甲状腺激素抵抗综合征研究综述

Resistance to Thyroid Hormone: A Review

摘要: 甲状腺激素抵抗综合征(Resistance to Thyroid Hormone, RTH)是人体靶组织对甲状腺激素反应性降低导致的综合征，其最常见的病因是甲状腺激素受体的基因突变。RTH的生化特征及临床表现各异，同时RTH还可合并其他各类疾病，临床上常常误诊。总而言之，RTH的诊断及治疗目前仍然较为棘手。本文就RTH的相关研究作一综述，旨在提高对RTH的认识，减少误诊率。

Abstract: Resistance to Thyroid Hormone (RTH) is a syndrome caused by reduced responsiveness of human target tissues to thyroid hormones. The most common etiology is gene mutation of thyroid hormone receptors. RTH is characterized by heterogeneous biochemical features and clinical manifestations. Additionally, RTH may be complicated with various comorbidities, often leading to clinical misdiagnosis. In summary, the diagnosis and treatment of RTH remain challenging currently. This article provides a short review of relevant research on RTH, aiming to enhance the understanding of this disease and reduce the misdiagnosis rate.

1. 引言

甲状腺激素抵抗综合征(RTH)最早由Refetoff等于1967年报道[1]，是一种罕见的遗传性疾病，以靶组织对甲状腺激素(TH)的敏感性降低为特征。患者通常表现为血清游离甲状腺素(FT4)和游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)升高，而促甲状腺激素(TSH)水平正常或轻度升高，与经典甲状腺功能亢进或减退的生化特征不同。甲状腺激素作用主要由甲状腺激素受体(TR)介导，TR分为甲状腺激素受体α (TRα)和甲状腺激素受体β (TRβ)，分别由THRA和THRB基因编码[2]，由前者基因突变引起的RTH称为甲状腺激素抵抗综合α (RTHα)，后者基因突变引起的RTH称为甲状腺激素抵抗综合β (RTHβ)。RTH的病因主要与甲状腺激素受体基因突变相关，此外，在甲状腺激素起作用的任何一个环节出现缺陷都可能导致RTH。近年来，随着基因检测技术的进步，RTH的诊断率有所提高，但其临床表现的异质性和治疗方案的局限性仍是临床难点。本文结合国内外最新研究进展，从流行病学、病因及发病机制、生化特征与临床表现、诊断与鉴别诊断、治疗及预后等方面系统综述RTH的研究现状，旨在为临床诊疗及基础研究提供参考。

2. 流行病学

由于大多数新生儿筛查项目是基于干血斑中TSH的测量，因此RTHβ的准确发生率尚不清楚。曾有研究对80,884名和74,992名新生儿进行了TSH和T4测量，发现分别有2名和4名婴儿存在THRB基因突变，表明患病率分别为1/40,000和1/19,000活产[3] [4]。发病率在性别之间是相等的，而各族裔群体之间的发病率可能略有不同。RTHβ的遗传通常为常染色体显性遗传，这是由于突变体和野生型TR之间形成二聚体会干扰野生型TR的功能。然而，在表现为RTHβ的患者中，有14%未发现THRB基因突变。RTHβ很少有家族聚集性，这可能是由染色体嵌合引起的[5]，而据推测，增强子、抑制子或辅因子的基因突变可能是这组的发病原因[6]。RTHα鉴于报告的病例数量较少和临床变异性较大，其流行病学特征暂不明确[7]。

3. 病因与发病机制

TH的转录作用几乎依赖于TR，TR是配体诱导型转录因子，属于核受体超家族成员[8]。TH通过转运蛋白从细胞外基质和细胞质转运到细胞核内，然后诱导核内TR转录以激活靶基因，为了实现这一点，TR需要结合TR靶基因启动子中被称为甲状腺激素应答元件(TREs)的特异性调节DNA序列[9]，在T3结合后，TR与阻遏蛋白分离，并招募其他伴侣蛋白[10]。TRα和TRβ分别由17号染色体和3号染色体的THRA和THRB基因编码。TRα和TRβ蛋白的分子结构和序列非常相似，他们有四种亚型，表示为TRα1、TRα2、TRβ1和TRβ2，除TRα2外的亚型都可以与TH结合。这些受体亚型具有不同的分布，TRα1分布广泛，尤其是在心脏和肌肉组织中，TRα2同样分布广泛。TRβ1主要分布于脑、肝和肾，而TRβ2主要表达于下丘脑和垂体[11] [12]。TR主要包括三个结构域：氨基末端结构域(A-B结构域)、中心DNA结合结构域(DBD)和羧基末端配体结合结构域(LBD)，LBD决定受体对其配体的特异性，并调节其与核受体超家族其他成员形成同源二聚体或异源二聚体的能力[13] [14]。

