穿支动脉粥样硬化病早期神经功能恶化的相关研究进展

Advances in Early Neurological Deterioration Research within Branch Atheromatous Disease

摘要: 在中国，脑血管疾病已然成为致死致残的主要病因，其中尤以缺血性卒中占比最高，约占80%。作为急性缺血性卒中的重要亚型，穿支动脉粥样硬化病(Branch Atheromatous Disease, BAD)在临床上常表现出易发生早期神经功能恶化(early neurological deterioration, END)的特征。鉴于目前尚缺乏针对该疾病明确有效的临床干预措施，患者在发病后长期遗留神经功能障碍甚至死亡的风险显著增高，这不仅构成了临床诊疗的挑战，同时也加重了社会及家庭的负担。本文就急性BAD患者早期神经功能恶化的病理机制、预测指标及临床治疗的最新研究进行综述，以期提高临床医生的认识及为改善患者不良预后提供一定证据。

Abstract: In China, cerebrovascular disease has become a major cause of death and disability, with ischemic stroke accounting for 80% of the cases. As an important subtype of acute ischemic stroke, Branch Atheromatous Disease (BAD) is clinically susceptible to early neurological deterioration (END). In view of the lack of clear and effective clinical interventions for this disease, the risk of long-term neurological dysfunction and even death is significantly higher, which not only constitutes a challenge for clinical diagnosis and treatment, but also aggravates the burden on the society and the family. In this article, we review the latest research on the pathological mechanisms, predictive indicators and clinical treatments of early neurological deterioration in patients with acute BAD with the aim of raising clinicians’ awareness and providing evidence to improve patients’ prognosis.

1. 引言

穿支动脉粥样硬化病(Branch Atheromatous Disease, BAD)是穿支动脉起始部粥样硬化斑块引起的闭塞性病变，常导致内囊或脑桥小梗死。BAD容易发生早期神经功能恶化(early neurological deterioration, END)。研究显示，17%~75%的BAD患者会发生END，表明END是其病程的核心特征[1]。早期神经功能恶化是指在卒中发病后数小时至数天内，患者的神经功能出现进行性恶化，表现为美国国立卫生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS)评分增加。对于BAD患者而言，END的发生显著加剧了患者的神经功能损伤，导致残疾和死亡风险显著升高[2]。然而，目前针对BAD及其END的发病机制尚未完全阐明，临床上缺乏明确有效的干预措施。因此，深入探讨BAD早期神经功能恶化的相关研究进展，对于提高临床医生对BAD的认识，寻找预测END的生物标志物和影像学指标，以及探索改善患者预后的治疗策略至关重要。本文旨在对近年来关于BAD早期神经功能恶化的病理机制、预测指标及临床治疗的最新研究进行综述，以期为临床实践提供参考，并为未来的研究方向提供思路。

2. BAD的概念与流行病学

BAD这一概念最早由Louis Caplan教授于1989年提出[3]。Caplan认为，BAD是指发生在脑深穿支动脉起始部位的动脉粥样硬化性疾病，病变常位于穿支动脉开口处，表现为微动脉瘤或交界处斑块，导致供血区域，如内囊或脑桥等部位发生小梗死。流行病学研究[4]显示，BAD占所有缺血性卒中的10%~15%，在亚洲人群中尤为突出，东亚地区(如中国、日本)研究显示其占急性缺血性卒中的14%~15%。黑人、西班牙裔及亚裔人群发病率较高，可能与遗传或血管结构差异相关，但全球流行病学数据仍有限。BAD好发于中老年人群(54~75岁)，男性发病率略高于女性(男女比例约1.5:1)。

3. END的定义

END是指在急性缺血性卒中发病后早期(通常为72小时或7天内)出现的神经功能进行性恶化现象。目前，END的定义尚不统一，但最常用的定义是基于NIHSS评分的变化。通常认为，在基线NIHSS评分基础上，总分增加≥2分，或NIHSS运动评分项增加≥1分，即可定义为END [5] [6]。BAD患者END发生率差异显著(17%~75%)，高于腔隙性梗死(OR 4.21~5.32)，且多发生于起病48~72小时内，导致致残率和死亡率显著升高[7]。

4. BAD易发生END的可能机制

4.1. 动脉粥样硬化病变的进展性加重

BAD的病理基础是穿支动脉起始部的动脉粥样硬化斑块。这些斑块可能是不稳定的，容易发生破裂、血栓形成，导致血管进一步闭塞或狭窄，引起梗死灶扩大或新的梗死灶出现，从而导致神经功能恶化[7]。此外，动脉粥样硬化是一个慢性进展性过程，即使初始的血管闭塞相对稳定，但随着时间的推移，斑块可能会继续进展，导致血管狭窄程度加重，血流动力学改变，最终诱发END [8]。

