1. 引言
RSK4 (Ribosomal S6 kinase 4，核糖体S6激酶4)是一种在细胞增殖、分化及凋亡等生物学过程中起重要作用的信号分子。它属于核糖体S6激酶家族，具有独特的分子结构，包括N端激酶功能区和C端激酶功能区，通过调节PI3K/Akt、MAPK/ERK等细胞内信号转导通路的关键蛋白参与多种生理和病理过程。近年来，RSK4在多种疾病中的作用受到广泛关注和研究，尤其是在肿瘤领域，RSK4的双重作用愈发明显。在乳腺癌等部分癌症中，RSK4可能通过调控CXCR4、Claudin-2等基因表达发挥抑癌作用，然而在肾透明细胞癌、胰腺癌等肿瘤中，其高表达却与疾病不良预后相关，具有促癌效果[1]。同时，RSK4在炎症性肠病和神经退行性疾病等非肿瘤疾病中也存在潜在影响。RSK4在不同疾病中的功能存在显著异质性可能与RSK4参与的信号通路多样、表观遗传调控及肿瘤微环境交互密切有关。但目前关于RSK4的研究仍存在许多争议，它在不同疾病背景下的作用机制和功能复杂性导致研究结果出现分歧，而且研究技术瓶颈和实验模型的局限也制约了一定研究进展。鉴于此，本文系统整理当前关于RSK4的研究进展，梳理其在恶性肿瘤及其他疾病中的多重作用，探讨该领域面临的研究挑战与未来方向，希望为RSK4的研究及临床应用提供科学依据，助力相关疾病的诊断和治疗。
2. RSK4的结构与功能
2.1. RSK4的分子结构与家族成员比较
RSK4 (Ribosomal S6 kinase 4)，由X染色体上的RPS6KA6基因编码，它在结构上与其他RSK家族成员一样，具有两个串联的激酶结构域，分别为C端激酶结构域(CTKD)和N端激酶结构域(NTKD)，然而在具体功能上，RSK4又展示出独特的调节特性。与RSK1-3不同，RSK4的激活并不依赖于PDK1磷酸化，而是通过ERK/MAPK信号通路实现，这种非经典激活模式使其具备独特的生物学功能。在正常生理状态下，RSK4广泛分布于脑、心脏等高代谢器官，参与调控蛋白质翻译、细胞周期进程及DNA损伤修复等关键过程。例如，RSK4可通过磷酸化p27Kip1促进G1/S期转换，或通过抑制Bad蛋白活性抑制凋亡[1]。
此外，与RSK1和RSK2相比，RSK4在基因表达调控方面有着特定的作用，如在胰腺癌中的差异表达，提示了其在某些癌症中具备抑制或促进的双重效果。这种功能的多样性为肿瘤的靶向治疗提供了更多角度。
2.2. RSK4在细胞信号传导中的作用
RSK4在细胞信号传导网络中占据重要地位，尤其是在MAPK信号传导通路中发挥着关键作用。MAPK通路是细胞内重要的信号转导途径，参与细胞的生长、分化等关键过程。RSK在其中可以通过磷酸化作用，调控多种信号蛋白的活性，从而影响细胞周期的进程和细胞凋亡程序。
其中具体机制如下：首先，RSK4通过磷酸化修饰，直接调控p53蛋白的活性，这一过程可增强p53介导的DNA损伤修复能力，调控细胞凋亡进程，从而维持基因组稳定性。其次，RSK4通过抑制促凋亡蛋白Bad的泛素化降解途径，使Bad在胞内稳定性增加，进而促进线粒体途径的细胞凋亡活化[2]。此外，RSK4还具有显著的肿瘤抑制功能，通过表观遗传调控或转录激活机制诱导肿瘤抑制基因表达上调，能有效抑制肿瘤细胞的异常增殖和恶性转化。这些多层次调控机制共同揭示了RSK4在细胞命运决定和肿瘤发生发展的复杂调控网络中有着重要地位[2] [3]。
2.3. RSK4的生物学功能与疾病相关性
RSK4不仅参与细胞信号通路调控，还具有多种生物学功能，与许多疾病的发生发展密切相关。这种能力也使得RSK4成为疾病演化的关键因子之一。研究表明，RSK4可能在肿瘤和非肿瘤等多种病理过程中起到重要作用。
