中药调控AMPK信号通路治疗糖尿病肾病的研究进展

Research Progress on the Treatment of Diabetic Nephropathy by Traditional Chinese Medicine through Regulating the AMPK Signaling Pathway

摘要: 糖尿病肾病(Diabetic Nephropathy DN)是糖尿病最常见的并发症之一，也是终末期肾病的主要原因。有大量研究表明，DN与AMP活化蛋白激酶(AMPK)信号通路之间有密切的关系，AMPK信号通路通过与细胞自噬、氧化应激和炎症反应等相互作用影响DN的进展。中医药在DN的临床治疗中起到重要作用，且中医药基于该机制防治DN的研究已取得较大进展。因此笔者从AMPK信号通路出发，阐述其干预DN的关键机制和相关研究进展，整理了基于该信号通路的中药单体活性成分或提取物、中药复方治疗DN的方法，以期为中医药治疗DN提供更多帮助。

Abstract: Diabetic Nephropathy, a common complication of diabetes, is a major cause of end-stage renal disease. Ample research indicates a close link between DN and the AMP-activated protein kinase signaling pathway, which impacts DN progression through regulating autophagy, oxidative stress, and inflammation. Traditional Chinese medicine is crucial in DN treatment, with significant progress in relevant prevention and treatment research. This paper reviews the key mechanisms of the AMPK pathway in DN intervention, and summarizes the application of traditional Chinese medicine monomers, extracts, and compound formulas for DN treatment, aiming to inform traditional Chinese medicine treatment of DN.

1. 引言

糖尿病肾病(Diabetic Nephropathy DN)是糖尿病微血管病变之一，是慢性高糖引起的肾损害，病变累及全肾，临床以持续性蛋白尿和肾小球滤过率进行性下降为特征。据国际糖尿病联盟(IDF)数据显示，2021年估计有5.37亿人患有糖尿病，预计到2030年这一数字将达到6.43亿[1]。随着生活方式的改变，我国DN的发病率逐年上升，DN已经成为终末期肾病的首要原因。针对治疗，西医采用控制血糖、血压对症治疗，但仍然有患者病情恶化至终末期肾病。中医通过辨证论治可以有效防治早中期DN，中药单体和复方可以激活AMPK信号传导改善糖脂代谢、抑制氧化应激和炎症反应以及诱导自噬[2]，从而逆转或延缓DN向终末期肾病进展。本文阅览了近期相关研究，简述了AMPK相关信号通路延缓DN进行性加重的作用，总结了中药干预AMPK相关信号通路防治DN的最新研究成果，为临床治疗DN提供理论依据和思路。

2. AMPK通路的概述

2.1. AMPK的构成

AMPK是一种细胞能量状态传感器，以异源三聚体复合物的形式存在体内，包括催化α亚基(α1、α2)、调节β亚基(β1、β2)和γ亚基(γ1、γ2、γ3)，根据其表达形式不同，可以形成12种异源三聚体组合[3]。AMPK在人体肝脏、肌肉和脂肪组织普遍表达，在肾脏的研究中，AMPK作为细胞能量和氧化还原传感器在肾小管上皮细胞中大量表达[4]。

2.2. AMPK的激活与功能

AMPK是细胞能量变化的保守传感器，可通过AMP/ATP和/或ADP/ATP比率的增减而被选择性激活，ATP与AMP两者竞争性结合AMPK的γ亚基，当ATP与γ亚基结合时，AMPK三聚体处于闭合状态，AMPK不可被激活；而当ATP消耗过多或生成减少时，游离的AMP与γ亚基结合后，AMPK的α亚基可以在Thr172位点被磷酸化，这也是AMPK被激活的标志[5]，此时AMPK可以被上游激酶LKB1和CaMKK直接激活。相反AMPKα亚基的Ser485位点磷酸化则抑制AMPK激活。AMPK激活的作用是调节细胞能量代谢稳态，通过促进能量分解代谢同时抑制能量消耗代谢达到能量平衡。需要注意的是AMPK发挥作用的机理具有双面性，AMPK的异常激活对人体有负面影响[6]。

