炎症性肠病相关贫血的研究现状

Research Status of Anemia Associated with Inflammatory Bowel Disease

摘要: 炎症性肠病(IBD)是一类慢性胃肠道炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎(UC)和罗恩病(CD)，IBD并不局限于胃肠道，还可以累及全身多个系统，在全球范围内其发病率及患病率逐年上升。贫血是IBD患者一种常见且严重的并发症。IBD相关贫血的病因多种多样，其中最常见的类型是缺铁性贫血(IDA)、慢性病贫血(ACD)是IBD。IBD相关贫血的严重程度及治疗会影响患者的生活质量及疾病转归。本文从IBD相关贫血的类型、发病机制及治疗等方面作一综述。

Abstract: Inflammatory bowel disease (IBD) refers to a group of chronic inflammatory disorders of the gastrointestinal tract, encompassing ulcerative colitis (UC) and Crohn’s disease (CD). IBD is not merely restricted to the gastrointestinal system; rather, it can involve multiple systemic organs. Globally, both the incidence and prevalence of IBD have been on the rise in recent years. Anemia is a prevalent and severe complication among patients with IBD. The etiologies of IBD-related anemia are multifaceted. Among them, the most common types are iron deficiency anemia (IDA) and anemia of chronic disease (ACD) associated with IBD. The severity of IBD-related anemia and its treatment strategies significantly impact the quality of life and disease prognosis of patients. This article aims to comprehensively review various aspects of IBD-related anemia, including its types, pathogenesis, and treatment modalities.

1. 引言

炎症性肠病(Inflammatory Bowel Disease, IBD)是一组以胃肠道慢性炎症为特征的疾病，主要包括克罗恩病(Crohn’s disease)和溃疡性结肠炎(ulcerative colitis)。近年来，IBD的全球疾病负担显著增加，成为公共卫生领域的重要挑战。根据全球疾病负担研究(Global Burden of Disease, GBD)的最新数据，2021年全球新增IBD病例37.5万例，总病例数达383万例[1]。自1990年以来，IBD的发病率持续上升，到2019年全球已有约490万例IBD患者25，预测到2050年可能突破1000万例[2]。老年发病(≥60岁)比例逐渐增加，占新发病例的11%。IBD的高发地区从传统的欧美发达国家扩展到亚洲、非洲和拉丁美洲的新兴工业化国家[3]。例如，中国IBD发病率在1990~2021年间年均增长1.8%，印度病例数也显著上升[4]。

IBD导致的伤残调整寿命年(DALYs)在2019年达620万，较1990年增长44%。患者常合并慢性呼吸道疾病(如哮喘、慢阻肺)、骨质疏松及结直肠癌风险增加[5]，进一步加剧疾病负担。IBD患者普遍存在中度健康相关生活质量下降，且与医疗团队的互动不足。欧洲调查显示，40%中重度患者存在未缓解症状，治疗满意度仅33% [6]。患者自感疾病负担(PPBoD)评分与疾病活动度、并发症及心理压力显著相关。

贫血是炎症性肠病最常见的肠外表现之一，贫血对IBD患者生活质量会产生多维度影响，包括生理功能与症状负担、心理健康与社会功能、增加医疗成本及影响疾病的预后。贫血与IBD患者的焦虑、抑郁风险增加相关，可能与慢性疲劳和认知功能受损有关[7]。此外，贫血导致的工作效率下降和经济参与度降低(如缺勤率升高)进一步加剧社会功能损害。一项国内研究指出，贫血患者的疾病复发风险更高，间接影响长期生活质量[8]。还会提高医疗费用，加重经济负担。本文通过整理相关文献，对IBD相关贫血的类型、发病机制及治疗进行综述，以便更好地指导临床，改善患者预后。

