1. 引言
急性髓系白血病(Acute Myeloid Leukemia, AML)的发生是由于骨髓和外周血中骨髓前体细胞恶性扩增，以及造血干/祖细胞无法正常分化和凋亡，导致未成熟的原始细胞在骨髓和外周血中积聚[1]，其发病率随着年龄的增加而增长，超过约67%的患者诊断时年龄 ≥ 55岁，中位诊断年龄为68岁[2]。AML的经典疗法为采用阿糖胞苷和蒽环类药物的强化治疗，即“7 + 3”方案；强化治疗后，采用大剂量阿糖胞苷进行巩固治疗，符合条件的患者可行造血干细胞移植[3]。这种传统的治疗方式使年轻患者的生存率得到了30%左右的提升，而高龄、体质虚弱、合并症较多的老年患者常不能耐受上述强化治疗[4]。对此类患者，临床通常采用细胞毒性较弱的低强度化疗，如去甲基化药物(Hypomethylating agents, HMAs)、低剂量阿糖胞苷(Low-dose Cytarabine, LDAC)等，然而这种治疗的疗效有限，相比于标准诱导治疗方案，缓解率仅为10%~50%，中位生存期约为1年[5]-[8]。而Bcl-2抑制剂维奈克拉(Venetoclax, VEN)的问世，使以上情况得到了一定的改善。在一项多中心的、随机、双盲的临床试验(VIALE-A试验)中，接受VEN联合治疗组的缓解率为66.8%，中位生存期(OS)为14.7个月，相较于单用阿扎胞苷组(缓解率：29%，中位OS：9.6个月)，该联合治疗方案对于改善患者的预后及提高生存率有着明显优势[9]。因此，2020年FDA批准了VEN + HMAs联合用于75岁以上患者及不适合强化疗的AML患者的一线治疗；然而在临床实践中该联合方案的疗效存在显著个体差异，部分患者应答率欠佳或早期复发。本研究旨在系统分析维奈克拉联合去甲基化药物治疗不能耐受强化疗的初诊AML的临床疗效，并探讨影响疗效的关键因素，为优化个体治疗策略提供依据，进一步改善AML患者的预后。
2. 资料与方法
2.1. 临床资料
回顾性收集和分析2020年12月至2024年1月在安徽医科大学第一附属医院接受维奈克拉联合去甲基化药物方案治疗的120例不适合强化治疗的初诊急性髓系白血病(ND-AML)患者的临床资料。所有患者均参照2022年欧洲白血病网(ELN)发布的AML诊断和管理指南进行预后危险度分层[10]。该研究主要纳入标准：1) 根据世界卫生组织的定义确诊为急性髓系细胞白血病；2) 首次采用维奈克拉联合去甲基化药物方案治疗，合并使用或不使用FLT3抑制剂索拉菲尼或吉瑞替尼；3) 不适合强化化疗的急性髓系白血病患者，其主要标准如下：① 东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)评分 ≥ 2分；② 年龄 ≥ 75周岁；③ 合并严重心、肺、肝、肾功能不全者；④ 存在严重感染或肺部真菌感染；⑤ 其它任何不适合接受强化疗的合并症。主要排除标准：1) 维奈克拉使用天数 < 7天；2) 同时合并使用如蒽环类等细胞毒性药物、来那度胺或西达苯胺等非FLT3抑制剂者；3) 急性早幼粒白血病；4) 病史资料严重不全者。
2.2. 治疗方案
所有患者均接受至少7天的VEN + HMAs ± FLT3抑制剂(索拉菲尼或吉瑞替尼)方案治疗。维奈克拉采用口服爬坡给药，第1天给予100 mg，第2天增量至200 mg，第三天起400 mg/天，直至第21~28天，若合并使用CYP3A抑制剂，维奈克拉剂量降至100~200 mg/天，若患者出现严重骨髓抑制或合并其它严重并发症(如严重出血或感染等)，临床医师可调整维奈克拉服用天数。阿扎胞苷为第1~7天皮下注射给药，剂量为75 mg/(m2/d)。地西他滨为第1~5天静脉输注给药，剂量为20 mg/(m2/d)。伴发FLT3突变的AML患者由临床医师决定是否加用FLT3抑制剂索拉菲尼或吉瑞替尼。
为预防患者发生肿瘤溶解综合征(Tumor lysis syndrome, TLS)，用药前若患者白细胞大于25 × 109/L，给予羟基脲降白处理；治疗时预防性给予水化、碱化尿液等药物来防止TLS的发生。在治疗期间出现血红蛋白 < 60 g/L，血小板 < 20 × 109/L时可给予促红细胞生成素(Erythropoietin, EPO)或重组人血小板生成素(Thrombopoietin, TPO)皮下注射或输注血液制品；当出现粒细胞减少、粒缺时可应用粒细胞集落刺激因子刺激造血，并应用抗细菌、真菌药物预防感染。
2.3. 疗效及安全性评估
疗效评估时间由临床医师决定，大部分接受VEN治疗一个周期后进行骨髓检查和可检测微小残留病变(Minimal Residual Disease, MRD)进行疗效评估。疗效评价标准参考2022年ELN对成人AML诊断与管理指南，治疗效果分为形态学缓解(Complete remission, CR)、形态学缓解伴血液学不完全恢复(CR with incomplete blood count recovery rate, CRi)、部分缓解(Partial Remission, PR)、未缓解(no remission, NR)。MRD采用多参数流式细胞术测定，骨髓中的白血病细胞 < 1/1000 (即每1000个有核细胞中白血病细胞 < 1个)定义为阴性，其主要疗效评估指标为CR率、CR/CRi率，总有效率(Overall Response Rate, ORR: CR + CRi + PR)、MRD转阴率。
