虎杖的有效成分及临床应用的研究进展

Research Progress on the Active Components and Clinical Application of Polygonum cuspidatum

摘要: 虎杖作为传统中药，中医认为其具有利胆退黄、清热解毒、散瘀止痛、泻热通便、止咳化痰之功效。现代研究表明其有效成分复杂，包括二苯乙烯类、蒽醌类、黄酮类、苯丙素类等，具有抗炎、降低血管通透性、保护血管内皮、抗癌等作用，作用于多个器官，起到保护心肌、拮抗哮喘、抗肺水肿、抑制肝纤维化、保护肾小管上皮细胞等功效，可广泛用于治疗炎症、病毒性、细菌感染性及神经退行性等疾病，具有极高的临床药理价值。

Abstract: As a traditional Chinese medicine, Polygonum cuspidatum is believed to have the effects of promoting bile flow, reducing jaundice, clearing heat and detoxifying, dispersing blood stasis and relieving pain, clearing heat and promoting bowel movements, and relieving cough and phlegm. Modern research has shown that its active ingredients are complex, including stilbenes, anthraquinones, flavonoids, phenylpropanoids, etc. It has anti-inflammatory, vascular permeability reducing, endothelial protective, anti-cancer and other effects. It acts on multiple organs, protecting the heart muscle, antagonizing asthma, anti pulmonary edema, inhibiting liver fibrosis, protecting renal tubular epithelial cells, etc. It can be widely used to treat inflammation, viral, bacterial infectious and neurodegenerative diseases, and has high clinical pharmacological value.

1. 引言

虎杖为蓼科多年生草本植物，根茎粗壮横走，外皮呈黄棕色。《本草纲目》中解释其名曰：“杖言其茎，虎言其斑也。”《名医别录》则描述其：“此状如大马蓼，茎斑而叶圆。”虎杖以干燥根及根茎入药，其味微苦、性微寒，归肝、胆、肺经，具有利胆退黄、清热解毒、散瘀止痛、泻热通便、止咳化痰之功效。现代研究表明，虎杖中含有二苯乙烯类、蒽醌类、黄酮类、苯丙素类等成分，可广泛应用于治疗炎症、病毒性、细菌感染性及神经退行性等疾病。

2. 虎杖的化学成分

根据目前报道，虎杖中含有80多种化合物，有效成分主要包括二苯乙烯类、葸醌类、黄酮类、苯丙素类等[1]。① 二苯乙烯类：主要包括白藜芦醇和虎杖苷，均有正反式异构体；② 醌类：以蒽醌及其苷类为主，以9.10-蒽醌最常见，常见化合物包括：大黄素、大黄酸、大黄酚、芦荟大黄素等；③ 黄酮类：主要包括芹菜素、山奈酚、槲皮素、紫云英苷类等；④ 鞣质类：主要包括儿茶素、表儿茶素、蒜头果素c等；⑤ 酚和酚酸类：主要包括异直蒴苔苷、决明松、原儿茶酸、枸橼酸等；⑥ 苯丙素类：主要包括咖啡酸、阿魏酸、绿原酸、香豆素等[2]；⑦ 其他：主要包括香豆素类化合物、木脂素类、甾体类等[3]。

3. 虎杖的药理作用

3.1. 抗炎作用

虎杖能够抑制机体炎症反应程度，降低炎症反应对机体的损害。虎杖中的有效成分多糖、虎杖苷等通过作用于NF-κB、TNF-α等信号通路，降低炎症因子，从而起到抗炎作用。虎杖中的酸性多糖通过作用于TLR4、MyD88、NF-κB信号通路，降低了小鼠血清、结肠组织炎性细胞因子IL-6、IL-1β、IL-18和TNF-α水平，从而抑制小鼠体内的免疫反应。另一方面，酸性多糖还通过降低活性酶MPO的活性，从而抑制由中性粒细胞和巨噬细胞引起的炎症反应。此外，酸性多糖还可通过降低炎症细胞因子IL-6、IL-1β、IL-18和TNF-α-mRNA的含量以发挥抗炎作用[4]。王文佳等人[5]通过实验发现虎杖苷能抑制小鼠血清中的炎症因子hs-CRP、IL-1β、IL-6，以及降低主动脉TNF-α，NF-κB-p65 mRNA及IFN-γ、TNF-α，NF-κB-p65蛋白表达从而减轻炎症反应。Husam Ghanim等人[6]发现虎杖提取物能够抑制NF-κB的结合途径，降低血浆中TNF-a、IL-6、IL-1β等的浓度，进而抑制炎症反应。