2. 炎症性肠病合并贫血的流行病学

炎症性肠病(IBD)患者中贫血的患病率因研究人群、诊断标准及疾病活动性差异而呈现较大波动。全球范围内，约6%~74%的IBD患者合并贫血，CD患者因小肠病变多见，铁吸收障碍更显著，贫血发生率高于UC患者。研究显示，CD患者的贫血患病率为66.7%，而UC为32.7% [9]。此外，CD合并贫血者更易出现疲劳、认知功能下降等非特异性症状，可能与慢性炎症对铁代谢的干扰(如铁调素水平升高) [10]。亚洲地区的流行病学数据显示，贫血与生活质量下降、医疗成本增加显著相关[11]。儿童IBD患者中，CD患者贫血率更高(39% vs. UC 33%)，且以中度贫血为主(55%)。成人中，女性及病程较长者贫血风险更高[12]。值得注意的是，随着疾病治疗手段的进步，贫血患病率呈下降趋势，但其作为IBD最常见的肠外表现之一，仍需引起临床重视。但在目前实际临床工作中，许多患者因并无明显不适症状，或仅出现轻微贫血表现，所以不会引起患者本人甚至临床医生的关注，以至于没有积极监测并及时进行临床干预。

3. 炎症性肠病合并贫血的主要病因分类

炎症性肠病(Inflammatory Bowel Disease, IBD)患者合并贫血的病因复杂且多因素参与，其分类主要基于病理生理机制和临床特征。主要分为：

1) 缺铁性贫血(Iron Deficiency Anemia, IDA) IDA是IBD患者贫血最常见的病因，约占所有病例的60%~80%。其机制包括：(1) 慢性失血：肠道炎症(如溃疡性结肠炎黏膜糜烂或克罗恩病肠道溃疡)导致长期隐性或显性出血。(2) 铁吸收障碍：IBD活动期肠道炎症通过上调铁调素(hepcidin)抑制十二指肠铁吸收。(3) 摄入不足：患者因腹痛、腹泻等症状导致饮食摄入减少，或主动避免含铁食物以减轻胃肠道刺激[13]。实验室特征包括低血清铁、低铁蛋白(但需注意炎症对铁蛋白的干扰)及高转铁蛋白受体(sTfR)水平。值得注意的是，IBD患者中单纯IDA较少见，常与慢性病性贫血共存(混合型贫血) [14]。

2) 慢性病性贫血(Anemia of Chronic Disease, ACD) ACD是IBD贫血的第二大病因，由慢性炎症介导的免疫代谢紊乱引起，其特征包括：(1) 铁代谢异常：炎症因子(如IL-6)上调肝细胞合成铁调素(hepcidin)，导致铁在巨噬细胞和肝细胞中潴留，限制铁释放至血液循环。(2) 红细胞生成抑制：促炎细胞因子(TNF-α、IFN-γ)直接抑制骨髓造血功能，并降低促红细胞生成素(EPO)反应性[15]。(3) 红细胞寿命缩短：氧化应激和炎症微环境加速红细胞破坏1833。实验室表现为正细胞正色素性贫血，血清铁降低但铁蛋白正常或升高(因炎症导致铁蛋白作为急性期反应蛋白升高) [12]。

3) 混合型贫血(IDA + ACD)，约20%~30%的IBD患者贫血表现为IDA与ACD共存。此类贫血的诊断具有挑战性，需结合多参数：(1) 铁调素水平：铁调素升高提示ACD，而低铁储存(如sTfR升高)提示IDA [16]。(2) 炎症标志物：C反应蛋白(CRP)和IL-6水平与ACD严重程度相关。(3) 铁蛋白临界值修正：在IBD活动期，铁蛋白<100 μg/L可诊断IDA (通常铁蛋白<30 μg/L提示IDA，但炎症会抬高铁蛋白水平) [10]。

4) 其他病因(1) 维生素B12和叶酸缺乏：回肠病变(克罗恩病)或手术切除导致维生素B12吸收障碍；慢性腹泻或甲氨蝶呤使用可致叶酸缺乏。(2) 药物相关性贫血：硫唑嘌呤和柳氮磺胺吡啶可能引发骨髓抑制或溶血[17]。(3) 溶血性贫血：罕见，可能与自身免疫反应或感染并发症相关。(4) 慢性肾病相关贫血：IBD合并肾损伤时EPO生成减少[18]。

5) 特殊人群的病因特征(1) 儿童IBD患者：贫血患病率高达36%，以中度贫血为主，铁缺乏和炎症双重作用显著[10]。(2) 生物制剂治疗患者：抗TNF药物可能通过控制炎症间接改善ACD，但对IDA无直接作用[17]。

4. 炎症性肠病合并贫血的分子机制

炎症性肠病合并贫血不仅加重患者疲劳、认知功能下降和生活质量恶化，还与疾病活动度、住院时间延长及治疗反应降低密切相关[9]。其病因复杂，以铁缺乏性贫血(IDA)和慢性病性贫血(ACD)为主，两者占比超过80% [12]。其主要的分子机制为：