4.2. 血流动力学不稳定和低灌注

穿支动脉直径细小，血流量相对较低，对血压波动和血流动力学变化更为敏感。BAD患者的穿支动脉起始部存在粥样硬化病变，可能导致血管顺应性下降，对血压变化的调节能力减弱。在急性期，患者的血压可能不稳定，容易出现低血压或血压过度波动，导致梗死灶周围缺血半暗带进一步缺血，甚至坏死，最终表现为END [9]。

4.3. 炎症反应的参与

动脉粥样硬化本身就是一个慢性炎症过程。在急性卒中发病后，炎症反应被进一步激活，加剧血管内皮损伤，促进血栓形成，并可能导致血管再闭塞。

4.4. 梗死灶周围水肿和占位效应

BAD导致的梗死灶虽然较小，但如果梗死灶位于关键部位，如内囊、脑桥等，周围的水肿也可能引起严重的神经功能障碍。此外，梗死灶周围的水肿可能压迫邻近的穿支动脉，影响局部血供，加剧缺血，导致梗死灶扩大和END的发生。

5. 穿支动脉粥样硬化病早期神经功能恶化的预测指标

5.1. 入院NIHSS评分

入院时NIHSS评分是评估卒中患者神经功能缺损程度的重要指标，也是预测END的重要临床特征。多项研究表明，入院NIHSS评分越高，BAD患者发生END的风险越高[10] [11]。干德彪等人[12]的回顾性研究发现，入院NIHSS评分是BAD患者发生END的独立危险因素。Shan等人[13]的研究也表明，入院NIHSS评分是孤立性脑桥梗死(Isolated Pontine Infarction, IPI)患者发生END的独立预测因子。IPI很多时候也是BAD的一种表现形式，这项研究结果也支持了入院NIHSS评分在BAD相关END预测中的价值。

5.2. 梗死灶体积与部位

梗死灶体积是反映脑组织损伤程度的重要指标，与END的发生密切相关。多项研究表明，梗死灶体积越大，BAD患者发生END的风险越高[14]-[16]。Shinohara Y等人[17]的研究发现，梗死灶体积是IPI患者发生END的独立预测因子。Huang等人[18]的研究也表明，梗死灶直径在15~20 mm之间的SSI患者，比直径在10~15 mm之间的患者，发生END的风险更高。梗死灶的部位也可能影响END的发生。BAD好发于脑深部穿支动脉供血区域，如豆纹动脉供血区和脑桥旁正中动脉供血区。豆纹动脉主要供应内囊、基底节等重要结构，脑桥旁正中动脉则供应脑桥腹侧重要结构。梗死灶位于这些关键部位，更容易引起严重的神经功能障碍和END。

5.3. 高分辨率磁共振成像(HRMRI)与动脉粥样硬化斑块

HRMRI能够直接显示血管壁的结构和病变，为识别穿支动脉起始部的动脉粥样硬化斑块提供了可能。Men等人[19]研究显示造成BAD患者END的独立危险因素为载体动脉斑块(OR = 32.258, 95% CI: 4.140~251.346, P < 0.01)，Huang等人[8]利用HRMRI技术，对BAD患者的动脉粥样硬化斑块进行了研究。他们发现，在接受高强度他汀治疗的BAD患者中，HRMRI显示对比增强斑块的患者，END发生率更高，预后更差。他汀治疗后复查HRMRI显示，斑块体积减小。这项研究直接证实了动脉粥样硬化斑块在BAD相关END中的作用，也提示HRMRI有助于识别高危人群。

5.4. 灌注成像与交叉性小脑神经功能联系不能(CCD)

灌注成像可以评估脑组织的血流灌注情况。Shinohara Y等人[17]研究应用三维脉冲连续动脉自旋标记(3D-pCASL)灌注成像技术评估豆纹动脉供血区BAD患者神经功能严重程度发现，BAD病灶区域脑血流量(Cerebral Blood Flow, CBF)的不对称指数与NIHSS评分无相关性，而对侧小脑半球的CBF不对称指数(交叉性小脑神经功能联系不能，Crossed Cerebellar Diaschisis, CCD)以及DWI梗死体积与NIHSS评分显著相关(r = 0.515, P =0 .012; r = 0.664, P = 0.001)。这项研究提示，CCD可能反映了BAD患者神经功能的严重程度，灌注成像技术可能有助于评估BAD的病情。

5.5. 易感磁化率加权成像(SWI)特征

易感磁化率加权成像(Susceptibility-Weighted Imaging, SWI)对检测微出血和静脉血管的脱氧血红蛋白敏感。Yoshimura S等人[20]的研究发现，SWI上丘脑纹状体静脉(Thalamostriate Vein, TSV)异常显影或“刷状征”(brush sign)的出现，可以预测豆纹动脉供血区BAD患者的梗死灶扩大。这项研究提示，SWI特征可能反映了BAD病理生理过程的某些方面，有助于预测END。