安全性评估：记录首次给药至下一疗程前发生的血液学不良反应，在满足基线中性粒细胞绝对值 ≥ 0.5 × 109/L，血红蛋白 ≥ 60 g/L，血小板 ≥ 20 × 109/L，且获得ORR的患者出现的血液学毒性，被视为VEN + HMAs治疗产生的毒性。记录患者首次给药后三系脱抑制天数，其三系脱抑制标准为血红蛋白 ≥ 60 g/L，血小板 ≥ 20 × 109/L，中性粒细胞 ≥ 0.5 × 109/L。
2.4. 统计学方法
采用SPSS 25.0软件分析。计量资料不符合正态分布，以中位数(上四分位数，下四分位数)表示；计数资料以频数(%)表示，采用卡方检验、连续校正的卡方检验、Fisher确切概率法或非参数检验对可能影响疗效的因素进行单因素分析，并将P < 0.05的因素纳入logistic回归进行多因素分析。采用卡方检验、连续校正的卡方检验、Fisher确切概率法探索不同VEN服用天数与血液学毒性的关系，使用非参数检验探索不同VEN服用天数与三系脱输注时间的关系。检验水准α = 0.05，以P < 0.05为差异有统计学意义。
3. 结果
3.1. 研究人群基线特征
纳入研究的120例患者的一般特征如下。患者中位年龄为68.5 (16~90岁)，其中男性66例(55%)，女性54例(45%)。从疾病来源分类，原发性AML为95例(79.2%)，另有22例(18.3%)由骨髓增殖性肿瘤(Myeloproliferative Neoplasm, MPN)或骨髓增生异常综合征(Myelodysplastic Syndromes, MDS)等恶性血液系统疾病转化而来，其中由MDS转化的患者20例，由慢性粒单核细胞白血病-2型(Chronic Myelomonocytic Leukemia-2, CMML-2)、慢性髓系白血病(Chronic Myelogenous Leukemia, CML)转化AML的患者各1例。此外，还有3例(2.5%)患者临床考虑由实体瘤且接受4疗程以上化疗的治疗相关毒性诱发。既往是否有去甲基化药物暴露的调查中，有5例(4.2%)有HMAs暴露史。从患者接受不同治疗方案分类为，117例(97.5%)AML患者采用维奈克拉联合阿扎胞苷方案治疗，另外3例AML患者采用维奈克拉联合地西他滨方案治疗，此外，18例患者明确为FLT3-ITD突变，其中3例加用FLT3抑制剂索拉菲尼靶向治疗。
我们对120例患者进行了ELN2022风险分层。其中99例患者为ELN 2022染色体核型风险分层的可评价病例，有77例(77.8%) AML患者被评为低中危，余下的22 (22.2%)例AML患者被评为高危。106例AML患者完善白血病相关基因突变检测，其中12例AML患者因基因检测panel涵盖的靶基因有限，无法准确评估分子遗传学预后分层，因此我们对余下的94例患者进行了ELN 2022的分子遗传学分层，其中48例(51.1%) AML患者被评为低中危，46例(48.9%) AML患者被评为高危。综合ELN 2022的染色体核型和分子遗传学分层，93例为可评价病例，其中预后良好及中等40例(43%)，预后不良53例(57%)。
以下是本研究纳入的所有患者白血病相关基因检测的图谱，涉及FLT3突变30例/106例(28.3%)，其中明确为FLT3-ITD突变18例/106例(17.0%)，DNMT3A突变37例/105例(35.2%)，NPM1突变25例/106例(23.6%)，TET2突变24例/104例(23.1%)，CEBPA突变24例/105例(22.9%)，其中明确为CEBPA-bZIP15例/105例(14.3%)，NRAS突变21例/104例(20.2%)，IDH1突变15例/105例(14.3%)，IDH2突变15例/105例(14.3%)，TP53突变15例/105例(14.3%)，ASXL1突变14例/105例(13.3%)，RUNX1突变13例/103 (12.6%)，KRAS突变13例/100例(11.0%)，SRSF2突变8例/93例(8.6%)，WT1突变8例/100例(8.0%)。120例患者的详细临床特征见表1。
Table 1. Clinical characteristics of 120 newly diagnosed acute myeloid leukemia patients stratified by CR/CRi after induction therapy with VEN + HMAs