1) 铁代谢失调的核心机制(1)铁吸收与转运障碍IBD患者肠道慢性炎症导致铁吸收关键蛋白(如二价金属转运蛋白DMT1、铁转运蛋白Ferroportin)表达异常。研究显示，IBD风险基因PTPN2 (蛋白酪氨酸磷酸酶非受体型2)的突变会通过下调铁稳态信号通路，直接抑制铁代谢相关蛋白的合成，导致血清和组织铁水平下降[19]。敲除PTPN2的小鼠模型进一步证实了该基因对铁调素(hepcidin)的上调作用，加剧铁限制性红细胞生成。(2) 铁调素(Hepcidin)的调控作用铁调素是铁代谢的核心调控因子，其表达受炎症因子(如IL-6)和铁状态双重调节。在IBD中，慢性炎症通过JAK2/STAT3通路激活肝细胞铁调素合成，导致肠道铁吸收受抑和巨噬细胞铁滞留[19]。高铁调素水平还直接抑制促红细胞生成素(EPO)的活性，进一步加重贫血[20]。(3) 铁丢失与利用障碍IBD患者因肠道溃疡和黏膜损伤常伴随慢性隐性失血，而炎症微环境中的活性氧(ROS)和促炎因子(如TNF-α)会加速铁从循环中消耗，形成“铁陷缺–炎症–贫血”的恶性循环[18]。

2) 炎症介导的贫血机制

(1) 慢性炎症对红细胞生成的抑制IBD患者中，促炎因子(IL-1β、IL-6、TNF-α)通过抑制EPO受体信号和红系祖细胞分化，直接阻碍红细胞生成。同时，炎症诱导的骨髓EPO抵抗进一步加剧贫血[15]。(2) 维生素代谢异常IBD患者的肠道吸收功能障碍可导致维生素B12和叶酸缺乏，而炎症本身也会加速维生素B12的消耗，导致巨幼细胞性贫血[18]。此外，某些药物(如柳氮磺吡啶)可能干扰叶酸代谢，加重贫血风险。

3) 肠道屏障损伤与贫血的关联IBD患者肠上皮屏障完整性破坏，铁过载的肠上皮细胞通过铁死亡(ferroptosis)途径加速凋亡，释放游离铁并激活炎症小体(如NLRP3)，形成促炎与缺铁并存的微环境[21]。动物模型显示，结肠铁过载会加剧肠道炎症和贫血程度，提示铁稳态失衡与IBD病理的相互促进作用[21]。

5. 炎症性肠病合并贫血的临床管理策略

1) 筛查：贫血常被漏诊，因症状隐匿(如疲劳、呼吸困难)且缺乏标准化筛查流程。国际指南建议所有IBD患者定期筛查血红蛋白(Hb)、铁代谢参数(血清铁、铁蛋白、转铁蛋白饱和度)及炎症标志物(CRP) [22]。目前筛查现状：中国台湾地区研究显示，95.3%克罗恩病(CD)和87.9%溃疡性结肠炎(UC)患者接受贫血筛查，但诊断后平均筛查延迟达122~216天666。意大利多中心研究(RIDART I)发现，仅13.6%的IBD患者被诊断为贫血，且治疗率不足25% [23]。

2) 诊断流程与实验室评估

(1) 初步评估：血红蛋白阈值：成人男性<13 g/dL、女性<12 g/dL，儿童依据年龄调整3624；铁代谢指标：血清铁蛋白<30 ng/mL提示IDA，但需注意炎症状态下铁蛋白可能假性升高(建议结合CRP或转铁蛋白受体/铁蛋白比值) 5122323。铁调素(hepcidin)：作为新兴生物标志物，可区分IDA (低水平)、ACD (高水平)及混合型贫血[24]。

(2) 鉴别诊断：铁蛋白<100 ng/mL或转铁蛋白饱和度<20%支持IDA；铁蛋白>100 ng/mL且炎症活动时倾向ACD；混合型贫血：需结合铁调素及骨髓铁染色[20]；维生素缺乏：检测血清维生素B12和叶酸水平，尤其回肠受累或长期使用柳氮磺吡啶者[19]。