在肿瘤疾病中，RSK4的表达情况可作为某些癌症的潜在生物标志物。例如，在乳腺癌组织中，RSK4的低表达表现出抑制癌细胞侵袭与转移的能力，且这种表达变化与肿瘤的病理特征紧密相关。不仅如此，RSK4在胰腺癌中的表达变化也提示其可能在肿瘤发生和发展的不同阶段发挥不同的功能作用。但是在不同肿瘤细胞中RSK4的具体作用角色可能存在差异，这需要通过更加深入的研究去阐明其机制。
除肿瘤外，RSK4在炎症性肠病及神经系统疾病中的潜在作用也被逐渐发掘。RSK4可通过调控信号通路来影响炎症性肠病的炎症反应和免疫细胞活性，从而影响疾病状况。同时在神经系统疾病的相关研究中表明，RSK4可影响神经退行性疾病的病理过程发展，预示着RSK4有着能作为这些疾病干预靶点的潜力。所以系统地了解RSK4在各种病理状态下的作用，将有助于开发新的治疗策略[4]。
3. RSK4在肿瘤疾病中的作用
目前普遍认为恶性肿瘤的发生发展与许多因素尤其是环境和遗传物质的相互作用密切相关，具有正常细胞增殖、分化等生物学过程。RSK4作为RSK家族中的一员，也同样具有调节多种节点底物的功能。多项研究表明RSK4对于恶性肿瘤的作用十分复杂，在不同组织中有着不同表现。所以，进一步研究RSK4在不同疾病中的表达水平和相应机制具有重要意义。
3.1. RSK4的促癌作用
RSK4的促癌功能在多种恶性肿瘤中已被证实，其作用机制涉及调控细胞增殖、耐药性及肿瘤微环境重塑等。
在食管鳞状细胞癌中，免疫组化及生存分析显示，RSK4的高表达与患者不良预后显著相关。研究显示，RSK4阳性患者的生存时间(39.0 ± 7.57个月)明显短于阴性患者(56.0 ± 2.81个月)，且其表达水平与肿瘤分期、淋巴结转移呈正相关(P < 0.05)，提示RSK4可能通过促进肿瘤的侵袭和转移，从而推动疾病进展[5]。在卵巢癌中，RSK4的上调与紫杉醇耐药性密切相关[6]。耐药细胞系PE01-pac中RSK4的mRNA和蛋白表达显著升高，并通过磷酸化翻译起始因子eIF4B (Ser422)增强蛋白合成，从而维持癌细胞存活[7]。在肾透明细胞癌(RCC)中，SK4高表达与预后相关，作用机制可能是通过调节下游的GSK-3β和核糖体蛋白S6(rpS6)等底物来影响肿瘤细胞的增殖及侵袭迁移能力。研究表明，RSK4的高表达可能导致RCC细胞系的侵袭和迁移能力增强[8] [9]。此外，胶质母细胞瘤中RSK4的高表达与肿瘤干细胞标志物相关，RSK4能够直接磷酸化EZH2的S21位点，激活EZH2/STAT3通路，从而增强GBM对EZH2抑制剂的耐药性，促进肿瘤复发和侵袭[1] [10]。同时RSK4在其他神经胶质瘤细胞中也能高表达，并且其表达水平与肿瘤的恶性程度、患者的生存率显著相关[11]。
3.2. RSK4的抑癌作用
尽管RSK4在部分肿瘤中扮演促癌角色，但其在结直肠癌、胃癌和乳腺癌等恶性肿瘤中却发挥着显著的抑癌作用。
在结直肠癌中，RSK4的低表达与患者生存率下降有关，但其过表达可诱导细胞周期阻滞并抑制肿瘤细胞侵袭[12]。在乳腺癌的研究中显示，RSK4在癌组织中表达下调，而其过表达可通过上调p21等抑癌基因的表达从而抑制细胞增殖，并阻断氧化应激反应诱导的衰老逃逸[13]。在甲状腺乳头状癌中，RSK4通过调控PODXL蛋白的降解抑制MAPK/ERK通路的活性，进而抑制了PTC细胞的迁移、侵袭等恶性生物学行为，发挥抑癌作用[14]。在非小细胞肺癌(NSCLC)中，RSK4蛋白在癌组织中的阳性表达率(35.00%)显著低于癌旁组织(69.00%)，且其低表达与晚期TNM分期、低分化及淋巴结转移密切相关(P < 0.05)。