大多数RTH病例与甲状腺激素受体β (TRβ)突变有关，只有少数病例与甲状腺激素受体α (TRα)突变或其他原因有关[15]，约85%受试者中RTH的分子基础是TRβ基因的突变，这导致三碘甲状腺原氨酸(T3)结合和/或反式激活功能受损[16]。对于TH敏感性受损有多种机制，讨论较多的两种机制为：(1) 突变后的TR亚型与野生型TR竞争结合TREs、伴侣蛋白或TH；(2) 突变后的TR通过降低与T3、TRE和伴侣蛋白的结合亲和力并削弱辅阻遏物的释放来破坏TH的生理功能[17]。

THRB基因位于17号染色体上，由10个外显子组成。已经报道了超过100种突变，除了一个家族外，几乎所有突变都位于外显子7~10 [18]，其突变主要集中在几个“热点”，目前热点的范围已经扩展到密码子234至282、密码子309到353和密码子374到461这几段密码簇[19]，这些热点主要映射到TRβ的LBD，突变最多的区域位于螺旋H5~H7和H10~H12。一般而言，这些突变定位于激素结合口袋，并损害直接或变构结合TH的能力。尽管一些突变体可能保留了与野生型TR较为接近的TH亲和力，但它们在构象上有缺陷，而构象缺陷负责TRE结合、辅阻遏物释放、辅激活物募集和用于转录激活的同二聚体/异二聚体形成等，因此构象的缺陷也会导致TH作用的缺陷。关于THRA基因突变，到目前为止，所有的突变位点映射到LBD，并主要聚集在螺旋H10上，这与RTHβ相似，RTHα的所有突变也主要聚集在三个区域：密码子207~211、密码子256~291和密码子351~405，但是值得注意的是，由于样本量还不够大，无法极其准确地确定密码簇间隔。一般而言，这些突变损害了突变型TRα直接或变构结合TH或辅调节因子或与另一种受体二聚化的能力。

早期研究大都认为RTH是由TR的遗传缺陷引起的[20]，目前研究认为除了TR的突变外，任何使外周组织细胞对TH信号反应减弱的缺陷，包括TH合成、代谢、转运等环节，都可以引起RTH。比如，中枢TSH受体的缺陷导致的下丘脑–垂体–甲状腺轴(HPT轴)的功能紊乱。此外，甲状腺作为甲状腺激素产生的主要器官，在甲状腺发育过程中或在甲状腺激素合成过程中的各种缺陷都可引起甲状腺功能减退，例如叉头盒蛋白E1 (FOXE1)、同源盒蛋白Nkx-2.1 (NKX2-1)、促甲状腺素受体(TSHR)、盒蛋白Pax-8 (PAX 8)或同源盒蛋白Nkx-2.5 (NKX 2-5) [21] [22]等蛋白发生基因突变导致的T3、T4分泌减少。同时，甲状腺激素的功能几乎完全依赖于具有生物活性的T3，因为T4对甲状腺激素受体的活性较低。人体中甲状腺原氨酸的主要来源是甲状腺和外周组织中DIO1和DIO2对甲状腺原氨酸的脱碘作用[23]，甲状腺或外周组织中SBP2和DIO1基因的突变可削弱DIO1和DIO2将T4激活为T3的作用[24] [25]。甲状腺激素需要被主动转运到靶细胞中以执行它们的基因组功能和一些非基因组功能[26]-[28]，跨膜蛋白的缺陷可能是TH进入靶细胞的最后阻碍，目前，MCT8和OATP 1C缺陷被认为是甲状腺激素转运缺陷的原因[28]。

4. 生化表现与临床表现

4.1. RTHβ的生化表现与临床表现

RTHβ患者的典型生化特征是甲状腺激素水平升高、TSH浓度在正常范围内或轻度升高、甲状腺肿和没有甲状腺毒症症状。RTHβ的临床表型可能高度可变，这取决于个体对甲状腺激素水平升高的组织反应程度；相同的突变可能导致不同患者的不同表型，即使在同一家族中也是如此。一般来说，突变基因的一个拷贝就足以引起疾病，因此，RTHβ是在一个特定的基因组中遗传的。其临床表型可能高度可变，这取决于个体对甲状腺激素水平升高的组织反应程度。约65%~95%的RTHβ患者有甲状腺肿大[29]，RTHβ患者可表现为甲状腺功能亢进或甲状腺功能减退的症状，前者可表现为心动过速、多动和基础代谢率增加等，后者可表现为生长迟缓、骨成熟延迟、学习障碍、智力障碍、感音神经性耳聋及眼球震颤等[30]。相同的突变可能导致不同患者的不同表型，即使在同一家族中也是如此。一般来说，突变基因的单拷贝足以引起疾病，因此，RTHβ以常染色体显性方式遗传[23]。