综上所述AMPK作为能量感受器在人体各细胞中表达，当机体出现能量失衡时，受LKB1和CaMKK的调控，通过磷酸化下游底物调控代谢，保持机体能量稳态，但其异常激活也会造成不良影响。

3. AMPK干预DN的作用机制

3.1. 细胞自噬

细胞自噬是一种高度保守的细胞过程，通过去除受损的大分子蛋白和细胞器并促进应激状态下细胞存活来维持细胞平衡。在肾脏细胞中，高糖抑制自噬的激活，肾脏细胞凋亡增多造成足细胞的丢失，并且肾小球基底膜增厚从而导致肾小球的萎缩硬化[7]，因此调控细胞自噬可以减轻高糖对肾脏的损伤。有研究表明，自噬作为一种保护机制受AMPK调节，通过特异性磷酸化自噬相关蛋白复合物，AMPK在多个调节水平上促进自噬[8]。AMPK激活后通过两种不同的机制激活自噬：mTOR的负调节和SIRT1通路。mTOR是由mTORC1和mTORC2形成的复合体。作为细胞内调控自噬的主要枢纽，mTORC1促进细胞生长和能量代谢同时抑制ULK1和自噬，当血糖利用率下降时，激活的AMPK可抑制mTORC1从而促进自噬[9]。有研究发现雷帕霉素作为一种mTOR抑制剂对mTOR激活的抑制显着降低了高葡萄糖处理近端肾小管上皮细胞的凋亡[10]。SIRT1是哺乳动物中NAD依赖性脱乙酰酶Sirtuins家族的成员，它能够在烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)存在下使多种底物蛋白脱乙酰化并参与自噬过程[11]。AMPK增强烟酰胺磷酸核糖转移酶的表达，从而增加细胞内NAD+浓度并激活SIRT1。同时，SIRT1通过去乙酰化激活AMPK的上游激活剂LKB1来促进AMPK的激活，SIRT1与AMPK相互促进，以正循环调节的形式调控自噬过程[12]。有研究表明过表达STAMP2可以激活AMPK/SIRT1通路促进自噬改善DN小鼠的肾形态改变，减轻DN的肾损害[13]。

3.2. 氧化应激

氧化还原的动态平衡是维持细胞的生存与工作的基础，氧化应激的表现是体内氧化物质与抗氧化物质的失衡，而氧化应激是连接高血糖与糖尿病微血管病变的基本因素，亦是诱导DN进展的主要原因之一[14]。高血糖引起ROS的激增是氧化应激的最终原因，沉积在肾小球系膜细胞中过量ROS造成肾小球系膜细胞的死亡引起肾脏的损害[15]。因此，抑制ROS的过量产生能够减轻氧化应激对肾脏的损伤。通过LKB1介导AMPK磷酸化，从而上调PGC-1α表达，抑制mTOR信号通路以此减少肾脏细胞线粒体损伤和氧化应激[2]。除此之外，Nrf2信号参与调节氧化应激损伤的抗氧化防御机制，在氧化应激条件下，Nrf2结构改变并转位到细胞核中从而增加NQO1、SOD、CAT和HO-1的表达水平，以此增强抗氧化酶的活性[16]。AMPK是Nrf2信号传导的重要上游介质之一，因此AMPK/Nrf2信号通路的激活可以减少ROS的生成。研究表明ISO作为二苯乙烯的天然衍生物能够激活AMPK/Nrf2信号通路，提高抗氧化因子表达，减轻HG诱导的氧化应激[17]。同样的，AMPK已被证实通过其对FoxO信号通路转录活性的影响来调节细胞内氧化平衡，FoxO是转录因子的亚家族，可增强多种组织中抗氧化酶的表达[18]，因此激活AMPK-FoxO可增强多种抗氧化酶活性以减少氧化应激的损伤。