生存分析显示，RSK4阳性患者生存率(74.29%)显著高于阴性患者(53.85%)，提示其可能通过抑制上皮-间质转化(EMT)及上调p21表达等机制来发挥抑癌作用[15]。此外，在口腔鳞癌(OSCC)中，RSK4的mRNA和蛋白表达水平在癌旁组织中高于癌组织。无淋巴结转移、临床分期为I-II期及高分化的OSCC患者中，RSK4 mRNA和蛋白表达较高。这表明RSK4可能作为抑癌基因参与OSCC的发生发展。然而，RSK4的mRNA在OSCC中的可变剪接情况与临床病理特征无直接关系，其具体功能尚需进一步研究[16]。
3.3. RSK4在肿瘤治疗中的方向
针对RSK4在多种肿瘤中的复杂作用，我们认为肿瘤治疗中肿瘤治疗可针对RSK4的不同功能采取相应策略。
在某些肿瘤中，RSK4发挥促癌作用，此时研发特异性RSK4抑制剂成为一种关键的治疗手段。例如，在食管鳞状细胞癌中，RSK4高表达与不良预后相关，使用RSK抑制剂BI-D1870可逆转耐药性，诱导凋亡[5]。同样地，在肾透明细胞癌(RCC)中，特异性小分子激酶抑制剂CZ-54可以显著降低RSK4及其下游分子的表达，从而抑制RCC的增殖及侵袭迁移能力[8]。在胶质母细胞瘤中，RSK4抑制剂BI-D1870联合EZH2抑制剂可有效改善GBM细胞对EZH2抑制剂的耐药性，提高治疗效果[1] [10]。然而，由于RSK4亦具有抑癌功能，因此在设计相关抑制剂时须确保特异性和选择性，使治疗效益最大化。
对于RSK4在其中发挥抑癌作用的肿瘤，目前的研究仍着眼于机制方面，未明确提及治疗方法并进行系统的讨论与实验，未来需继续探索如何增强RSK4表达或激活RSK4功能，直接或间接抑制细胞增殖，使其在结直肠癌、胃癌和乳腺癌等恶性肿瘤中发挥抑癌作用。所以控制RSK4的表达程度也是未来重要研究内容之一。
综上所述，RSK4在肿瘤中作用的复杂性虽然增加了治疗的挑战性，但同时也为肿瘤治疗带来了更多的方向与可能性。通过深入研究RSK4在不同肿瘤中的具体作用机制，可以更好地开发出针对性的治疗策略，以实现更有效的临床治疗效果。
4. RSK4在非肿瘤疾病中的作用
4.1. RSK4与炎症性肠病
炎症性肠病(IBD)包括克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)，是慢性复发性肠道炎症性疾病。
RSK4与IBD的关联研究发现，RSK4在UC患者结肠组织中表达下调，且与CD8+T细胞浸润呈负相关[17]。这表明RSK4可能通过调节T细胞活性影响肠道黏膜免疫反应，参与UC发病。RSK4基因敲除(KO)小鼠在DSS诱导的急性结肠炎模型中表现出更严重的肠道炎症和组织损伤，肠道固有层中CD8+T细胞浸润显著增加，显示RSK4在调节肠道黏膜免疫中具有保护作用[17]。
另一项研究通过药理蛋白质组学技术，探讨了中药“龙血”(Chinese drogon blood, CDB)对DSS诱导的急性UC小鼠模型的影响，发现CDB能够通过调节mTOR/核糖体通路，促进核糖体合成，进而缓解急性UC的症状和肠道损伤[18]。作为mTOR通路的上游调节因子，RSK4可能通过影响mTOR的活性，进而调节核糖体合成和蛋白合成，对UC的发病机制产生影响。
此外，RSK4在免疫调节方面的作用也为IBD的治疗提供了新的思路。RSK4在UC患者结肠组织中表达与CD8+T细胞浸润呈负相关，表达下调引起CD8+T细胞浸润增加，加重病情。RSK4同时还可以调节Th1/Th2细胞因子的平衡，进而影响肠道黏膜免疫。在RSK4基因敲除小鼠中，Th1细胞亚群中的TNF-α被过度激活，导致Th1/Th2平衡向Th1方向偏移，促进了CD8+T细胞的浸润，加剧了结肠炎[18]。这表明RSK4可作为一种胞内免疫节点，调节T细胞的免疫反应，对IBD发病机制的探索和治疗具有重要意义。
