心肾综合征的中西医研究进展

Advances in Traditional Chinese and Western Medicine Research on Cardiorenal Syndrome

摘要: 随着人口老龄化情况逐年严峻，心肾综合征的发病率和病死率逐渐升高，造成了严重的疾病负担，其临床十分常见然而治疗手段有限、预后不良。作为心脏与肾脏交互损害的重要临床综合征，近年来中西医研究在病理机制与诊疗策略上均取得显著进展。本文从中西医的角度对心肾综合征的病机和治疗等进行总结，旨在为临床治疗心肾综合征提供参考，以期改善疾病预后。

Abstract: With the aging of the population, the incidence and mortality rate of cardiorenal syndrome are gradually increasing, resulting in a serious disease burden, which is very common in clinical practice but has limited treatment methods and poor prognosis. As an important clinical syndrome of heart-kidney reciprocal damage, significant progress has been made in the pathological mechanism and diagnosis and treatment strategies of traditional Chinese and Western medicine research in recent years. This article summarizes the pathogenesis and treatment of cardiorenal syndrome from the perspective of traditional Chinese and Western medicine, aiming to provide a reference for the clinical treatment of cardiorenal syndrome, in order to improve the prognosis of the disease.

1. 引言

心、肾两脏器关系密切、相互影响，心血管疾病亦是肾脏病患者的首位死亡原因并预后相关的最主要的危险因素[1]，两者可互相促进形成恶性循环，鉴于两者之间密不可分的关系，Ledoux于1951年提出心肾综合征(Cardiorenal syndrome, CRS)这一概念。根据2010年国际共识，CRS被定义为心、肾两器官任一器官的急慢性功能异常均可诱发相互性器质性损伤，其包含5个亚型。本文将主要关注慢性心力衰竭(Chronic Heart Failure, CHF)和慢性肾脏病(Chronic Kidney Disease, CKD)两个患者群体，即着重从II型和IV型CRS进行论述。CRS在临床上非常常见，且预后不良[2]，当前治疗手段有限，现从中西医角度简述CRS发病机制和治疗方法等研究进展，以期为CRS提供多种治疗思路，改善疾病预后。

2. 流行病学

在中国，CKD患者并发心力衰竭(Heart Failure, HF)概率约为16.91% [3]，有无HF病史这一因素对于CKD患者疾病进展至终末期肾脏病至关重要。杨海燕等学者[4]研究表示，当前CKD患者数量逐年增加，更是有超过七成CKD患者伴有HF的临床症状，严重影响患者的生活质量。与仅患有CKD或HF的患者相比，CRS患者生活质量更差，死亡风险更高[5]。2016年，中国肾脏病流行病学报告表明，CRS患者的病死率是单独患有CKD或HF患者的1.5~3倍[3]。

3. 现代医学认识

3.1. 病理生理机制

3.1.1. 神经内分泌轴失衡

CRS情况下，交感神经系统(Sympathetic Nervous System, SNS)及肾素–血管紧张素–醛固酮系统(Renin-Angiotensin-Aldosterone System, RAAS)被过度激活，形成“心肾交互”的核心病理枢纽。CRS患者血浆肾素活性升高2.5~4倍，血管紧张素II (Angiotensin II Receptor, AngII)水平可达正常值的3~5倍，醛固酮浓度超生理范围2~3倍[6]。这种系统性激活既源于肾血流减少，又有心肌牵张刺激心脏局部RAAS生成，构成正反馈循环。其中AngII具有外周血管收缩作用，是RASS系统多个内分泌因子中最关键的活性物质，是引起心肌肥厚和纤维化的主要因子[7]，AngII持续升高将直接造成CHF死亡率升高[8]。CHF早期，AngⅡ优先收缩肾小球出球小动脉的血管来维持肾小球的有效滤过压，后入球、出球小动脉一齐收缩致使GFR急剧下降，同时近端肾小管水钠重吸收被激活又导致更广泛的全身和肾脏充血[9]。随着RAAS系统的持续激活，水钠潴留，并在炎症和氧化状态的共同作用下，内皮功能障碍，导致肾脏纤维化和心肌肥厚甚至心肌纤维化，进而加重HF，导致CRS疾病进展。AngII通过抑制利钠肽排泄及促进水钠潴留等共同作用激活SNS，过度激活的SNS不仅增加肾素分泌，还通过刺激血管平滑肌细胞上的α1-肾上腺素能受体来增强血管收缩，引起全身血管阻力增加、血管收缩及水钠潴留，肾脏灌注不足进而达到反向激活RAAS的目的[10]。最初神经内分泌联合激活可以补偿心血管损伤、维持心血管稳态，但随着时间的推移，心脏负荷太重功能障碍无法维持心输出量，再加上肾脏滤过率不断下降，情况不断恶化导致肾功能严重受损和心脏失代偿[11]。