3.3. 炎症反应

ROS的释放除了诱导氧化应激的损伤，还会触发炎症细胞的聚集以及炎症因子的形成，炎症细胞的浸润会导致DN的肾损伤。激活AMPK可通过磷酸化SIRT1、PGC-1α和FoxO降低NF-κB的活性，抑制炎症相关因子的表达，在DN炎症反应中起到重要调节作用[19]。一项研究发现糖肾清2号可以激活高糖环境下小鼠肾小球系膜细胞AMPKα1，下调NF-κB的活性以及炎症相关基因的表达，减轻炎症损伤[20]。

4. 中医对调控AMPK治疗DN的认识

《生气通天论篇第三》提出“阴平阳秘，精神乃治，阴阳离决，精气乃绝”，强调人作为有机的整体，通过气血阴阳调和来维持机体的稳定状态，而AMPK作为能量传感器，其维持机体能量代谢平衡的过程与中医“阴阳自和”相类似。本病归属于中医“消渴肾病”“水肿”“虚劳”“关格”等范畴，其病因为消渴日久，阴阳失调，脾肾亏虚，气血运行无力，产生水湿、浊毒、瘀血损伤肾络。其基本病机为本虚标实，本虚主要以脾肾亏虚，标实以湿、毒、瘀为主[21]。在此过程中，脾肾亏虚在微观层面表现为AMPK对下游通路的激活或抑制[22]，影响下游通路的激活，产生有害物质，国医大师南征指出“瘀毒”为DN的关键因素，将炎症因子、炎症反应现代病理与“瘀毒”之中医病机相对应[23]，笔者推测湿浊、瘀毒是对肾脏细胞坏死、ROS的沉积以及炎症因子浸润等病理机制的宏观概括。中医药在防治DN中有独特的优势，其有效性及安全性得到证实，具有多途径、注重整体等特点，有巨大发展空间，对延缓DN发生发展有重要意义。

5. 中药通过AMPK信号通路防治DN

5.1. 中药单体

苦杏仁苷是氰苷类物质，也是中药苦杏仁的有效成分，已发现苦杏仁苷具有抗肿瘤、预防糖尿病、降血脂及消炎镇痛的功效[24]。闫萌萌等[25]的研究发现苦杏仁苷能够明显升高DN小鼠模型肾组织的p-AMPK/AMPK表达水平，明显降低p-mTOR/mTOR相对表达水平，提示苦杏仁苷可激活AMPK/mTOR信号通路，促进肾脏细胞自噬，改善DN对肾小管上皮细胞的损伤。知母皂苷元属于甾体皂苷类物质，是知母的有效成分之一，现代药理学发现知母皂苷元具有抗肿瘤、降血糖、抗神经系统疾病、抗炎及抗氧化的作用[26]。