还有相关研究通过布尔建模分析RSK4在蛋白质相互作用网络中的作用，揭示了RSK4在调节mTOR和Wnt信号通路中的关键作用。其研究表明，RSK4的突变可能导致mTOR和Wnt信号通路的异常激活，影响细胞增殖、分化和存活[2]。而且RSK4还可以通过调节β-catenin的稳定性来影响Wnt信号通路，β-catenin的异常积累可能导致肠道上皮细胞的过度增殖和炎症反应的加剧[2]。
综上所述，RSK4在IBD的发病机制中可能通过调节T细胞的活性和功能，影响肠道黏膜免疫反应，进而对IBD的发生和发展发挥作用。而在生理功能方面，RSK4通过调节mTOR和Wnt信号通路，影响核糖体合成和细胞增殖，对维持肠道黏膜稳态有着重要作用。未来的研究可以进一步探讨RSK4在IBD中的具体作用机制，以及作为潜在治疗靶点的可行性。
4.2. RSK4与神经退行性疾病
神经退行性疾病是一类以神经系统功能进行性衰退为特征的疾病，包括、亨廷顿舞蹈症(HD)、阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)等，这些疾病的发病机制复杂，涉及遗传、环境、代谢等多方面因素。RSK家族在大脑中表达量较高[19] [20]，因此RSK4的作用自然也逐渐受到研究者们的关注。
在关于Coffin-Lowry综合征(CLS)的研究中发现，RSK2基因的突变可导致认知功能障碍等症状，这表明RSK在神经系统功能中发挥着至关重要的作用。RSK4在大脑中具有独特的表达模式，其在小鼠大脑中的表达量较高，且在不同脑区的表达存在差异，这可能提示RSK4与神经退行性疾病的区域特异性病变存在关联[19]。而在亨廷顿舞蹈症(HD)的研究中，关注的对象主要集中在RSK1和RSK2上，RSK4的具体作用仍然尚不明确。HD是一种由亨廷顿蛋白突变引起的疾病，其特征是纹状体神经元的退化，导致运动和认知障碍。鉴于RSK在结构和功能上的相似性，推测RSK4在HD的发病过程中也可能发挥着关键作用[20]。
尽管目前还没有直接证据表明RSK4与阿尔茨海默病(AD)和帕金森病(PD)相关，但考虑到RSK4在调节神经元存活和突触可塑性方面的作用，它可能与这些疾病的某些病理特征存在潜在关联[21]-[23]。
此外，研究还表明RSK4在调节炎症反应和抗氧化应激方面具有一定作用。神经性炎症和氧化应激是神经退行性疾病的重要病理特征之一。而炎症性肠病(IBD)和神经退行性疾病之间就存在一定的联系，其共同机制可能涉及自噬反应与炎症反应[24] [25]。因此，RSK4可能通过调节这些共同途径来影响神经退行性疾病的发展。
总体而言，RSK4作为RSK家族的重要成员，在神经系统功能中扮演着关键角色，与神经退行性疾病的关系体现在多个方面：如调节突触可塑性、炎症反应和抗氧化应激等。目前关于RSK4与神经退行性疾病关系的研究仍处于初步阶段，未来需要更多的深入研究来揭示其在不同神经退行性疾病中的具体作用机制和潜在的治疗价值。
5. 结语
综上所述，RSK4在多种生物学过程发挥着关键作用，在不同疾病中也存在着典型的功能差异。在恶性肿瘤疾病中，RSK4对于不同肿瘤发挥促癌或者抑癌作用，这与其信号通路多样、调控表观遗传及影响肿瘤微环境密切相关。在非肿瘤性疾病如炎症性肠病和神经退行性疾病中，RSK4同样展现出重要的调节作用，影响疾病的进程。目前对于RSK4的研究虽然取得了一定进展，但仍然存在许多需要探索的方向，未来可以进一步研究在不同疾病背景下的具体作用机制，开发针对性药物，推动其临床转化。
NOTES
*通讯作者。