表1. 120例ND-AML患者经VEN + HMAs诱导治疗后经CR/CRi分层的临床特征
Variables |
stratified by CR/CRi |
All patients N = 120 |
Patients in CR/CRi N = 76 |
Patients not in CR/CRi N = 44 |
Univariate P value |
Multivariate P value OR (95%CI) |
Age, M (Q1, Q3) |
68.5 (59.8, 74.0) |
67.5 (58.8, 73.3) |
69.0 (61.5, 74.3) |
0.391 |
|
Male, N (%) |
66/120 (55%) |
38 (57.6%) |
28 (42.4%) |
0.148 |
|
AML type, N (%) |
De novo |
95/120 (79.2%) |
65 (68.4%) |
30 (31.6%) |
0.024 |
0.513 |
Secondary or therapy-related |
25/120 (20.8%) |
11 (44.0%) |
14 (56.0%) |
FAB classification, N (%) |
M5 |
47/120 (39.2%) |
32 (68.1%) |
15 (31.9%) |
0.386 |
|
Non-M5 |
73/120 (60.8%) |
44 (60.3%) |
29 (39.7%) |
|
ECOG grade, N (%) |
≤2 |
31/120 (25.8%) |
19 (61.3%) |
12 (38.7%) |
0.784 |
|
>2 |
89/120 (74.2%) |
57 (64.0%) |
32 (36.0%) |
|
|
Hemoglobin, g/L, M
(Q1, Q3) |
64.0 (53.8, 78.0) |
66.0 (55.8, 82.0) |
61.5 (50.5, 72.3) |
0.093 |
|
Platelet count 109/L, M
(Q1, Q3) |
36.5 (20.0, 58.5) |
35.5 (19.8, 55.3) |
40.5 (21.5, 87.5) |
0.240 |
|
Leukocyte count 109/L, M (Q1, Q3) |
6.1 (2.1, 41.0) |
7.0 (2.2, 43.4) |
3.9 (1.9, 29.7) |
0.315 |
|
Bone marrow blasts, N (%) |
≤50% |
44/120 (36.7%) |
25 (56.8%) |
19 (43.2%) |
0.260 |
|
>50% |
76/120 (63.3%) |
51 (67.1%) |
25 (32.9%) |
|
HMA, N (%) |
Azacitidine |
117/120 (97.5%) |
74 (63.2%) |
43 (36.8%) |
1.000 |
|
Decitabine |
3/120 (2.5%) |
2 (66.7%) |
1 (33.3%) |
|
Maintenance dose of
Venetoclax, mg, M (Q1, Q3) |
200 (100, 400) |
200 (100, 400) |
200 (100, 400) |
0.887 |
|
Duration of Venetoclax, N (%) |
7 d~14 d |
32/120 (26.7%) |
20 (62.5%) |
12 (37.5%) |
0.941 |
|
14 d~21 d |
21/120 (17.5%) |
14 (66.7%) |
7 (33.3%) |
21 d~28 d |
67/120 (55.8%) |
42 (62.7%) |
25 (37.3%) |
Molecular genetic risk stratification, N (%) |
Favorable/Intermediate |
48/94 (51.1%) |
34 (70.8%) |
14 (29.2%) |
0.718 |
|
Adverse |
46/94 (48.9%) |
31 (67.4%) |
15 (32.6%) |
Cytogenetic risk stratification, N (%) |
Favorable/Intermediate |
77/99 (77.8%) |
53 (68.8%) |
24 (31.2%) |
0.044 |
0.574 |
Adverse |
22/99 (22.2%) |
10 (45.5%) |
12 (54.5%) |
ELN 2022 cytogenetic risk stratification, N (%) |
Favorable/Intermediate |
40/93 (43.0%) |