5.6. 炎症标志物

炎症反应在BAD和END的发生发展中可能发挥重要作用。朱利利等人[5]的前瞻性研究，探讨了血清高敏C反应蛋白(hs-CRP)、小而密低密度脂蛋白胆固醇(sdLDL-C)、脂蛋白磷脂酶A2 (Lp-PLA2)、胱抑素C (Cys C)和尿酸/肌酐(UA/Cr)比值与BAD患者END的关系。研究发现，hs-CRP、sdLDL-C、Lp-PLA2和Cys C水平升高，以及UA/Cr比值降低，均与BAD患者END的发生独立相关。这表明这些生物标志物可能反映了BAD患者的炎症状态、脂质代谢紊乱和肾功能受损情况，并可能参与了END的病理生理过程。车慧英等人[21]的研究也证实，高敏C反应蛋白(hs-CRP)是BAD患者发生END的独立危险因素。干德彪等人[12]发现全身炎症指数(Systemic Immune Inflammation Index, SII)也与END独立相关，且SII预测END的曲线下面积(AUC = 0.66，敏感性59.8%，特异性75.1%)优于入院NIHSS评分和hs-CRP。这些研究一致表明，炎症标志物在BAD患者END预测中具有重要意义。

5.7. 血管功能和凝血相关标志物

Ninomiya I等人[22]研究发现，血清戊聚蛋白3 (Pentraxin 3, PTX3)水平在BAD患者中升高，可能有助于早期识别BAD。PTX3是一种与动脉粥样硬化发生发展密切相关的分子，其水平升高可能反映了BAD患者血管内皮功能障碍和动脉粥样硬化病变的严重程度。汪效松[23]的研究显示，D-二聚体水平升高与BAD患者END的发生有关，提示凝血功能亢进可能在END的病理过程中发挥作用。另有研究探讨了胱抑素C对穿支动脉粥样硬化病早期神经功能恶化的影响，结果显示胱抑素C为BAD患者发生END的危险因素[24]。

5.8. 其他生物标志物

Liu等[25]的研究还发现，血清尿酸/肌酐(UA/Cr)比值降低是BAD患者END的保护性因素(OR = 0.716, 95% CI: 0.538~0.952, P = 0.022)。UA/Cr比值可能反映了机体的抗氧化能力和肾脏功能状态，其降低可能提示机体抗氧化能力下降和肾功能受损，增加了END的风险。

6. 穿支动脉粥样硬化病早期神经功能恶化的治疗策略

6.1. 抗板治疗

抗血小板治疗是预防和治疗缺血性卒中的基石。对于BAD患者，抗血小板治疗也是重要的治疗策略之一。单抗治疗效果有限，但可作为基础治疗，一些观察性研究提示，双重抗板治疗，可能对BAD患者更有益[26] [27]。阿司匹林联合氯吡格雷通过不可逆抑制环氧化酶-1 (COX-1)和P2Y12受体，分别阻断血栓素A2介导的血小板聚集及ADP途径，形成双重抗栓通路，可显著降低END风险，尤其适用于豆纹动脉区域，抑制血栓进展。CHANCE研究显示卒中患者接受阿司匹林联合氯吡格雷治疗21天，卒中复发率较单药组降低32% (OR = 0.68, 95% CI: 0.57~0.81) [28]。日本于2018年批准了300 mg氯吡格雷负荷(Clopidogrel Loading, CL)的初始剂量，用于预防急性非心源性脑梗死的复发。几项研究阐明了首次CL给药对BAD的疗效。Ikeda-Sakai等人[29]比较了CL组(第1天300毫克，随后每天50~75毫克，每天一次)与非负荷(NL)组(50~75毫克，每天一次)治疗急性脑梗死。结果显示，CL组入院后48 h内END患者比例高于NL组，且CL对BAD无效。然而，两组联合使用其他抗血栓药物(口服/静脉注射抗血栓药)均未标准化，不能排除CL以外的药物影响结果的可能性。然而，这些研究是回顾性的，需要一项包括大量患者的前瞻性研究来阐明CL对BAD的影响。

西洛他唑作为选择性磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂，通过升高cAMP水平抑制血小板聚集，同时具有血管舒张作用，可能更适用于颅内动脉粥样硬化狭窄的微循环改善。Kimura等人[30]进行了一项多中心前瞻性研究，阐明了西洛他唑加阿司匹林或西洛他唑加氯吡格雷和抗血小板单药治疗对BAD患者的影响，并报告了包括西洛他唑在内的双联抗栓策略对急性进行性运动障碍的有效预防作用。此外，Yamamoto等人[31]报道，西洛他唑和氯吡格雷的联合治疗改善了BAD患者的功能预后，尤其是在LSA区域。