(3) 特殊人群：对于儿童患者，贫血筛查率低且缺乏儿科特异性指南，需关注生长发育迟缓及认知功能影响[25]；对于活动期IBD，炎症可能掩盖铁缺乏，建议动态监测铁代谢参数

6. 治疗原则与策略

1) 治疗相关的分子机制(a)铁剂治疗的分子靶点静脉铁剂(如羧基麦芽糖铁)可绕过铁调素介导的肠道吸收抑制，直接补充铁储备。新型铁调素抑制剂(如单克隆抗体)在动物模型中显示出逆转炎症性低铁血症的潜力，但仍需临床验证[15]。(b) 抗炎治疗对贫血的改善作用抗TNF-α疗法(如英夫利昔单抗)可通过降低IL-6和铁调素水平，间接改善铁代谢和EPO反应性[26]。此外，控制IBD活动度可减少肠道失血和铁丢失，是贫血管理的基石。

2) 缺铁性贫血(IDA)的治疗：(1) 口服铁剂：适用于轻度贫血、疾病缓解期且无肠道吸收障碍者，但需注意胃肠道副作用(如腹痛、腹泻) [27]。(2) 静脉铁剂：推荐用于中重度贫血、活动期IBD、口服铁剂不耐受或无效者。新型制剂(如羧基麦芽糖铁、异麦芽糖酐铁)安全性高，可快速纠正铁储备[27]。研究显示，静脉铁剂较口服更有效改善血红蛋白水平及生活质量。

3) 慢性病性贫血(ACD)的治疗：(1) 控制炎症：抗TNF生物制剂(如英夫利昔单抗)可降低炎症因子水平，间接改善铁代谢[22]。(2) 辅助治疗：对于合并IDA的ACD，需联合静脉补铁；重组促红细胞生成素(EPO)可用于难治性病例，但证据有限[15]。

4) 维生素缺乏相关贫血：维生素B12缺乏者需肌注补充(回肠切除或严重炎症时)；叶酸缺乏者口服补充[19]。

5) 输血治疗：仅限急性严重贫血(Hb < 6 g/dL)或血流动力学不稳定者，需避免过度输血导致的铁过载[17]。

6) 治疗监测与长期管理：加强实验室监测：每2~4周检测血红蛋白、铁蛋白及转铁蛋白饱和度，直至目标值(Hb ≥ 12 g/dL，铁蛋白>100 μg/L)；注意复发预防：IBD活动期患者需定期筛查贫血，维持静脉铁剂每3~6个月补充；还需增加多学科协作，结合胃肠科、血液科及营养科，优化个体化治疗方案[28]。

7. 挑战与未来方向

临床实践差距：目前诊断的局限性：现有生物标志物(如铁蛋白)在炎症状态下可靠性不足，需开发新型指标(如PTPN2基因表达、铁调素联合检测) [17]。需推广标准化筛查流程(如年度Hb检测)并加强多学科协作(胃肠科、血液科)以提高诊断率。此外，患者的治疗依从性有待提高，约25%~40%患者未接受规范治疗，需加强指南宣教及患者教育[12]。当前研究对IBD合并贫血的分子机制仍存在以下挑战：(1) 铁调素与EPO信号交互作用的时空特异性；(2) 基因多态性(如PTPN2、HFE)对个体化贫血风险的预测价值；(3) 铁死亡在IBD贫血中的具体贡献[29]。未来需结合多组学技术(如血清蛋白质组学、单细胞转录组学)揭示更精确的调控网络，并开发针对铁代谢–炎症轴的双重靶向疗法[17]。

8. 小结

炎症性肠病相关性贫血是一个十分复杂的临床问题，贫血作为IBD的“沉默共病”，其机制复杂，涉及铁元素缺乏、慢性炎症、维生素缺乏等多种因素，通过生理、心理及社会经济多维度侵蚀患者生活质量，未来需加强早期筛查、规范分层治疗，并关注铁代谢与炎症的复杂交互，以实现从“纠正贫血”到“改善整体预后”的跨越。并需深入探讨IBD相关贫血的具体发病机制，特别是炎症因子在铁代谢和红细胞生成中的作用，以便根据患者的具体情况(如贫血类型、炎症状态等)制订个性化的治疗方案。通过合理的诊断和治疗，改善IBD患者的贫血状况，并提高患者对IBD及其相关贫血的认识，促进自我管理能力，改善生活方式和饮食习惯，从而提高患者的生活质量。

NOTES

^*通讯作者。