1. 引言
多环芳烃(PAHs)因其特殊的性质和广泛的应用而备受关注[1]。其中，芴衍生物(Fluorene)作为多环芳烃家族的重要成员，在生物医学[2]、药物研发[3]、光电材料[4] [5]及有机金属催化[6]等领域有着广泛的应用前景(图1)。芴衍生物的骨架由两个苯环并五元环构成，这种同时兼具环戊二烯和苯的特性的结构赋予其在金属茂配合物中作为配体的优异性能[7]。芴骨架在天然产物中十分常见，例如：卷柏中的Selaginpulvilins A−D [8]、曲轴石斛中的Dengibsin及金钗石斛中的Dendroflorin [9]等。芴衍生物在合成多肽时，常用作氨基保护基(Fmoc)。而且，一些芴衍生物是有机电致发光器件(OLED)的主体材料[10]。
Figure 1. Introduction to fluorene derivatives
图1. 芴衍生物介绍
2. 分子间反应合成芴衍生物
分子间合成芴衍生物主要有三种途径(图2)：(1) 联苯衍生物和C1合成子为起始原料合成芴衍生物。(2) 通过取代芳烃间的串联反应合成芴衍生物。(3) 烯烃、炔烃的分子间反应合成芴衍生物。
2.1. 联苯衍生物和C1合成子为起始原料合成芴衍生物
2016年，Zhang课题组[11]采用2-碘联苯1和CH2Br2在醋酸钯的作用下合成芴2。直到2022年，该课题组将碘取代联苯替换为三氟甲烷磺酸取代联苯3，反应仍可进行(图3)。
Figure 2. Synthetic methods of fluorene derivatives
图2. 芴衍生物的合成方法
Figure 3. Synthesis of fluorene from 2-iodobiphenyl and dibromomethane
图3. 2-碘联苯和二溴甲烷合成芴及其衍生物
2016年，Zhiqiang Cai等人[12]以叔丁基异腈5作为羰基来源，通过钯(II)催化的一锅法脱羧环化反应合成了芴酮(图4)。该反应具有广泛的底物普适性，能够兼容多种不同类型的底物，为芴酮的合成提供了更为丰富和多样化的选择，拓展了芴酮合成方法的应用范围。
Figure 4. Palladium(II)-catalyzed one-pot decarboxylative cyclization for synthesis of fluorenone
图4. 钯(II)催化一锅法脱羧环化合成芴酮
2017年，王剑波课题组[13]开发了一种高效的钯催化[4 + 1]环化反应。该反应通过C-H活化和金属卡宾迁移插入同时构建两个C-C键，并以简单易得的2-溴联苯7为起始原料，合成一系列结构多样的芴衍生物(图5)。该反应进一步证明了基于卡宾的偶联与各种过渡金属催化转化相结合的多功能性。
Figure 5. Palladium-catalyzed [4 + 1] cyclization reaction
图5. 钯催化[4 + 1]环化反应
甲酸苯酯可以在弱碱性条件下生成一氧化碳。2018年Kei Manabe [14]报道了一种钯催化的羰基化反应(图6)。该反应采用甲酸苯酯11作为一氧化碳替代物与卤代联苯10发生反应合成芴酮12。研究发现，碳酸铯和邻甲氧基苯甲酸的协同作用缩短了反应时间。一些底物可在3分钟内完成反应生成产物。这一成果为芴酮的合成提供了一种高效、省时的新方法。
Figure 6. Synthesis of fluorenone from o-arylbenzoic acid and phenyl formate
图6. 由邻芳基苯甲酸和甲酸苯酯合成芴酮
2018年，Zhang课题组[15]开发了一种钯催化的串联C(sp²)-H活化/类卡宾插入反应合成芴衍生物。该方法以2-碘联苯13和α-重氮酯14为起始原料合成9,9′-二取代芴15。其产物中的酯基可以进一步还原成羟基(图7)。
Figure 7. Synthesis of 9,9′-disubstituted fluorenes
图7. 9,9′-二取代芴的合成
2021年，宋秋玲课题组[16]建立了一种高效的钯催化二氟卡宾转移反应构建芴酮(图8)。该反应以二氟卡宾作为羰基源同时构筑两个C(sp²)-C(sp²)键。该方法展现出较为广泛的底物普适性，对于众多不同结构的底物都能兼容，以优异的产率制备出一系列结构多样、功能化的芴酮。
Figure 8. Palladium-catalyzed difluorocarbene transfer reaction for the construction of fluorenone
图8. 钯催化二氟卡宾转移反应构建芴酮
2.2. 通过取代芳烃间的串联反应合成芴衍生物