RTHβ通常可分为三类：全身性RTHβ、垂体RTHβ和外周RTHβ [31]。全身性RTHβ患者通常甲状腺功能正常，骨骼发育正常，但智商可能较低，这类患者的正常甲状腺功能是通过增加TH的分泌来补偿的。垂体RTHβ患者通常有甲状腺功能亢进的症状，伴随TSH分泌不当及T4和T3升高。外周RTHβ患者除了TSH水平正常外，一般都有甲减症状，外周组织与垂体相比对TH不敏感[32]。

4.2. RTHα的生化表现与临床表现

第一个THRA生殖系突变在2012年才被报道，这导致了RTHα的发现[33]，与RTHβ患者不同，携带THRA突变的患者的HPT轴受到的影响较小。RTHα的患者FT4偏低或正常低限，FT3偏高或正常高限，导致T4/T3比值异常偏低；严重病例中反T3的水平低于正常水平[34]，但也可能正常。RTHα的患者可有轻度的正红细胞性贫血[35]，总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平升高[36]，即使在儿童病例中也是如此。RTHα的临床特征非常多变，常使人联想到先天性甲状腺功能减退症。大多数患者身材矮小、骨骼生长受损、大头畸形和面部特征粗糙，他们也有低基础代谢率和各种神经发育缺陷，导致运动障碍，言语迟缓，有时智力迟钝或癫痫，同时也经常观察到便秘和贫血。由于RTHα患者的TH水平及临床特征异质性较大，因此RTHα患者不一定会就诊于内分泌科，而且临床医生可能经常无法识别这种疾病。

5. 诊断与鉴别诊断

RTH的诊断可通过以下几点进行：血清FT4、FT3升高，TSH正常或稍高；有甲状腺肿以及甲亢或甲减的临床表现；基因检测发现TR的基因突变；有类似疾病的家族史等。基因检测是目前RTH的金标准，虽然患者及其亲属都应接受基因检查，但约15%的RTH患者不会有TR的基因突变[37]，若没有基因突变但激素水平或临床表现符合RTH，可进行促甲状腺激素释放激素(TRH)刺激试验等进行验证。

此外，还应完成相关评估以排除其他引起TSH升高的疾病，如垂体腺瘤、原发性甲状腺功能减退症、由于TSH受体突变引起的TSH受体抵抗综合征、药物引起的TSH升高、异位TSH综合征等。较为常见的鉴别诊断是与垂体TSH瘤进行鉴别，后者也会显示TH升高和TSH水平未受抑制，可通过垂体磁共振成像(MRI)和TRH刺激实验、T3抑制试验等功能试验以及血清性激素结合球蛋白、TSH-α来与RTH进行鉴别，但需注意的是部分RTH的患者也可合并鞍区占位或垂体TSH瘤[38]。

6. 治疗与管理

大多数无临床症状的RTHβ患者不需要治疗，因为增加的TH产生可以补偿组织的抵抗力。对于有临床症状的患者，可给予相应的对症处理。静息时心动过速明显的患者，可考虑选择性β受体阻滞剂，由于阿替洛尔不能抑制T4向T3的转化，因此它是RTH-β伴心动过速的最佳选择。三碘甲状腺乙酸(TRIAC)或三碘甲状腺素(DT4)也可用于治疗甲状腺毒症，TRIAC是一种对垂体和肝组织具有拟甲状腺作用的甲状腺激素类似物，可用于抑制TSH，是目前最有前途的降低TH和TSH水平的药物。甲状腺功能减退症患者可以用L-T4治疗，但所需剂量往往很高。不建议降低升高的TH水平，因为这种治疗可能导致低代谢的体征和症状，特别是对于分娩后第一个月的新生儿，此时TH在神经系统发育中至关重要[19]。Maruo等人报告了一例RTHβ病例，患者在接受L-T4治疗时表现出精神发育迟滞、多动、失眠和静息能量消耗低的体征和症状，调整为高剂量L-T3后，这些体征和症状缓解，包括静息能量消耗增加，但未发生甲状腺毒症，因此，Maruo等认为L-T3可作为重度RTHβ的有效治疗方法[18]。对于较大的甲状腺肿，手术方法通常是无效的，因为甲状腺肿往往会再次发生，因此，以TSH抑制为目标来抑制甲状腺生长是合乎逻辑的，可给予超生理剂量的T3 [39]。此外，目前认为抗甲状腺药物能有效缓解RTHβ的甲状腺毒症，但可能增加甲状腺细胞增殖的风险。多巴胺激动剂溴隐亭可抑制TSH的不适当分泌，但溴隐亭和D-T4的安全性仍存在争议[40]。