3.2. 降低血管通透性

虎杖通过作用于多重信号通路，抑制相关蛋白的表达，从而降低血管通透性，减少炎症介质、血浆、蛋白等进入细胞间隙，减轻机体损害。杨豪杰等人[7]研究发现，虎杖苷可以通过抑制Src表达，调控Src/VE-cadherin信号通路，从而达到降低血管通透性的作用；李涛等人[8]通过实验，发现虎杖苷能够抑制cytochromec及smac的释放、改善β-catenin的裂解、保护肠系膜微静脉内皮细胞线粒体，通过减少线粒体促凋亡蛋白释放及下游caspase-3激活等途径，从而降低血管通透性；蔡淑敏等人[9]研究发现，虎杖苷能够降低BAX表达，增加Bcl-2蛋白表达，从而调控线粒体通透性转变孔，降低血管通透性；另一方面还可以通过抑制caspase-3激活，以此降低血管通透性。

3.3. 保护血管内皮

虎杖通过作用于AMPK等多种信号通路，抑制相关蛋白活性，从而减轻机体受损时血管内皮的损害程度。赵梦涵等人[10]通过实验发现，虎杖通过抑制血管内皮细胞泡沫化，降低泡沫细胞ROS的表达、升高泡沫细胞MOD和GSH含量、降低泡沫细胞MAD含量等途径，以此来保护血管内皮。刘世芬等人[11]经过研究得出虎杖苷能够通过AMPK途径抑制mTOR的活性，从而保护血管内皮。

3.4. 抗癌

虎杖能够对多种肿瘤细胞起到抑制作用。通过作用于STAT3、Akt等信号通路，影响相应蛋白水平，从而抑制肿瘤细胞。虎杖苷能够下调N-cadherin蛋白，上调E-cadherin蛋白抑制细胞EMT过程，还通过上调miR-877-5p表达，从而抑制肝癌细胞的迁移、增殖[12]，虎杖还可通过抑制STAT3信号通路的活化，从而逆转EMT，以此抑制肿瘤细胞的增殖[13]。

3.5. 其他作用

虎杖苷能够抑制黑色素的形成。虎杖苷能浓抑制黑色素合成酶酪氨酸酶的mRNA、酪氨酸酶相关蛋白1、2及相关转录因子的表达，以此来抑制黑色素的形成[14]。虎杖还能够调节代谢，在治疗糖尿病和高脂血症中，虎杖能够起到降血糖和降血脂作用[5] [15]。

4. 虎杖对各个器官的作用

4.1. 心脏

研究表明虎杖能够在机体受到外来刺激时，从各方面保护心脏。虎杖苷通过抑制TGF-β/Smad/ERK信号通路降低了TGF-β1、p-Smad2/3和p-ERK1/2蛋白表达，抑制了COL-I和COLⅢ的表达，抑制了心肌组织中的胶原沉积。通过降低TNF-α和IL-6水平，减轻心肌炎症反应，从而减轻心肌纤维化程度，进而抑制心肌梗死的程度[16]。虎杖苷还可降低炎症因子、清除自由基、抗氧化、降低趋化因子MCP-1与AS与黏附因子ICAM-1和VCAM-1的含量，从而缓解血管内皮的损伤，降低血管斑块形成，从而拮抗动脉粥样硬化的进程[17]。