3.1.2. 炎症–氧化应激的交互

在CRS中，炎症反应与氧化应激反应可形成“恶性双螺旋结构”。其会引起单核细胞表型转变，血管内皮功能受损等，从而导致心脏和肾脏纤维化，加速心、肾功能的恶化[12]。CRS的恶化程度与C-反应蛋白、肿瘤坏死因子-α (TNF-α)、白细胞介素-1β、白细胞介素-6 (IL-6)等炎症因子息息相关[13] [14]。炎症因子不仅促进炎症细胞的聚集和活化，还损伤肾组织和心肌细胞，引起心肾功能的进一步下降。炎症因子还能够通过引发血管收缩平衡障碍、心脏收缩功能障碍及肾脏纤维化造成进行性液体潴留，使心功能和肾功能减退[15]。肾功能减退可导致晚期糖基化终产物清除率下降，其通过结合晚期糖基化终产物受体激活核因子激活的B细胞的κ轻链增强(NF-κB)通路刺激单核细胞分泌IL-6与TNF-α，使其水平成倍升高。尿毒症毒素如硫酸吲哚酚抑制Nrf2信号，使中性粒细胞活性氧(Reactive Oxygen Species, ROS)生成增加，加重CRS的进展[15]。大量CKD患者会有肠道菌群失调的病症，这导致炎症因子通过肠道进入循环系统，最终呈现机体的微炎症状态，加重了心肾疾病[16]。炎症反应、血管内皮损伤、缺血缺氧等因素诱发线粒体产生ROS，ROS的产生和清除之间的不平衡造成氧化应激，ROS又能通过氧化应激介导细胞凋亡损伤DNA致使细胞死亡[17]。ROS随着RAAS和SNS激活生成增加，使NO失活来影响血管的舒张功能从而减少肾脏灌注，并能使中性粒细胞黏附、血小板聚集，加重CRS患者的氧化应激[18]。

3.1.3. 贫血

我国有半数的肾功能障碍患者并发贫血，肾脏病导致的肾实质损伤是促红细胞生成素(Erythropoietin, EPO)合成减少的核心因素。正常成年人大多数EPO由肾皮质间质成纤维细胞分泌，当肾小球滤过率(GFR) <60 mL/min/1.73m²时，EPO生成量下降造成贫血。心衰患者也常并发贫血。贫血不断进展会加剧充血性心力衰竭，反之也致使贫血恶化及肾功能损害加重，Silverberg称这种恶性循环为心肾贫血综合征[19]。CRS患者存在肾髓质缺氧的特殊病理环境，其肾血流量减少及中心静脉压升高共同导致肾组织分压降低，缺氧诱导因子(HIF)通路因尿毒症毒素蓄积而反应钝化，无法有效刺激EPO基因表达。此外，心衰时炎症因子如IL-6、TNF-α的升高可通过直接抑制EPO生成、干扰骨髓内EPO活性、抑制网状内皮细统铁释放等引发贫血[20]。ROS水平升高亦通过引起红细胞膜脂质过氧化和酶系统损伤来加速红细胞破坏造成贫血。铁代谢紊乱在心肾贫血中有特征性表现，在炎症刺激下肝细胞合成的铁调素能升高3~5倍，从而导致十二指肠铁吸收被抑制、功能性铁缺乏等。