张少泉等[27]的研究发现知母皂苷元可以激活AMPK/mTOR/ULK1信号通路，促进足细胞自噬，抑制肾小球系膜基质和细胞外基质合成，从而改善肾功能。紫苏叶提取物有效成分包括黄酮类化合物、花青素类和苷类化合物等，能够抗炎抗氧化、调节脂肪代谢[28]。薛剑等[29]的研究表明紫苏叶提取物能够增加DN模型大鼠肾小球局部Sean2蛋白表达，激活AMPK/mTOR信号通路，促进细胞自噬，保护肾功能。冬虫夏草是麦角菌科真菌冬虫夏草菌，主要成分包括核苷、甾醇、氨基酸等，冬虫夏草已被证实具有调节免疫、抗肿瘤、保护肾脏、抗衰老及抗糖尿病等作用[30]。DN的体外研究提示冬虫夏草可以激活AMPK/mTOR信号通路，促进足细胞自噬，减轻高糖对足细胞的损伤[31]。二氢杨梅素作为黄酮类化合物在DN大鼠模型的作用机制是促进AMPK表达，抑制mTOR，促进细胞自噬[32]。黄芪多糖[33]、芒柄花苷[34]和甘草酸[35]均可以激活AMPK/SIRT1信号通路减轻糖尿病鼠的肾损伤，小檗碱[36]的体外实验同样证实激活AMPK/SIRT1信号通路可以减轻高糖对肾小球系膜细胞的损伤。虎杖苷[37]和大黄素[38]可以调控AMPK/TLR4信号通路，抑制下游炎症因子的表达和释放，减轻DN大鼠肾脏异常炎症反应。灯盏花素[39]和牡荆素[40]可以激活AMPK调控ACC磷酸化，减少脂质在DN模型鼠肾脏的累积，发挥保护肾脏的作用。番泻叶苷A是番泻叶和大黄的主要有效成分，申亮等[41]的研究发现通过调控DN模型小鼠肾脏的AMPK/Nox4信号通路抑制活性氧的积累，减轻小鼠肾脏氧化应激反应。黄芪甲苷是中药黄芪的有效活性成分之一，现代药理学研究证实黄芪甲苷具有抗炎抗氧化、降血糖、调节脂肪和能量代谢、抗纤维化和抗肿瘤的作用[42]。李国玲等[43]在研究黄芪甲苷改善DN模型大鼠肾脏损伤的机制时发现黄芪甲苷通过AMPK/eNOS途径促进NO释放增多，改善肾脏血管内皮细胞功能，延缓肾衰竭进程。除中药单体活性成分外，广泛存在于水果、蔬菜的山奈酚可以激活AMPK/Nrf2信号通路降低炎症因子水平和抑制氧化应激，干预DN模型大鼠的肾损害进展[44]。