2016年，游劲松课题组[17]成功开发出一种高效合成芴酮衍生物的方法，该方法借助螯合辅助的钯催化体系，通过苯甲酸19与取代芳烃20的邻位选择性氧化C-H/C-H交叉偶联反应及分子内傅克酰基化反应，实现了芴酮21的合成(图9)。此方法直接将羧酸作为导向基团，巧妙避免了引入羰基源所需的额外步骤，简化了合成流程。较为遗憾的是，带有强吸电子基团的底物不能发生反应。
Figure 9. Synthesis of fluorenone derivatives via palladium acetate-catalyzed cross-coupling reaction between aryl carboxylic acids and arenes
图9. 醋酸钯催化芳基羧酸与芳烃的交叉偶联反应合成芴酮衍生物
类似地，2019年，Kishor Chikhalia等人[18]借助配体导向的Pd(II)催化作用，促使芳醛22与二卤代芳烃23发生串联的C-H活化交叉偶联反应，合成芴酮24 (图10)。该方法产率较高，对各种官能团具有良好的耐受性。此外，研究小组利用该方法合成的芴酮衍生物，通过进一步反应，成功实现了抗病毒药物替洛隆(Tilorone)的克级制备，为相关药物合成领域提供了重要的实践参考和技术支持。
Figure 10. Synthesis of fluorenone via palladium acetate-catalyzed cross-coupling reaction of benzaldehyde and dihalobenzene
图10. 醋酸钯催化苯甲醛与二卤代苯的交叉偶联反应合成芴酮
2020年，Fuk Yee Kwong和Wai Chung Fu开发了一种钯催化脱氮级联反应[19]，以良好的产率和较高的区域选择性合成多取代芴衍生物(图11)。该反应底物普适性好，在材料科学、药物化学和有机化学有着较好的应用前景。
Figure 11. Synthesis of fluorene derivatives via palladium-catalyzed denitrogenative cascade reaction
图11. 钯催化的脱氮级联反应合成芴衍生物
2.3. 烯烃、炔烃的分子间反应合成芴衍生物
以烯烃或炔烃衍生物作为起始原料来合成芴衍生物的方法，在多取代芴衍生物的区域选择性合成方面具有一定优势。2008年，F. Dean Toste等人[20]报道了金催化1,3-烯炔28与炔丙基酯29的分子间环化反应，以88%的产率合成9,9′-二取代芴衍生物30(图12(A))。该方法具有广泛的底物普适性。通过金催化剂的调控利用不对称新戊酸酯选择性合成苯乙烯类31和9,9′-二取代芴衍生物30。2017年A. Stephen K. Hashmi等人[21]也开发出了一种与之相关的金催化体系合成芴衍生物。该方法利用邻苯二炔32的分子内环化反应制备芴衍生物33 (图12(B))。由于原料的热不稳定性，致使该方法所得芴的产率较低。随后，该课题组对反应进行了优化。通过在炔丙位引入两个烷基取代基来抑制副反应的发生，从而以较高产率得到相应的10H-苯并[b]芴衍生物。
Figure 12. Synthesis of fluorene derivatives from alkyne derivatives catalyzed by gold
图12. 金催化炔烃衍生物合成芴衍生物
功能化四氢芴广泛存在于天然产物和药物分子中，是重要的药物分子骨架。2016年，Richmond Sarpong研究团队[22]开发了一种合成方法(图13)，通过2-乙烯基茚31与亲双烯体32之间的狄尔斯-阿尔德反应合成了四氢芴33。
2015年Martin Kotora等人[23]在前期研究的基础上，报道了一种过渡金属催化二炔34、37与炔烃35环三聚反应区域选择性合成1,2,3,4-四取代芴36和芴醇38的合成方法。研究表明，在威尔金森催化剂(RhCl(PPh₃)₃)存在下，环三聚反应顺利进行，生成相应芴和芴醇衍生物(图14)。由该方法合成的芴醇可以进一步转化为9,9′-螺二芴。此外，该方法底物普适性好，可兼容不同的取代基。
Figure 13. Synthesis of tetrahydrofluorene derivatives via the Diels-Alder reaction of 2-vinylindene and dienophiles
图13. 2-乙烯基茚和亲双烯体的狄尔斯–阿尔德反应合成四氢芴衍生物
Figure 14. Rhodium-catalyzed cyclotrimerization of diynes and alkynes for the synthesis of 1,2,3,4-tetrasubstituted fluorene derivatives