3.1.4. 毒素和钙磷代谢紊乱

“尿毒症心肌病”是肾脏病患者独特的心脏并发症，其特征是心肌纤维化、心肌肥大、电解质紊乱、微血管急性缺血，尿毒症毒素积累和液体超载。其中，钙代谢紊乱、液体超载和细胞内酸中毒引起的机械压力是造成心肌细胞损伤的主要原因[21]。HF时有效循环血容量减少，肾血流量下降，能进一步降低毒素清除效率。同时，尿毒症毒素通过心肌抑制和微循环障碍又加重了HF，如此形成恶性循环。肾脏通过肾小球滤过和肾小管重吸收来调节磷代谢，甲状旁腺激素通过环磷酸腺苷抑制NaP2a的表达来增加磷酸盐排泄，随着肾功能下降，肾脏对磷的排泄降低，从而导致磷在机体中不断累积，引发高磷血症，高磷血症直接刺激甲状旁腺细胞增殖及甲状旁腺激素分泌，陷入恶性循环。甲状旁腺功能的亢进使得活性形式维生素D3的生成减少从而引起低钙血症[22]。以上改变引起心脏瓣膜及血管的钙化，导致心内膜下动脉硬化及左室肥厚、冠状动脉灌注减少，心功能逐步下降，最终导致了CRS的发生发展。

3.2. 现代医学治疗

3.2.1. 利尿剂

利尿剂则是治疗CRS的基石。虽有报道指出利尿剂仅可用于改善症状而对降低复发率和死亡率没有明显益处[23]，但其仍可减轻具有充血、液体潴留特征的患者临床症状，提高其运动能力和生活质量。相比噻嗪类，呋塞米等袢利尿剂是临床治疗CRS最常使用的利尿剂，可静脉输注联用托伐普坦、血清白蛋白、乙酰唑胺或美托拉宗来减轻利尿剂抵抗。对于右心压升高造成的肾静脉瘀血以及随之而来的肾功能不全，利尿剂具有积极的改善作用。

3.2.2. RAAS抑制剂

血管紧张素转换酶抑制剂剂(Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor, ACEI)因其能降低心衰患者的住院率、病死率，提高患者运动能力而被作为治疗心衰患者的首选药物，若患者不能耐受可更改为血管紧张素受体阻滞剂(Angiotensin Receptor Blocker, ARB)，ARB亦有改善血流动力，耐性好的优点。Flythe等[24]研究发现，ACEI/ARB对肾脏病患者有保护肾脏的功效，但是肾动脉狭窄、肾功度重度损害的患者不适宜使用。两者联用反而会有引发高钾血症、损伤肾功能的风险[25]。近年来血管紧张素受体–脑啡肽酶抑制剂(Angiotensin Receptor-Neprilysin Nnhibitor, ARNI)成为治疗HF的突破性热点药物，其常见药物有沙库巴曲缬沙坦。一项研究表明[26]，沙库巴曲缬沙坦可以通过抑制脑啡肽酶和RAAS系统达到抑制心室重构、改善HF的目的，与此同时延缓eGFR下降。同时ARNI相较ACEI和ARB可明显降低电解质代谢紊乱并减少血肌酐升高的风险[27]。虽然ARNI减少蛋白尿、改善肾功能的作用与ARB相似，但其能在此基础上降低CKD患者的肌钙蛋白1及N末端B型利尿钠肽原等心血管标志物[28]。因此CRS患者治疗应考虑ARNI，但使用时应时刻监视患者的电解质水平。

3.2.3. 钠–葡萄糖协同转运蛋白2 (Sodium-Glucose Linked Transporter 2, SGLT2)抑制剂

SGLT2主要作用在肾脏近端小管等比例吸收钠离子和葡萄糖，SGLT2抑制剂通过抑制肾脏近曲小管上皮细胞的重吸收来增加尿液中钠离子和葡萄糖的排泄。其能带来心肾保护效益，显著降低心衰患者的住院率和死亡率，延缓患者肾功能恶化。代表药物有达格列净、恩格列净等。达格列净预防CKD不良结局研究表明，与安慰剂相较，达格列净能将包含心血管死亡、进展至终末期肾脏病等的主要终点风险降低39%，心血管符合终点风险降低29%，肾脏特异性复合终点风险降低44% [29]。而达格列净预防HF不良结局研究结果显示，达格列净能在ACEI/ARNI/ARB、利尿剂、盐皮质激素受体拮抗剂、β受体阻滞剂等标准治疗的基础上将HF恶化风险和心血管死亡风险降低26% [30]。SGLT2抑制剂能通过代谢调节、利尿、减少炎症因子和氧化应激、减轻心脏负荷和改善心脏重构来达到肾脏保护的目的，是HF患者保护肾功能重要药物。其在CRS患者起重要作用，是治疗该病的一线用药[31]。