30 (75.0%) |
10 (25.0%) |
0.139 |
|
Adverse |
53/93 (57.0%) |
32 (60.4%) |
21 (39.6%) |
|
Mutations on NGS, evaluable, N (%) |
FLT3 (106) |
30/106 (28.3%) |
20 (66.7%) |
10 (33.3%) |
0.932 |
|
FLT3-ITD (106) |
18/106 (17.0%) |
11 (61.1%) |
7 (38.9%) |
0.628 |
|
DNMT3A (105) |
37/105 (35.2%) |
24 (64.9%) |
13 (35.1%) |
0.656 |
|
TET2 (104) |
24/104 (23.1%) |
16 (66.7%) |
8 (33.3%) |
0.847 |
|
CEBPA (105) |
24/105 (22.9%) |
20 (83.3%) |
4 (16.7%) |
0.049 |
0.222 |
CEBPA-bZIP (105) |
15/105 (14.3%) |
12 (80.0%) |
3 (20.0%) |
0.237 |
|
NPM1 (106) |
25/106 (23.6%) |
20 (80.0%) |
5 (20.0%) |
0.092 |
|
NRAS (104) |
21/104 (20.2%) |
12 (57.1%) |
9 (42.9%) |
0.220 |
|
IDH1 (105) |
15/105 (14.3%) |
12 (80.0%) |
3 (20.0%) |
0.419 |
|
IDH2 (105) |
15/105 (14.3%) |
12 (80.0%) |
3 (20.0%) |
0.419 |
|
TP53 (105) |
15/105 (14.3%) |
9 (60.0%) |
6 (40.0%) |
0.702 |
|
ASXL1 (105) |
14/105 (13.3%) |
11 (78.6%) |
3 (21.4%) |
0.526 |
|
RUNX1 (103) |
13/103 (12.6%) |
7 (53.8%) |
6 (46.2%) |
0.396 |
|
KRAS (100) |
11/100 (11.0%) |
10 (90.9%) |
1 (9.1%) |
0.187 |
|
SRSF2 (93) |
8/93 (8.6%) |
6 (75.0%) |
2 (25.0%) |
1.000 |
|
WT1 (100) |
8/100 (8.0%) |
5 (62.5%) |
3 (37.5%) |
1.000 |
|
Special Cytogenetics, N (%) |
Complex karyotype (99) |
7/99 (7.1%) |
4 (57.1%) |
3 (42.9%) |
1.000 |
|
-5/5q-/-7 (99) |
9/99 (9.1%) |
4 (44.4%) |
5 (55.6%) |
0.327 |
|
3.2. 疗效分析
依照纳入和排除标准，本研究总体120例初诊AML患者均接受至少7天的VEN + HMAs的治疗，其中有90例(75%)获得ORR，76例(63.3%)获得CR/CRi，其中59例(49.2%)获得CR，其余有14例(11.7%)获得PR，30例(25%)患者为NR，94例MRD可评价患者中有59例(62.8%)获得MRD阴性。
3.3. 疗效影响因素分析
本研究发现原发性AML、中低危染色体核型及CEBPA突变可能与患者获得更好的CR/CRi相关。
在基于CR/CRi的单因素分析中，原发性AML较继发性AML有更好的CR/CRi率(68.4% vs 44%, P = 0.024)，详见表1；其次，在ELN 2022的染色体核型风险分层亚组中，有利和中等风险组的AML患者较不良风险遗传组的AML患者对维奈克拉联合去甲基化治疗反应更好(68.8% vs 45.5%, P = 0.044)，详见表1。然而，在基于MRD阴性的单因素分析中，原发性AML与继发性AML患者之间的MRD阴性率无统计学意义(64.5% vs. 55.6%; P = 0.482)，并且ELN2022染色体核型风险分层亚组在MRD阴性率上亦无显著差异(P > 0.05)，详见表2。此外，多个纳入因素在患者能否获得CR/CRi以及MRD阴性上未发现相关性，包括ELN 2022及其分子遗传学风险分层、年龄、性别、FAB分型、骨髓原始细胞比例、ECOG评分、HMA、白细胞计数、血小板计数、血红蛋白含量、维奈克拉服用天数和服用剂量等均不影响患者在维奈克拉联合去甲基化治疗下CR/CRi、MRD阴性的获得。详见表1、表2。