阿司匹林和替格瑞洛(一种直接且可逆的P2Y12受体拮抗剂)的联合治疗在轻度至中度急性非心源性栓塞性缺血性卒中患者中，与单独使用阿司匹林相比，30天内中风和死亡复合风险较低。然而，替格瑞洛增加了严重出血[32]。普拉格雷是第三代高选择性血小板P2Y12受体拮抗剂，已显示出与氯吡格雷相当的疗效和安全性，也是双重抗栓的潜在候选药物。有人认为，普拉格雷的疗效可能因中风的类型而异。未来研究可通过系统评估不同抗血小板药物联合方案在BAD患者中的疗效异质性及作用机制差异，进一步阐明特定药物组合的临床优势，为优化抗血小板策略提供循证依据，最终确立兼顾安全性及远期预后的个体化治疗。

替罗非班是一种静脉应用的糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂，具有强效抗血小板聚集作用。Liu等人[33]的研究发现，在尿激酶静脉溶栓基础上早期应用替罗非班，可以降低BAD患者的END发生率，并改善长期预后。梁炳松等人[34]的研究表明尽早应用替罗非班是影响疗效重要相关因素。目前关于替罗非班治疗BAD患者END的疗效研究多为单中心、样本量较小，仍需多中心、高质量研究进一步证实。

6.2. 溶栓治疗

静脉溶栓是急性缺血性卒中的重要治疗手段，但对于BAD患者，静脉溶栓的有效性和安全性尚存在争议。陈娜等人[35]的回顾性病例对照研究发现，发病4.5小时内静脉阿替普酶溶栓治疗BAD患者，可以降低END的发生率，并改善3个月功能预后。肖婷婷等人[36]的研究则发现，接受阿替普酶静脉溶栓治疗的BAD患者，END发生率高达43%。刘玉月等人[37]的研究探讨了尿激酶静脉溶栓联合替罗非班治疗BAD患者的疗效，该研究提示，尿激酶联合替罗非班可能改善BAD患者的预后，但对END的早期影响可能有限。2025年一项纳入5项研究的系统评价表明，BAD患者静脉溶栓治疗后，有30%的患者仍发生END，3个月功能独立(mRS 0-1)的比例为65%，溶栓后症状性脑出血的发生率为2%。与对照组相比，静脉溶栓导致良好结局率显著升高(RR 1.31, 95% CI: 1.03~1.67; P = 0.03)，但END率的差异无统计学意义(RR 0.64, 95% CI: 0.39~1.04; P = 0.07) [38]。这些研究提示，溶栓治疗对于BAD患者的获益可能有限，甚至可能增加END的风险，需要谨慎评估。

6.3. 他汀治疗

他汀类药物具有调脂、抗炎、稳定斑块等多种作用，在动脉粥样硬化性疾病的二级预防中发挥重要作用。多项研究[8] [39] [40]探讨了早期高强度他汀治疗BAD患者的有效性和安全性。研究结果显示，高强度他汀治疗可以显著减小BAD患者动脉粥样硬化斑块的体积，且HRMRI显示对比增强斑块的患者，接受高强度他汀治疗后斑块体积减小更明显[41]。这提示早期高强度他汀治疗可能对BAD患者有益，但其对END的直接影响尚需进一步研究。

6.4. PCSK9抑制剂

前蛋白转化酶枯草溶菌素/Kexin 9型是一种新型强化降脂药，能使LDL-C水平较基线降低50%~70%，还能降低TNF-α水平，增加IL-10的产生，从而降低炎症反应。国外研究已经证实PCSK9抑制剂可降低心血管病方面的风险，朱利利等人[42]的研究表明，BAD患者早期接受PCSK9抑制剂与他汀药物联合治疗能够显著降低END的发生率，但目前研究较少，仍需更多的研究证实。

除以上外，溶栓后血压控制对BAD患者END的发生有影响。维持溶栓后血压稳定，避免低血压，可能有助于预防END。而神经保护治疗旨在减少卒中后脑组织的继发性损伤，改善患者预后。多项研究显示依达拉奉可改善BAD患者神经功能，提高生活质量[43] [44]。未来的研究可以探索新的神经保护策略，例如针对炎症反应、氧化应激等病理机制的药物，以期改善BAD患者的预后。

7. 总结与展望

BAD患者END是临床上一个重要的挑战。近年来，关于BAD和END的研究取得了显著进展，我们对BAD的概念、END的定义、BAD易发生END的机制、END的预测指标以及治疗策略的认识不断深入。然而，END的研究仍面临诸多挑战。未来需开展多中心随机对照试验验证新型生物标志物与治疗策略的临床价值，深入探讨BAD与END的病理机制，优化预测模型，探索新型生物标志物，制定个体化治疗策略，并开展高质量的临床试验，以期最终提高BAD患者的预后，减轻疾病负担。

NOTES

^*通讯作者。