图14. 铑催化二炔与炔烃环三聚反应合成1,2,3,4-四取代芴衍生物
直到2017年Martin Kotora小组[24]再次对体系进行改良，完成了2,4-二取代芴醇的区域选择性合成。该方法还可将所得芴醇41转换成相应的9,9′-螺二芴45 (图15)。
2016年，Virginie Ratovelomanana-Vidal报道了一种合成方法[25]，该方法绿色环保、操作简便，可用于制备芴酮及其相关化合物(图16)。该方法通过邻苯二炔46和炔烃47的[2 + 2 + 2]环加成反应以较高的原子经济性构建出结构复杂的四取代芴48。该反应使用三氯化钌水合物作为催化剂，在无溶剂条件下无需额外添加配体或添加剂。
2020年，Ryo Shintani等人[26]报道了一种铑催化的串联拼接反应(Stitching Reaction)/远程亲核取代(Remote Nucleophilic Substitution)反应，以此构建了一种新的9,9′–二取代芴衍生物三组分合成方法(图17)。在该合成方法的第二步反应中，包括了杂原子亲核试剂以及碳亲核试剂在内的多种亲核试剂均可顺利引入。
2024年，Liu课题组[27]开发了5-(2-溴苯基)戊-3-烯-1-炔49通过钯催化的C-Br键活化、插入、C-H键活化以及还原消除反应合成苯并[a]芴衍生物50 (图18)。利用该方法可进行苯并[a]芴的克级制备，具有大规模生产的潜力。
Figure 15. Ruthenium-catalyzed cyclotrimerization of diyne with alkynes to synthesize 2,4-disubstituted fluorenol and 9,9′-spirobifluorene
图15. 钌催化二炔与炔烃环三聚反应合成2,4-二取代芴醇以及9,9′-螺二芴
Figure 16. Ruthenium-catalyzed cyclotrimerization of diyne with alkynes to synthesize 1,2,3,4-tetrasubstituted fluorenone derivatives
图16. 钌催化的二炔与炔烃环三聚反应合成1,2,3,4-四取代芴酮衍生物
Figure 17. Rhodium-catalyzed cascade/remote nucleophilic substitution reaction to synthesize 9,9′-substituted fluorene derivatives
图17. 铑催化串联拼接反应/远程亲核取代反应合成9,9′-取代芴衍生物
Figure 18. Synthesis of benzo[a]fluorene derivatives
图18. 苯并[a]芴衍生物的合成
3. 分子内反应合成芴衍生物
分子内合成芴衍生物主要有两种途径(图19)。一种是以取代二苯甲酮或二芳基甲烷作为起始原料分子内反应合成芴衍生物；另一种是由联苯衍生物分子内反应合成芴衍生物。前者主要是过渡金属催化的C-H活化反应，后者不但有过渡金属催化的C-H活化反应，还包括一些傅克反应和自由基反应。
Figure 19. Synthesis of fluorene derivatives through intramolecular reactions
图19. 分子内反应合成芴衍生物
3.1. 以取代二苯甲酮或二芳基甲烷作为起始原料分子内反应合成芴衍生物
2016年，刘超课题组[28]采用醋酸钯催化芳基C-H键活化环化反应合成芴52 (图20)。该方法底物适应性好，无论是富电子底物还是缺电子底物，都能顺利发生反应，并且均可以良好至优异的产率转化为相应的芴衍生物。该方法兼容不同卤素取代底物，在该反应体系中使用2′-碘代二苯甲烷作为底物时，不会出现催化剂中毒的现象。
同年，Guy Lloyd-Jones课题组[29]开发了芳基硅烷53在金催化下的C-C偶联反应用于合成芴类化合物54。该方法底物普适性好，不但可以构建五元环合成芴，还可以通过不同的底物构建杂环、七元环或者八元环(图21)。
Figure 20. Palladium-catalyzed synthesis of fluorene from diphenylmethane
图20. 钯催化二苯基甲烷合成芴
Figure 21. The C-C coupling reaction between aryl groups and arylsilanes catalyzed by gold