Table 2. Clinical characteristics of 120 newly diagnosed acute myeloid leukemia patients stratified by MRD negativity after induction therapy with VEN + HMAs
表2. 120例ND-AML患者经VEN + HMAs诱导治疗后经MRD阴性分层的临床特征
Variables |
stratified by MRD |
MRD, evaluable
N = 94 |
Patients in MRD ≤ 10−3 N = 59 |
Patients in MRD > 10−3 N = 35 |
Univariate P value |
Multivariate P value OR (95% CI) |
Age, M (Q1, Q3) |
67.0 (59.0, 73.0) |
68.0 (59.0, 73.0) |
66.0 (58.5, 73.5) |
0.833 |
|
Male, N (%) |
50/94 (53.2%) |
29 (58.0%) |
21 (42.0%) |
0.308 |
|
AML type, N (%) |
De novo |
76/94 (80.9%) |
49 (64.5%) |
27 (35.5%) |
0.482 |
|
Secondary or therapy-related |
18/94 (19.2%) |
10 (55.6%) |
8 (44.4%) |
FAB classification, N (%) |
M5 |
39/94 (41.5%) |
26 (66.7%) |
13 (33.3%) |
0.510 |
|
Non-M5 |
55/94 (58.5%) |
33 (60%) |
22 (40.0%) |
|
ECOG grade, N (%) |
≤2 |
27/94 (28.7%) |
15 (55.6%) |
12 (44.4%) |
0.359 |
|
>2 |
67/94 (71.3%) |
44 (65.8%) |
23 (34.3%) |
|
Hemoglobin, g/L, M (Q1, Q3) |
64.0 (54.3, 78.0) |
63.0 (53.5, 81.5) |
65.0 (56.5, 75.5) |
0.888 |
|
Platelet count 109/L, M
(Q1, Q3) |
36.0 (21.0, 57.0) |
32.0 (19.5, 55.5) |
40.0 (26.0, 63.5) |
0.125 |
|
Leukocyte count 109/L, M (Q1, Q3) |
6.1 (2.0, 36.9) |
6.4 (2.1, 39.3) |
4.6 (1.8, 27.3) |
0.814 |
|
Bone marrow blasts, N (%) |
≤50% |
35/94 (37.2%) |
23 (65.7%) |
12 (34.3%) |
0.649 |
|
>50% |
59/94 (62.8%) |
36 (61.0%) |
23 (39.0%) |
|
HMA, N(%) |
Azacitidine |
91/94 (96.8%) |
57 (62.6%) |
34 (37.4%) |
1.000 |
|
Decitabine |
3/94 (3.2%) |
2 (66.7%) |
1 (33.3%) |
|
Maintenance dose of
Venetoclax, mg, M (Q1, Q3) |
200 (100, 400) |
300 (100, 400) |
200 (200, 400) |
0.748 |
|
Duration of Venetoclax, N (%) |
7 d~14 d |
24/94 (25.5%) |
17 (70.8%) |
7 (29.2%) |
0.621 |
|
14 d~21 d |
16/94 (17.0%) |
10 (62.5%) |
6 (37.5%) |
|
21 d~28 d |
54/94 (57.5%) |
32 (59.3%) |
22 (40.7%) |
|
Molecular genetic risk stratification, N (%) |
Favorable/Intermediate |
39/79 (49.4%) |
26 (66.7%) |
13 (33.3%) |
0.699 |
|
Adverse |
40/79 (50.6%) |
25 (62.5%) |
15 (37.5%) |
|
Cytogenetic risk stratification, N (%) |
Favorable/Intermediate |
65/81 (80.3%) |
44 (67.7%) |
21 (32.3%) |
0.076 |
|
Adverse |
16/81 (19.8%) |
7 (43.8%) |