综上所述苦杏仁苷、知母皂苷元、紫苏叶提取物等中药单体活性成分或提取物均可通过AMPK信号通路调控DN，其中苦杏仁苷等依赖mTOR和SIRT1通路促进细胞自噬，延缓DN的进展；虎杖苷等经TLR4以及Nrf2通路抑制DN肾脏的炎症反应；番泻叶苷等通过eNOS、Nox4等信号通路减轻氧化应激对肾脏的损伤。值得注意的是，黄芪甲苷和黄芪多糖作为黄芪的有效成分干预DN的作用机制不同。详见表1。

Table 1. Research on Chinese medicine monomers’ intervention in DN through the AMPK

表1. 中药单体通过AMPK信号通路干预DN的研究

中药提取物或有效成分	模型	剂量、给药方式及 时间	通路	参考文献	机制
苦杏仁苷	高脂加STZ腹腔注射构建DN大鼠模型	3、10 mg∙kg^−^1灌胃，持续给药8周， 每天1次	AMPK/mTOR	[25]	提高AMPK蛋白表达水平，抑制mTOR蛋白表达
知母皂苷元	高脂加STZ腹腔注射构建DN大鼠模型	20 mg/(kg∙d)、 60 mg/(kg∙d)灌胃， 持续8周	AMPK/mTOR/ ULK1	[27]	提高AMPK、ULK1表达量，降低mTOR表达量
紫苏叶提取物	高脂加STZ腹腔注射构建DN大鼠模型	200、400 mg∙kg^−1灌胃，持续给药7周	AMPK/mTOR	[29]	上调Sesn2的表达，引起AMPK磷酸化并抑制mTOR的磷酸化
冬虫夏草提取物	小鼠永生足细胞系MPC-5	30 mmol/L培养48 h，每组重复5次	AMPK/mTOR	[31]	激活AMPK，抑制下游mTOR，促进细胞自噬
二氢杨梅素	腹腔注射STZ	50、50 mg/kg灌胃，每日一次，持续8周	AMPK/mTOR	[32]	激活AMPK可抑制 mTOR
黄芪多糖	高脂加腹腔注射 STZ诱导建立DN 大鼠模型	200 mg/kg∙d灌胃， 持续12周	AMPK/SIRT1/ FOXO1	[33]	上调AMPK、SIRT1和FOXO1的蛋白表达水平，抑制FOXO1的乙酰化
芒柄花苷	腹腔注射STZ构建DN大鼠模型	50、200 mg/kg灌胃，持续16周	AMPK/SIRT1/ FOXO1	[34]	促进AMPK、SIRT1和LC3B水平，降低FOXO1
甘草酸	雄性db/db小鼠	15 mg/kg/d腹腔注射，持续8周	AMPK/SIRT1/ PGC-1α	[35]	上调AMPK、SIRT1和PGC-1α蛋白表达
小檗碱	HG肾小球系膜细胞	30、60、90 μmol/L 培养24 h	SIRT1/AMPK	[36]	使SIRT1、p-AMPK蛋白表达量上升，促进自噬
虎杖苷	高脂喂养KK-Ay小鼠构建DN模型	13.33、6.67、3.33mg/kg∙d灌胃， 持续12周	AMPKα1/TLR4	[37]	上调AMPK表达水平， 下调TLR4、IL-18、 MCP-1表达水平
大黄素	高脂喂养KK-Ay小鼠构建DN模型	13.33、6.67、3.33 mg/kg∙d灌胃，持续12周	AMPKα1/TLR4/ p65	[38]	TLR4、p65、IL-6、 IL-18的表达显著下降，AMPKα1的表达得到改善
灯盏花素	STZ腹腔注射构建DN大鼠	80 mg/kg∙d腹腔注射，持续8周	AMPK/ACC	[39]	提高AMPK的表达降低ACC水平
牡荆素	高脂诱导C57BL/6小鼠构建DN模型	15、30、60 mg/kg 灌胃，持续12周	AMPK/ACC	[40]	提高AMPK水平以降低ACC的表达，改善DN
番泻叶苷A	高脂加STZ腹腔注射构建DN大鼠模型	15、30、60 mg/kg∙d腹腔注射，持续28 d	AMPK/Nox4	[41]	升高p-AMPK蛋白表达水平，降低Nox4蛋白表达水平
黄芪甲苷	高脂加STZ腹腔注射构建DN大鼠模型	40 mg/kg∙d灌胃， 持续12周	AMPK/eNOS	[43]	促进AMPK的磷酸化及eNOS的蛋白表达
山柰酚	STZ腹腔注射构建 DN大鼠	50、100 mg/kg∙d灌胃，持续8周	AMPK/Nrf2	[44]	激活AMPK/Nrf2，降低炎症因子水平，抑制铁死亡

