超声裂解法等，但这些组合仍缺乏多中心、大样本的分析，其诊断价值有待更多研究者的进一步验证[33]。

3. 影像学检查

常规X线检查，CT和MRI检查对假体周围感染的诊断价值有限，核素扫描：如三相骨扫描，对感染的早期诊断有一定帮助，但特异性不高，需结合其他检查综合判断，但如果三相骨扫描结果正常(如血流灌注相、血池相和延迟显像期假体周围均无核素浓聚)被认为是排除感染的有力证据[34]。

4. 治疗策略

1) 抗生素治疗：对于早期、症状较轻的感染，可尝试单纯抗生素治疗，根据细菌培养和药敏结果选择敏感抗生素，足量、足疗程使用。但治疗过程中需密切观察患者症状和炎症指标变化。

2) 保留假体清创术(debridement, antibiotics and implant retention, DAIR)：Zimmerli等[29]目前，DAIR被认为是治疗早期PJI的首选方法[35]，该术式能在感染早期彻底清除假体表面生物膜，同时联合抗生素局部用药杀灭致病菌，具有创伤小、治疗费用低、保留骨量、缩短手术时间等优势。有研究发现[36] PJI发生时间、细菌毒力和种类以及术前炎性指标对DAIR联合抗生素关节腔用药治疗早期PJI的结果无影响。对既往手术干预史或真菌感染的患者不建议采用DAIR治疗。

3) 一期翻修术：主要适用于免疫功能正常，无全身脓毒血症，骨缺损较小，软组织条件较好，且单一病原菌及药物敏感性已知的患者。不推荐在局部骨及软组织情况不良，如骨缺损大、切口不能闭合、窦道复杂难以切除，致病菌不明的PJI患者中应用[37]。影响一期翻修效果的主要因素有[38]：① 致病菌：术前确定致病菌是非常重要的，高毒力、难治性病菌感染的治疗效果及预后不及毒力弱、有敏感抗生素的致病菌。② 患者的术前状况：患者的一般身体状况、免疫能力、合并症、药物使用、患关节软组织炎症情况、既往手术史等会对一期翻修治疗效果造成不同程度的影响。③ 手术技术因素：术中是否彻底清创、骨缺损的处理方式、假体选择、术前术后抗生素的应用等。

一期全髋关节置换术：(1) 取出内固定装置。(2) 多模式联合清创(物理和化学方式)彻底清除坏死组织，感染组织，脓液。(3) 按THA标准步骤安装全新非骨水泥型髋关节假体。(4) 术后抗生素治疗。具体参考[39]。

4) 二期翻修术目前仍是治疗PJI的金标准对于晚期、慢性和真菌性PJI建议进行二期翻修。二期翻修的手术时机[40]：在假体取出清创术后，进行系统的抗菌治疗，定期每月检查血沉和C反应蛋白。二期翻修的时机应该在患者血沉和C反应蛋白降至正常范围后，连续3个月重复检测其均在正常范围内，再考虑进行二期翻修手术。建议一期术中留取关节液及组织行细菌培养并根据药物敏感性结果指导下一步治疗。若一期术后细菌培养阴性，强烈建议根据术者经验与PJI常见细菌使用抗菌药物[41] (建议加用万古霉素 + 庆大霉素)，如有条件，推荐感染科医师参与制定抗菌药物方案。

5) 关节融合术或截肢术：在极少数情况下，如患者身体状况差无法耐受翻修手术、多次翻修失败或感染无法控制，可能需要考虑关节融合术或截肢术，但这些手术会严重影响患者的关节功能和生活质量，应谨慎选择。

5. PJI治疗的新进展

(1) 电化学方法：这些方法由于施加在钛等导电表面上的电流而能够释放氢和氢氧化物离子，其中释放的离子对革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌表现出抗菌活性。虽然有不同的方法亚组(阴极电压控制电刺激、电化学支架、电流、热疗)，但主要目标是通过离子和pH值变化来减少环境中的细菌负荷[42]。

(2) 分子抑制：小分子通常用于靶向生物膜形成、群体感应、第二信使信号、成熟和完全成熟生物膜维护中的特定途径。特别是，通过靶向环核苷酸(环腺苷/单磷酸鸟苷)途径来实现抑制。这些抑制分子主要包括环二核苷酸GMP (c-di-GMP)、环二腺苷酸单磷酸酯(c-di-AMP)和一氧化氮(NO) [43]。

(3) 生物制剂：由于技术的进步，已经为许多疾病开发了生物疗法。现在在风湿性疾病治疗中突出的多克隆和单克隆抗体最近在体外和动物模型中都提供了成功的结果，特别是在PJI的治疗中。关于单克隆抗体的临床试验侧重于靶向细胞壁的各种成分或与细菌相关的毒素。然而，仍然需要进一步的研究，以便能够将这些抗体作为常规实践的一部分。例如，抗菌肽(AMPs)也可以用于生物疗法。AMPs是由针对革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌、真菌和病毒的各种生物产生的。这些小AMP分子是两亲性和阳离子性的，它们最近被认为在细菌生物膜的治疗中。随着合成AMPs产量的增加，AMPs有望在PJI治疗中得到更广泛的应用[44]。

(4) 针对细菌的内源性分子/Viruses (噬菌体)：噬菌体被认为是antibiotic-resistant细菌感染的潜在治疗方法。噬菌体疗法在浮游和生物膜相关感染中都提供了积极的结果。目前的研究已经在再感染病例中提供了成功的结果，特别是在难以治疗的PJIs中，例如涉及铜绿假单胞菌和MRSA的PJIs [45]。

(5) 免疫检查点分子是免疫细胞表达的抑制性受体，在调节肿瘤和慢性传染病的免疫应答，防止不适当的免疫激活中起着关键作用。

Jubel等[46]的实验结果证实，PJI患者的免疫调节标志物(PD‑1、CTLA‑4、LAG‑3、TIM‑3等)浓度和正常关节、无感染关节(植入假体)、无菌性松动患者之间存在明显差异。结合免疫检查点分子对T细胞激活与抑制的特殊作用，其有可能会是治疗PJI有价值的治疗靶点。然而，免疫检查点抑制治疗对不同病原菌的作用可能不同，这取决于病原菌、宿主和环境等多种因素。

大量髓源性免疫抑制细胞(myeloid-derived suppressor cell, MDSC) 通过何种介质介导T细胞抑制尚不清楚，而Heim等[47]证实MDSC产生的IL‑10介导抗炎单核细胞反应并促进细菌存活的持久性。此外，MDSC表达免疫检查点抑制剂配体，可直接损害T细胞功能[48]，并降低免疫检查点抑制剂在肿瘤治疗中的效果[49]，亦为药物靶向MDSC治疗PJI提供了理论基础。

6. 结论

关节置换术后感染是一个多因素相关的复杂问题，重在预防，需要从术前、术中到术后全方位进行预防和管理。准确的诊断是制定合理治疗方案的关键，而治疗方案应根据患者的具体情况个体化选择，以提高治愈率，减少并发症，改善患者的预后和生活质量。未来，还需要进一步深入研究感染的发病机制，探索更有效的预防和治疗方法，以降低关节置换术后感染的发生率，使更多患者受益于关节置换术。随着科技的不断进步，新的诊断及治疗手段在不断出现，希望未来有更先进、更准群的诊断方式和治疗手段从而减轻患者痛苦，家庭负担，社会负担。

NOTES

^*通讯作者。