9 (56.3%) |
ELN 2022 cytogenetic risk stratification, N (%) |
Favorable/Intermediate |
35/78 (44.9%) |
23 (65.7%) |
12 (34.3%) |
0.789 |
|
Adverse |
43/78 (55.1%) |
27 (62.8%) |
16 (37.2%) |
|
Mutations on NGS, evaluable, N (%) |
FLT3 (84) |
23/84 (27.4%) |
15 (65.2%) |
8 (34.8%) |
0.805 |
|
FLT3-ITD (84) |
13/84 (15.5%) |
8 (61.5%) |
5 (38.5%) |
1.000 |
|
DNMT3A (84) |
26/84 (31.0%) |
17 (65.4%) |
9 (34.6%) |
0.888 |
|
TET2 (84) |
18/84 (21.4%) |
11 (61.1%) |
7 (38.9%) |
0.751 |
|
CEBPA (83) |
20/83 (24.1%) |
16 (80.0%) |
4 (20.0%) |
0.085 |
|
CEBPA-bZIP (83) |
13/83 (15.7%) |
10 (76.9%) |
3 (23.1%) |
0.451 |
|
NPM1 (84) |
18/84 (21.4%) |
13 (72.2%) |
5 (27.8%) |
0.365 |
|
NRAS (84) |
16/84 (19.0%) |
10 (62.5%) |
6 (37.5%) |
0.868 |
|
IDH1 (84) |
12/84 (14.3%) |
9 (75.0%) |
3 (25.0%) |
0.609 |
|
IDH2 (84) |
13/84 (15.5%) |
11 (84.6%) |
2 (15.4%) |
0.177 |
|
TP53 (84) |
11/84 (13.1%) |
7 (63.6%) |
4 (36.4%) |
1.000 |
|
ASXL1 (84) |
13/84 (15.5%) |
8 (61.5%) |
5 (38.5%) |
1.000 |
|
RUNX1 (84) |
12/84 (14.3%) |
7 (58.3%) |
5 (41.7%) |
0.889 |
|
KRAS (83) |
9/83 (10.8%) |
8 (88.9%) |
1 (11.1%) |
0.198 |
|
SRSF2 (76) |
7/76 (9.2%) |
6 (85.7%) |
1 (14.3%) |
0.375 |
|
WT1 (82) |
7/82 (8.5%) |
5 (71.4%) |
2 (28.6%) |
0.960 |
|
Special Cytogenetics, N (%) |
Complex karyotype (81) |
7/81 (8.6%) |
2 (28.6%) |
5 (71.4%) |
0.118 |
|
-5/5q-/-7 (81) |
5/81 (6.2%) |
3 (60.0%) |
2 (40.0%) |
1.000 |
|
在可比较的所有AML患者中，按照不同基因突变分组，各基因亚组中均可观察到维奈克拉联合去甲基化治疗的获益，其中携带CEBPA突变(P = 0.049)的患者人群能获得更高的CR/CRi率，但是否携带CEBPA突变与MRD阴性率并无显著相关性。详见表1和表2。此外，在本研究中18例携带FLT3-ITD突变的患者在是否获得CR/CRi率与MRD阴性率之间无统计学差异，这可能与仅有3例FLT3-ITD突变患者使用了FLT3抑制剂有关。而在其它基因亚组中，其与CR/CRi率及MRD阴性率亦均没有显著差异。详见表1和表2。
基于CR/CRi的单因素分析结果，将P < 0.05的因素纳入logistics模型中，多因素分析结果显示原发性AML、染色体核型风险分层及CEBPA突变对CR/CRi率的显著性影响消失。详见表1。
3.4. 安全性分析
在接受维奈克拉联合去甲基化方案治疗后，所有患者均出现了血液学不良反应，其中118例患者出现≥3级血液学不良反应。其中以贫血最为常见，有118例(98.3%)患者出现贫血，其中117例(97.5%)为≥3级贫血。其次，117例(97.5%)患者出现中性粒细胞减少，其中114例(95%)为≥3级中性粒细胞减少。115例(95.8%)患者发生血小板减少，其中107例(89.2%)为≥3级血小板减少。此外，我们还归纳了不同VEN疗程之间血液学不良反应的严重程度发生率，发现VEN服用时间的更长，≥3级血液学不良反应发生率更高。见表3。