5.2. 中药复方

大黄糖络丸药物组成包括生大黄、黄连、黄芩、葛根、三七、西洋参、干姜等，此方由大黄黄连泻心汤化裁而来，具有清热燥湿，活血通络的功效。苏蓓蓓等[45]研究发现大黄糖络丸通过调控AMPK/mTOR/ULK1信号通路升高LC3II/LC3I、Beclin-1的表达，降低p62的表达，表明大黄糖络丸通过促进自噬改善db/db小鼠肾脏肾小管和肾小球基底膜的损伤。水陆地黄胶囊由生黄芪、熟地黄、山药、山萸肉、泽泻、茯苓、丹皮、丹参、芡实和金樱子等组成，以《医学心悟》中六味地黄汤为基础加减而成，具有活血化瘀，益气养阴的功效。王惠玲等[46]研究发现水陆地黄胶囊能够激活DN模型大鼠肾脏中LKB1/AMPK/Sirt1信号通路，提高LC3II/I的表达，促进自噬，延缓DN大鼠肾纤维化的发生。金匮肾气汤为金匮肾气丸之汤剂型，金匮肾气丸原方是《金匮要略》之“肾气丸”，其药物组成包括茯苓、牡丹皮、熟地黄、山药、泽泻、酒萸肉、桂枝、附片等，具有温补肾阳，化气行水的功效。刘春燕等[47]的研究发现金匮肾气汤调控db/db小鼠肾脏的AMPK/mTOR信号通路，抑制mTOR磷酸化，促进足细胞自噬，延缓DN的进展。益肾颗粒是张宁教授继承国医大师吕仁和教授的学术思想总结的经验方，药物组成包括黄芪、山萸肉、生地黄、当归、太子参、丹参，具有养阴益气，活血化瘀，利湿泄浊的功效。童楠等[48]的研究发现益肾颗粒可以促进DN模型大鼠肾脏中LKB1/AMPK/Sirt1信号通路的激活，增强足细胞自噬活性，减轻DN大鼠肾脏病理改变。当归补血汤源自《内外伤辨惑论》，方含黄芪益气固表，当归补血活血，加味当归补血汤是在当归补血汤基础上加入丹参和地龙，共奏补血活血，益气通络之功。丁鑫等[49]的研究发现加味当归补血汤能够激活DN模型大鼠肾脏AMPK相关途径，减轻ROS对PGC-1α蛋白表达的抑制，增强MnSOD活性，有效改善氧化应激对DN大鼠肾脏的损害。益气祛风方是赵进喜教授继承国医大师吕仁和教授的学术思想后自拟的经验方，药物组成包括生黄芪、穿山龙、牛蒡子、蝉蜕、鬼箭羽、水蛭等，具有益气活血，祛风通络的功效[50]。王羲文等[51]研究发现益气祛风方通过调控db/db小鼠肾组织TLR4/MyD88/AMPK信号通路升高p-AMPK和PGC-1α蛋白表达程度减轻肾脏炎症反应状态。玉泉丸记载于《种福堂公选良方》，方中含葛根、天花粉、地黄、麦冬、五味子、甘草等药物，具有清热养阴，生津止渴之功效。郭逸等[52]在研究玉泉丸对DN的影响时发现玉泉丸可以激活DN模型大鼠肾组织中AMPK/FOXO3a信号通路抑制氧化应激和肾脏细胞凋亡，减轻肾损害。黄芪汤出自《仁斋直指方论》卷十七，由黄芪、茯苓、瓜蒌根、麦门冬、北五味子、炙甘草、生干地黄七味药物组成，具有益气养阴之功效。陈霞等[53]的研究发现黄芪汤通过调控db/db小鼠肾组织AMPK-Camkkβ (LKB1)信号通路上调p-AMPK、p-Camkkβ、p-LKB1、p-ACC蛋白表达量，抑制氧化应激和改善脂代谢紊乱，延缓DN的进展。运脾和络方是柴可夫教授治疗糖尿病并发症的自拟经验方，方中含有黄芪、苍术、泽泻、防已、当归、赤芍、玄参、威灵仙等药物，具有补益脾肾，化瘀和络的功效。郭燚等[54]研究发现运脾和络方可以调控DN模型大鼠肾组织AMPK/Sirt1信号通路，上调p-AMPK、Sirt1、LC-II的表达水平，降低p62的表达，促进细胞自噬，减轻肾脏损伤。

综上所述大黄糖络丸、水陆地黄胶囊等中药复方可以通过AMPK信号通路干预其下游不同分子延缓DN的进展。研究中大部分中药复方治疗DN以补益为主兼活血化瘀，这与DN本虚标实之病机一致。详见表2。

Table 2. Research on the intervention of traditional Chinese medicine compound in DN through AMPK