3.2.4. β受体阻滞剂

β受体阻滞剂在射血分数保留的HF患者和CKD患者的治疗中均发挥有利作用，众多临床试验指出长期服用比索洛尔、美托洛尔等β受体阻滞剂的射血分数保留的HF患者，其不适症状得到缓解，左心室功能得到改善，生活质量显著提升，再住院风险和病死率明显降低。研究表明，美托洛尔可有效改善CRS患者的心肾功能，提高疗效，改善预后[32]。因此我们说，β受体阻滞剂是治疗CRS的重要药物，其能很好的改善疾病预后。

4. 中医认识

传统医学及中医古籍中并未对CRS的疾病名称及证型定义有明确的描述，根据其临床症状与体征可将其划入“心悸”、“水气病”“痰饮”“水肿”等范畴。中医常从水火相济、心肾相交、结合络脉三焦的角度来对CRS进行辩证，认为脏腑亏虚、络脉瘀阻、三焦不利等为其病因病机。中医治疗上多采取标本兼治、从心、肾两脏论治的方法，根据患者具体情况从交通心肾、温阳利水、通利三焦、益气活血等方面进行治疗。后世医家对CRS的治疗各有特色，胡聿昕等[33]认为CRS病机关键在于“夺火、夺气、夺精”，因此基于“阳虚三夺统于脾”的治虚理论提出治疗CRS当先救中阳、温中健脾，多用理中汤合保元汤加减，重用党参、黄芪补元气，待患者中阳稳固则改用活血利水之法运复中气，又考虑到CRS本虚为主且疾病治疗难点为心、肾两脏疾病发展出现纤维化过程，因此用五子衍宗丸补精益气，再加海藻、鳖甲消癥散结。方芳等[34]对纳入的128例CRS患者进行对照研究，结果表明益气化瘀平肝滋肾法能有效改善心肾功能，降低不良反应发生率，其作用机制尚未明确，但其可减轻机体心肌组织损伤和缓解氧化应激。牛白璐等[35]通过随机对照研究发现真武汤协同美托洛尔、厄贝沙坦能显著降低病人的炎症因子水平，在治疗CRS中发挥重要作用；刘茜等[36]通过动物实验证实由党参、黄芪、红花、鹿角、桂枝、葶苈子此6种中药组成的鹿红颗粒能益气温阳、活血利水改善CRS大鼠的心、肾纤维化进展从而改善心肾功能，同时CRS大鼠血肌酐、血清脑钠肽等危险指标水平降低，心肌收缩力也得到提升；名老中医黄文政等[37]提出参芪地黄汤方加减能在CRS早期固本复元，疾病中期济生肾气汤合真武汤加减温肾化气、蠲除水湿、恢复心阳、肾阳，用生脉散合参附汤加减益气复脉、回阳救逆，用大黄蛰虫丸补肾通络、祛瘀生新，同时善用大补元煎救本培元治疗CRS并发的贫血。亦可通过补脾虚、调节中焦脾胃气机来调节“心–脾–肾轴”从而达到治疗CRS的目的。如王亚娇[38]指出顾护脾胃可有效阻断HF发展为CRS且其在治疗CRS中发挥重要作用。李珺等[39]提出实脾固肾化瘀方能通过抑制AMPK/SIRT1/NF-κB信号通路来抑制机体炎症、改善肾血流量、提高心肾功能从而有效治疗CRS。

5. 小结与展望

CRS患者的发病率及死亡率逐年增加，其发病机制多种多样，和患者血糖、血压、贫血、电解质代谢紊乱、神经内分泌轴失衡、炎症与氧化应激交互、尿毒症毒素累积等息息相关，对于CRS的治疗，临床多以对症治疗为首，ARNI、SGLT2抑制剂等药物的出现将成为治疗CRS的关键药物，能提升患者的生活质量，改善患者预后。中医多采取标本兼治的方法，根据患者个体情况从交通心肾、温阳利水、通利三焦、益气活血等方面进行辨证治疗。中药方剂结合西药的中西医结合治疗也在治疗CRS、延缓疾病进展中发挥重要作用。当然未来也需要更多的医护团队共同研发，中西医结合推进CRS的治疗研究，以期进一步指导临床，减少CRS患者的再住院率和死亡率。

基金项目

《腹膜透析胃肠功能障碍及相关腹膜炎的肠道微生物变化与扶肾方干预下的效应及机制》国家自然科学基金面上项目(编号：81973799)。

NOTES

^*通讯作者。