在纳入的120例患者中满足基线中性粒细胞绝对值 ≥ 0.5 × 109/L、血红蛋白 ≥ 60 g/L和血小板 ≥ 20 × 109/L并获得ORR的患者仅33例，将其纳入安全性分析发现在接受VEN治疗7~14天、14~21天和21~28天后的AML患者在ANC < 0.5 × 109/L、PLT < 20 × 109/L、Hb < 60 g/L等三方面的发生率无显著差异，同样地，在接受VEN治疗7~14天、14~21天和21~28天后的患者三系脱输注时间大致相似。详见表4。
Table 3. Comparison of the severity of hematological adverse reactions among different VEN treatment courses
表3. 不同VEN疗程之间血液学不良反应严重程度比较
Duration of
Venetoclax, N(%) |
Grade 3
Neutropenia |
Grade 4
Neutropenia |
Grade 3
Thrombocytopenia |
Grade 4
Thrombocytopenia |
Grade 3 Anemia |
Grade 4 Anemia |
VEN 7~14 days |
1 (3.1%) |
28 (87.5%) |
7 (21.9%) |
22 (68.8%) |
3 (9.4%) |
27 (84.4%) |
VEN 14~21 days |
0 (0.0%) |
20 (95.2%) |
4 (19.0%) |
14 (66.7%) |
0 (0.0%) |
20 (95.2%) |
VEN 21~28 days |
4 (6.0%) |
61 (91.0%) |
11 (16.4%) |
49 (73.1%) |
6 (9.0%) |
61 (91.0%) |
Table 4. Hematologic toxicity analysis in 120 ND-AML patients, with pretreatment ANC > 0.5 × 109/L and PLT ≥ 20 × 109/L and Hb ≥ 60 g/L, and who achieved at least an ORR with induction therapy
表4. 120例ND-AML患者的血液学毒性分析，采用基线ANC > 0.5 × 109/L和PLT ≥ 20 × 109/L和Hb ≥ 60 g/L，并在诱导治疗中达到ORR
treatment-emergent toxicity |
Neutropenia, ANC < 0.5 ≥ 109/L, n = 33 |
Time to ANC ≥ 0.5 × 109/L (days),
median (range) |
Thrombocytopenia, PLT < 20 × 109/L, n = 33 |
Time to platelet ≥ 20 × 109/L (days),
median (range) |
Anemia, < 60 g/L,
n = 33 |
Time to Hb ≥ 60 g/L, (days),
median (range) |
all patients |
30/33 (90.9%) |
32.5 (9.0~65.0) |
16/33 (48.5%) |
25.0 (7.0~49.0) |
23/33 (69.7%) |
25.0 (6.0~62.0) |
VEN 7~14 days |
7/9 (77.8%) |
33.0 (23.0~47.0) |
3/9 (33.3%) |
46.0 (7.0~49.0) |
5/9 (55.6%) |
32.0 (6.0~47.0) |
VEN 14~21 days |
7/7 (100.0%) |
26.0 (23.0~52.0) |
4/7 (57.1%) |
21.0 (10.0~28.0) |
6/7 (85.7%) |
27.0 (16.0~44.0) |
VEN 21~28 days |
16/17 (94.1%) |
32.5 (9.0~65.0) |
9/17 (52.9%) |
25.0 (14.0~43.0) |
12/17 (70.6%) |
18.0 (8.0~62.0) |
P value |
0.280 |
NA |
0.651 |
0.559 |
0.475 |
0.813 |
VEN [7~14] days vs. VEN (14~21] days |
0.475 |
0.848 |
0.615 |
0.480 |
0.308 |
0.855 |
VEN [7~14] days vs. VEN (21~28] days |
0.268 |
0.570 |
0.429 |
0.405 |
0.667 |
1.000 |
VEN (14~21] days vs. VEN (21~28] days |
1.000 |
0.92 |
1.000 |
0.440 |
0.629 |
0.453 |
4. 讨论