表2. 中药复方通过AMPK相关通路干预DN的研究

中药复方	药物组成	模型	剂量、给药途径及时间	通路	参考文献	机制
大黄糖络丸	生大黄、黄连、 黄芩、葛根、三七、西洋参、干姜	SPF级雄性db/db小鼠模型	3.6、1.8、0.9 g/kg∙d灌胃， 持续10周	AMPK/mTOR/ ULK1	[45]	上调AMPK、ULK1的 表达，下调mTOR的 表达
水陆地黄胶囊	生黄芪、熟地黄、 山药、山萸肉、 泽泻、茯苓、丹皮、丹参、芡实和金樱子	高脂高糖加STZ腹腔注射构建DN大鼠模型	6 g/kg∙d灌胃，持续8周	LKB1/AMPK/ Sirt1	[46]	上调LKB1、p-AMPK、Sirt1的蛋白表达，促进自噬
金匮肾气汤	茯苓、牡丹皮、 熟地黄、山药、 泽泻、酒萸肉、 桂枝、附片	SPF级db/db雄性小鼠	1.3、2.6 g/kg∙d灌胃，持续12周	AMPK/mTOR	[47]	增强AMPK磷酸化，抑制mTOR磷酸化，促进细胞自噬
益肾颗粒	黄芪、山萸肉、 生地黄、当归、 太子参、丹参	高糖高脂加腹腔注射STZ构建DN小鼠模型	0.89、1.78、 3.56 g/kg灌胃，持续10周	LKB1/AMPK/ Sirt1	[48]	促进LKB1/AMPK/Sirt1信号通路蛋白的表达，同时抑制PI3k/Akt/mTOR信号通路蛋白的表达
加味当归补 血汤	黄芪、当归、 丹参、地龙	高糖高脂加腹腔注射STZ构建DN小鼠模型	2.58、5.16、 10、32 g/kg灌胃，持续20周	AMPK/PGC-1α	[49]	增强p-AMPK、PGC-1α的蛋白表达水平
益气祛风方	生黄芪、穿山龙、 牛蒡子、蝉蜕、 鬼箭羽、水蛭	SPF级雄性 db/db小鼠模型	0.2 ml/10g灌胃，持续8周	TLR4/MyD88/ AMPK	[51]	下调TLR4、MyD88的 蛋白表达水平，升高 p-AMPK蛋白表达水平
玉泉丸	葛根、天花粉、 地黄、麦冬、 五味子、甘草	高糖高脂加腹腔注射STZ构建DN小鼠模型	2.16、4.32、 8.64 g/kg∙d灌胃，持续8周	AMPK/FOXO3a	[52]	增加p-AMPK/AMPK、 p-FOXO3a/FOXO3a的表达水平，抑制氧化应激
黄芪汤	黄芪、茯苓、 瓜蒌根、麦门冬、 北五味子、炙甘草、生干地黄	SPF级雄性 db/db小鼠模型	1.08、0.36、 0.12 g/kg∙d灌胃，持续14周	AMPK-Camkkβ (LKB1)	[53]	上调p-AMPK、 p-Gamkkβ、p-LKB1、 p-ACC蛋白的表达水平
运脾和络方	黄芪、苍术、 泽泻、防已、 当归、赤芍、 玄参、威灵仙	高糖高脂喂养ZDF大鼠构建DN模型	12.5 g/kg∙d灌胃，持续10周	Sirt1/AMPK	[54]	上调Sirt1、LC-II的表达水平，降低p62的表达，同时上调p-AMPK的表达水平

6. 小结和展望

AMPK信号通路在DN中起到关键性作用，包括与细胞自噬、氧化应激、炎症反应和脂代谢进程中。国内外诸多研究表明，调节AMPK信号通路是治疗DN关键分子机制。其中，中药具有多通路、多靶点等诸多优势，现有的实验数据证实了中药调控AMPK信号通路能够显著减轻肾损伤，延缓DN的进展，包括中药单体有效成份或提取物、中药复方通过AMPK信号通路发挥多靶点防治DN。其中多以益气健脾，温补肾阳，清热燥湿，活血化瘀为主要功效，与DN本虚标实之病机相对应。但中药调控AMPK信号通路治疗DN仍存在一定局限性：① 中药复方研究较少，尤其是经典方剂，并未对其分析具体成分，可能原因为中药复方作用复杂，因此需要新型生物科技研究其具体活性成分。② 对中药治疗DN不同证型的研究较少，中医治疗原则为辨证论治，而目前的研究尚未能明确AMPK信号通路与DN中医证型的相关性。③ 研究深度不够，现代药理研究大多只表明中药通过调控AMPK信号通路影响下游分子水平与最终肾脏病理状态改善的相关性，未明确相关机制。④ 实验多集中于动物和体外，而临床试验较少。

中药通过调控AMPK信号通路治疗DN具有优势和特色，但仍存在不足，希望随着研究的不断深入，中药对AMPK信号通路的调控会成为临床治疗DN的新思路。

NOTES

^*通讯作者。