4.2. 肺

虎杖对肺的作用主要体现在其有效成分能通过调控细胞凋亡进程、减轻炎症反应、降低相应蛋白含量，从而缓解肺组织的受损害程度，在多种呼吸系统疾病中起到治疗作用。虎杖苷能够与AQP1相结合，降低肺组织原代细胞的凋亡水平、促炎细胞因子TNF-α、IL-1β水平，改善肺水肿[18]。虎杖苷还可通过作用于AMPK/Nrf2/HO-1信号通路，降低IFN-γ、IL-4、IL-5、IL-13细胞因子减轻炎症反应，通过抑制HYP的表达以减轻胶原蛋白的沉积，抑制α-SMA表达以减弱支气管平滑肌增生等途径，从而改善支气管哮喘[19]。有研究表明，虎杖苷通过降低HMGB1、NF-κB-p65蛋白，提高抑炎因子AMPKal、p-AMPKal水平等途径，减轻肺纤维化程度[20]。虎杖中的大黄素可降低PTHLH mRNA和PTHrP蛋白水平，减轻了NCI-H358、A549和LLC1细胞中TGF-β1诱导的PTHLH mRNA表达的上调，以此减轻肺癌恶病质损害机体的程度[21]。

4.3. 肝

肝损伤是多种肝疾病发病的基础，很多研究表明，虎杖对肝脏的损伤有拮抗作用。虎杖总黄酮通过作用于炎症通路TNF-α/NF-κB-p65，降低血清中TNF-α、IL-6炎症因子水平降低炎症反应，同时降低Hsp 90活性以起到肝脏保护的药理学机制[21]。虎杖苷可通过降低血清中TG和LDL含量，减轻肝损伤。还可通过抑制肝细胞凋亡、减轻内质网应激、抑制细胞自噬等途径缓解非酒精性脂肪肝的进展[22]。白藜芦醇苷增加BRL-3A和HepG 2细胞(24 h)中核Nrf 2以及GST、HO-1和NQO 1的蛋白水平，但不增加总Nrf 2的蛋白水平，抑制NLRP 3炎性体活化。此外白藜芦醇还可增加BRL-3A和HepG 2细胞中靶向Keap 1的miR-200 a表达以激活Nrf 2抗氧化途径，以此减轻非酒精性脂肪肝的发展及危害[23]。肝纤维化是慢性肝脏疾病发展为肝硬化的必经阶段，而虎杖的有效成分——大黄素甲醚通过抑制bcl-2、Bax的表达量从而抑制HSC-T6细胞增殖，缓解肝纤维化的进展[24]。虎杖苷还可通过降低E-cadherin、升高E-cadherin蛋白，抑制EMT过程，从而达到抑制肝癌细胞的迁移与侵袭的作用[12]。

4.4. 肾

肾脏疾病具有知晓率低、发病率高、治疗率低的特点，而一旦任由其发展，到慢性肾衰竭地步，治疗及预后都不理想。相关研究证实，虎杖中的有效成分通过不同的途径在肾脏疾病中起到多种治疗作用。虎杖苷通过作用于沉默信息调节因子2相关酶3，减轻脓毒症急性肾损伤的小鼠肾小管上皮细胞ROS水平，改善线粒体内心磷脂合成酶1的表达，促进心磷脂的合成，从而改善肾功能[25]。虎杖苷对于高糖诱导的肾小管上皮细胞损伤也有一定的缓解作用。虎杖苷通过降低circ_0084043水平，上调miR-31的表达来抑制氧化应激与细胞凋亡，使肾小管上皮细胞免受高糖损伤[26]。虎杖苷还可通过作用于TGF-β1/Smad信号通路，抑制EMT过程，减少EMC蛋白：a-SMA及Collagen I的分泌，从而发挥抗肾间质纤维化的作用[27]。