AML是一种高度异质性的造血系统恶性肿瘤，其特征是髓系母细胞在外周血、骨髓和/或其他组织中的克隆性扩增[1]。对于老年患者和那些不适合强化化疗的患者，指南推荐HMAs或低剂量化疗，然而应答率仅从10%到50%不等，生存期较短[5]-[8]。VEN的引入显著改变了AML的治疗前景。多项研究和临床试验表明，当VEN与HMAs或低剂量阿糖胞苷(LDAC)联合使用时，可显著提高AML患者的缓解率和延长生存期[11]-[15]。然而在临床实践中，维奈克拉联合方案的疗效在不同的患者中存在显著差异。本节将基于本研究结果分析维奈克拉联合方案在新诊断的不适合强化疗的AML患者的疗效和安全性。
在初诊AML患者中，VEN + HMAs方案始终显示出良好的治疗结果。在本研究中，新诊断的不适合强化化疗的患者的ORR为75%，CR/CRi率为63.3%，与VIALE-A临床试验的VEN + AZA组观察到的CR/CRi率相当，显著高于接受HMAs单药治疗的患者[12] [13]。在其他关于VEN + HMAs治疗ND-AML患者的真实世界回顾性研究中也报道了类似的结果[16]。这些研究均证实了VEN + AZA联合方案可以为初诊的不适合强化化疗的AML患者带来更大的获益。
维奈克拉联合方案治疗AML患者的疗效受到多种因素的影响，已有研究表明，患者的年龄、骨髓原始细胞的比例、是否由MDS转化而来，以及TP53、PTPN11、FLT3、IDH1/2等基因突变状态，均可能对治疗结局产生重要影响[17]-[19]。本研究发现，染色体风险分层和某些基因突变可能与ND-AML患者的疗效相关。在基于CR/CRi的单因素分析中，结果显示与染色体核型预后不良组相比，有利或中等风险组患者的CR/CRi率更高。这与最近的报道相似。Apel Arie等人的研究报道不良染色体核型与较低的CR/CRi率和较短的OS显著相关[20]。此外，在特殊细胞遗传学方面，文献报道伴-5/5q-/-7、复杂核型患者接受VEN + HMAs治疗的CR/CRi率和OS不佳[21] [22]，而在本研究中伴-5/5q-/-7患者的CR/CRi率和MRD阴性率分别为4/9 (44.4%)，MRD阴性率为3/5 (60%)；复杂核型患者的CR/CRi率为4/7 (57.1%)，MRD阴性率为2/7 (28.6%)。尽管未见显著意义，但其总体缓解率及MRD率偏低，暗示此类患者可能对VEN + HMAs疗效欠佳，但未来仍需在更大的样本量中验证。
关于基因突变，我们发现CEBPA突变可能与CR/CRi率相关。在本研究中单因素分析显示CEBPA突变与更好的CR/CRi率相关。虽然CEBPA突变在多变量分析中和基于MRD阴性率的分析中无统计学意义，但伴CEBPA突变的ND-AML患者表现出较高的治疗反应，其CR/CRi率及MRD阴性率分别为83.3%和80%。另外，明确CEBPA-bZIP突变的患者的CR/CRi率及MRD阴性率分别为80.0%和76.9%。这提示CEBPA突变可能是AML患者的良好预后因素。Morsia E等人的研究中报道CEBPA双突变与较高的CR/CRi率相关[21]，这与我们的结果一致。此外，在DiNardo的VIALE-A研究中报道，伴有NPM1、IDH1或IDH2突变的AML患者与良好的治疗反应相关[13]。最近一项接受VEN + HMAs联合治疗301例AML患者的真实世界研究报道，NPM1和IDH2突变是CR/CRi的良好预测因子[23]。尽管本研究中未观察到NPM1、IDH1/2与CR/CRi率和MRD阴性率的相关性，但伴NPM1或IDH1/2突变患者均可观察到高反应率，这可能暗示了一种预后良好的倾向。因此，未来的研究应在规范AML患者的基因检测范围和突变位点的选择下，在更大的样本量中探索与VEN联合方案的疗效和持久性相关的分子谱。
本研究中所有患者均发生了血液学不良反应，其中98.4%的患者出现3级及以上血液学不良反应。与VIALE-A研究结果相比，其发生率偏高，这可能与本研究中大部分患者治疗前存在3级及以上血细胞减少有关。此外，本研究还比较了不同维奈克拉疗程(7~14天、14~21天、21~28天)与血液学毒性和治疗期间全血细胞减少恢复时间的关系，结果显示不同VEN疗程与血液毒性和全血细胞减少恢复时间没有显著差异。这与最近的报告相一致[24]。然而，由于本研究样本量有限，结果可能存在偏倚，未来需要进一步扩大样本量去验证维奈克拉联合方案的安全性。
5. 结论
综述所述，VEN + HMAs方案在新诊断的不适合强化疗的AML患者中显示出了良好的结果，具有较高的总体缓解率和显著的完全缓解率。其次，细胞学异常和分子遗传学异常，如不良核型或CEBPA突变，可能作为治疗反应的预测标志物，突出了个性化治疗的潜力。最后，与VEN相关的不良事件的管理，特别是血液学毒性，仍然是一个挑战，未来仍需要进一步的研究以优化患者的疗效和安全性。
致 谢
在本文完成之际，谨向给予我帮助的师长与亲友致以诚挚的谢意。
声 明
该病例报道已获得病人的知情同意。
NOTES
*通讯作者。