对于RTHα患者的治疗，甲状腺素治疗可提高代谢率、血清胰岛素样生长因子1和性激素结合球蛋白水平，并降低升高的低密度胆固醇和肌肉肌酸激酶水平，改善运动障碍等[33]，但是在大多数情况下，甲状腺素治疗后贫血持续存在，并且相对于TH水平的升高，心脏参数(例如心率、心肌收缩性指数)的变化不是很明显[41]。在Elena等人[33]描述的儿童病例中，5年的甲状腺素治疗明显有益，改善了整体身高，缓解了便秘并改善了健康状况，因此对于RTHα儿童的患者来说，早期诊断并干预是十分有效的。

总体而言，RTH的管理与治疗仍然具有挑战性，应根据患者的临床表现制定个体化治疗方案，本文总结了RTH的一些一般特征(见表1)。

Table 1. General characteristics of RTH

表1. RTH一般特征

RTH	受体突变	生化特征	临床症状	治疗
RTHα	TRα	FT4偏低或正常低限， FT3偏高或正常高限	贫血、便秘、生长迟缓、发育迟缓、 运动和认知发育迟缓等	L-T4
RTHβ	TRβ	TH升高、TSH浓度在正常范围内或轻度升高	高度可变，取决于基因突变位点及分类	L-T4、L-T3、TRIAC、DT4、β受体阻滞剂

7. 甲状腺激素抵抗综合征合并其他疾病

RTH可合并PTC，2001年Taniyama等人报告了首例RTHβ与PTC共存的病例[42]。作为一种特殊类型的PTC，这类患者的人群特征与经典PTC相似。Fang等人[43]在2022年总结了17例RTHβ合并PTC的病例，其中88%是成年人，这与PTC在儿童中的发病率远低于成人相一致；其男女发病比例为1:3.25，与PTC的男女比例(约1:4.39)相似[44]；其TR基因突变位点也与RTH不合并PTC相似，主要集中在后四个外显子。RTHβ和PTC的同时存在提出了RTHβ患者患甲状腺癌的风险是否增加的问题。RTHβ在甲状腺肿瘤发生中的确切作用尚不完全清楚，但有证据表明它可能起到了促进作用[43]。

RTH还可合并其他甲状腺疾病，如甲状腺结节、Graves病以及桥本甲状腺炎(HT)等。对于确诊为RTHβ合并Graves病的患者，抗甲状腺药物可以使病情保持稳定，而放射性碘和手术治疗可能导致垂体增生，不建议使用。Xie等人[45]在2022报道过一例RTH合并HT的患者，她FT3、FT4轻度升高，TSH正常，ATPO、ATG明显升高，基因检测示THRB发生(c.1378G>A)突变，没有甲状腺功能亢进或甲状腺功能减退的临床表现，仅有甲状腺肿，因此给予其左旋甲状腺素片治疗。HT是一种自身免疫性炎症性疾病，RTH患者TH的升高可能会促进高炎症负荷，从而影响HT的发生发展。

RTH还可合并鞍区占位，包括垂体瘤、垂体囊肿、垂体增生等。Teng等人[46]报告了1例12岁女孩被诊断为垂体TSH肿瘤和RTHβ，患者行切除蝶窦垂体腺瘤手术，组织学检查显示促甲状腺激素β细胞阳性染色，基因突变检测显示P453T突变。本病例以及以前的报告和动物模型表明，RTHβ可能易诱发分泌TSH的垂体腺瘤的发展。

此外，RTH还可合并心血管疾病和糖尿病。Wakasaki等人[47]在2016年报告了一例诊为RTHβ伴心肌病、糖尿病的病例。作者建议对RTH患者进行心功能和糖代谢的评估。

8. 结论

RTH的多数病例由TR基因突变引起，其临床表现各异，临床症状不明显时一般不需治疗。对于RTH的诊断仍然十分具有挑战性，尤其是当与其他甲状腺疾病或垂体疾病共存时，如先天性甲状腺功能低下症、异位甲状腺组织或垂体TSH瘤，其诊断和管理更具挑战性。RTH临床表现的变异性可以通过遗传缺陷的类型来解释，例如，纯合子与杂合子、移码与插入/缺失、嵌合现象以及TR表达的组织特异性等。对于RTH的管理主要是针对TH过度或缺乏引起的症状。基因检测的进步导致临床意义不明的变异(VUS)识别的频率增加，但在计算机预测模型之外，关于其功能相关性的数据可能有限。目前可用的治疗方法，包括LT4和甲状腺激素类似物等，尚不足以较好地治疗RTH，各种突变引起的RTH的副作用和不确定性限制了这些治疗的临床效用。总之，目前对于RTH的深入研究揭示了甲状腺激素信号通路的复杂性，其诊断依赖基因检测，治疗需个体化策略，未来通过多学科合作及技术创新，有望为患者提供更精准的管理方案。

基金项目

山东省自然科学基金(Grant No. ZR2022MH182 and Grant No. ZR2021QH119)。

NOTES

^*通讯作者。