4.5. 其他

除了保护人体重要器官，近些年的研究表明虎杖在过敏性疾病、眼科疾病、骨科疾病，甚至癌症领域都能发挥其作用。虎杖能够通过作用于NLRP3/Caspase-1通路，降低血清炎性细胞因子，降低IL-6、TNF-α、IL-17及血清IgE水平，升高IL-10水平，升高鼻黏膜组织Occludin和Claudin-1蛋白表达水平，以此减轻过敏性鼻炎[28]。冯冰等人[29]研究发现，虎杖苷可通过作用于TGF-β/Smads信号通路减轻LEC凋亡率，降低LEC中α-SMA、Bax蛋白表达，升高Bcl-2蛋白表达，从而缓解白内障大鼠晶状体上皮细胞的损伤。虎杖苷还可通过SIRT1/Fox01信号通路升高SIRT1、FoxO1蛋白水平，增多骨小梁与成骨细胞从而促进骨质疏松性骨折恢复[30]。接受长期糖皮质激素治疗人群，有相当大一部分饱受股骨头坏死的烦恼，而白藜芦醇激活β-连环蛋白和RUNX2，这是诱导MSC形成骨的必需转录因子，进而诱导成骨细胞标志物DLX5、骨桥蛋白、I型胶原和骨钙素的表达，以此促进hBMSCs的增殖和成骨分化[31]。研究发现，虎杖苷可通过作用于TLR4/MyD88/NF-κB信号通路促进SiHa细胞凋亡，减轻SiHa细胞上清IFN-Y、TNF-α和I-1β水平，降低N-cadherin、Vimentin蛋白表达水平，提升E-cadherin蛋白表达水平，从而抑制宫颈癌增殖、迁移及侵袭过程[32]。王琪等人[13]研究发现，虎杖苷还可通过抑制STAT3信号通路的活化，逆转EMT，降低人结肠癌SW480细胞的增殖率，降低a-SMA及波形蛋白的表达水平，从而抑制结肠癌的增殖、迁徙及侵袭过程。

5. 毒副作用及安全性

虎杖中的鞣质、大黄素等成分可能对肝肾造成负担，研究表明，长期大剂量服用可能导致肝损伤[33]或对肾脏产生一定的毒性[34]。亚急毒性实验中[35]，长期腹腔注射虎杖甙和白藜芦醇甙的各组动物均有不同程度的肝细胞坏死和腹膜炎症以及骨髓脂肪增生，大剂量组出现白细胞减少。尹春春的体外神经毒性实验证实[36]，虎杖的水溶性成分质量浓度达到300、400 μg/mL时对神经细胞分别产生一般毒性和神经毒性。

6. 未来研究方向与建议

现代有关虎杖的研究多基于个案或小样本临床观察，缺乏大规模随机对照试验支持，其疗效和安全性仍需更严格的验证。在新兴研究领域中，虎杖提取物通过抑制JAK/STAT信号通路改善特应性皮炎，为其在皮肤炎症治疗中的应用提供了分子机制支持[37]，但其动物实验(如小鼠模型)的结果需进一步验证于人体，其毒副作用及安全性尚未明晰，且提取物的标准化制备和成分稳定性尚未解决。与此同时，虎杖中的蒽醌类成分(如大黄素)长期或过量使用可能对肝脏造成负担[38]，但现有研究对毒性机制和安全性阈值的探讨不足。

7. 小结

综上，虎杖具有抗炎、抗氧化应激、保护血管内皮细胞、抗癌等药理作用，对机体则有降糖降脂、保护心肌、拮抗哮喘、抗肺水肿、抑制肝纤维化、保护肾小管上皮细胞等作用。虎杖的药理学作用和复杂的有效成分具有较高的研究和应用价值，但目前对于虎杖的研究还不够深入，其有效成分的安全性及毒理研究尚不充分，仍停留在动物实验之上，提取物的标准化制备和成分稳定性也需要进一步完善，并且未根据其药理作用研制出用于临床的有效新药。虎杖作为传统中药，其疗效与风险并存。合理使用需严格遵循剂量、疗程及配伍原则，并在专业医师指导下进行。未来需更多临床研究以明确其安全剂量范围和长期影响机制。

基金项目

黑龙江省自然科学基金项目(项目编号：LH2020H100)。

NOTES

^*通讯作者。