图21. 芳基与芳基硅烷在金催化下的C-C偶联反应
2018年，徐森苗等人[30]报道了一种钯催化合成芴酮的方法(图22)，在该反应体系中，多种双(2-溴苯基)甲醇均可通过两步反应，以中等至良好的产率获得相应的芴酮56。该方法可以进行克级规模的芴酮合成。
Figure 22. Synthesis of fluorenone from diphenylmethanol
图22. 双(2-溴苯基)甲醇合成芴酮
3.2. 由联苯衍生物分子内反应合成芴衍生物
2019年，Yasushi Tsuji课题组[31]通过钯催化2-芳基苄基氯57发生分子内环化反应实现了芴类化合物58的合成(图23)。该反应在室温条件下利用新戊酸作为钯催化剂的羧酸盐配体，将多种底物以较高的产率转化为相应的芴衍生物。这一成果为芴类化合物的合成领域提供了一种温和、高效且操作简便的新途径。
Figure 23. Palladium-catalyzed intramolecular cyclization reaction of 2-arylbenzyl chloride
图23. 钯催化2-芳基苄基氯发生分子内环化反应
2020年，Graham K. Murphy等人[32]报道了一种在路易斯酸催化下的傅克烷基化反应(图24)。在催化剂和芳烃亲核试剂存在下，联苯衍生物59依次在分子内和分子间发生两次傅克烷基化以优异的产率得到9-芳基芴衍生物60。制备9-(芳基甲基)芴衍生物提供了一种新策略。
Figure 24. Lewis acid-catalyzed Friedel-Crafts alkylation for the synthesis of 9-arylfluorene derivatives
图24. 路易斯酸催化的傅克烷基化合成9-芳基芴衍生物
2021年，Franz Bracher等人[33]报道了由叔丁基过氧化氢(TBHP)介导的自由基环化反应(图25)。该方法兼容多种同时带有供电子基和吸电子基的邻芳基苄胺底物。该方法适用于合成天然产物诺比酮(Nobilone)。
Figure 25. Synthesis of fluorenone via the radical cyclization reaction mediated by tert-butyl hydroperoxide (TBHP)
图25. 叔丁基过氧化氢(TBHP)介导的自由基环化反应合成芴酮
2022年，Bao课题组[34]报道了在低温、弱酸条件下，钯催化2-乙炔基联苯63环异构化反应合成9-亚甲基芴65 (图26)，该方法操作简单，官能团耐受性好，卤素原子、甲酰基、乙酰基、甲氧羰基、氰基和硝基等基团在反应中均保持稳定。
Figure 26. Palladium-catalyzed cycloisomerization of 2-ethynylbiaryls to 9-methylidene fluorenes
图26. 钯催化2-乙炔基联苯环异构化为9-亚甲基芴
2023年，Jin等人[35]通过钯(II)催化邻烯基联苯66的直接C-H/C-H偶联反应构建亚烷基芴67 (图27)。在有氧气气氛中以醋酸钯(Pd(OAc)₂)为催化剂，合成具有各种官能团和不同稠合多环体系的相应亚烷基芴。所得产物可用作多功能合成模块，用于构建结构多样的芴衍生物。
Figure 27. Synthesis of alkylidene fluorenes via Pd-catalyzed C-H/C-H coupling reaction of o-alkenyl biphenyls
图27. 钯催化邻烯基联苯C-H/C-H偶联反应合成芴亚烷基芴
4. 结论与展望
芴衍生物在生物医学、药物研发、光电材料等领域有着重要的应用前景。本文根据分子内和分子间反应这两种类型，对芴衍生物的合成进展进行了详细介绍。目前，以联芳基衍生物为原料合成芴衍生物的方法报道较多，而以二芳基甲烷衍生物和烯烃、炔烃衍生物为合成砌块的报道相对较少。此外，取代芳烃间的串联反应合成芴衍生物的研究也比较稀缺。
尽管芴衍生物的合成方法已有很多的研究报道，但仍有一些亟待解决的问题。例如：一些反应底物普适性有着一定的局限，当以联苯衍生物为起始原料时，苯环间位取代底物往往不能得到单一的目标产物；某些反应需要复杂的金属催化剂或者较为苛刻的反应条件。关于以二苯甲烷衍生物、取代芳烃以及烯烃、炔烃衍生物为起始原料的合成方法研究较少。未来开发高选择性、高原子经济性和环境友好的方法合成芴及其衍生物依然具有广阔的发展前景。
基金项目
本项目得到甘肃省科技计划项目(项目编号：22YF7GA144)和国家自然科学基金项目(项目编号：22161026)的资助。
NOTES
*通讯作者。