1. 引言
烯–羰复分解(Carbonyl-Olefin Metathesis，简称COM)反应可用于构建碳–碳双键，能够将简单分子转化为复杂分子[1]，在石油化工、材料科学[2]、农业及制药工业等领域中具有重要的应用前景，在有机中间体合成领域也取得了重要进展[3] [4]，但其在复杂烯烃合成中仍存在显著局限性[5]。本文介绍了利用分子内烯–羰复分解反应合成五元环，按照催化剂类型分为Lewis酸和Brønsted酸催化两类，分别介绍了相关研究进展及反应机理。
2. 烯–羰复分解合成五元环化合物
2.1. 烯–羰复分解分类
烯–羰复分解反应分为分子间反应和分子内反应两大类。分子间反应包括交叉复分解、开环复分解及复分解聚合；分子内反应包括闭环复分解和跨环复分解[6] (图1)。其中，分子内闭环的烯–羰复分解反应在构建复杂环状化合物中具有不可忽视的价值。
Figure 1. Types of olefin-carbonyl metathesis reactions
图1. 烯–羰复分解反应类型
烯–羰复分解反应作为有机合成领域的重要转化策略，历经数十年发展已具有较为完善的催化体系[5]-[7]。研究表明，该反应的成功实施高度依赖于催化剂的开发，特别是Lewis酸和Brønsted酸，因其独特的活化机制优势备受研究人员关注。Lewis酸可以活化羰基部分，增强其亲电性，从而促进烯烃的亲核进攻，同时其配位性质使得催化剂能够实现循环利用。相比之下，Brønsted酸催化的复分解反应由于H+的丢失，难以实现催化剂的循环使用。因此，科研人员对Lewis酸进行了更为深入的研究[8]-[12]，催化剂FeCl3因其价格低廉、易于获取，成为了目前研究的热点。
2.2. Lewis酸催化烯–羰复分解合成五元环
2016年，Schindler [13]课题组利用Lewis酸作为催化剂，通过分子内闭环的烯–羰复分解反应，合成了五元环化合物2 (图2)。作者研究发现，β-酮酯在多种Lewis酸的催化下均能发生COM反应，生成五元环产物，其中，TiCl4和SnCl4作为催化剂时，能够通过COM反应生成目标化合物2；而GaCl3、BF3·Et2O及FeCl3则催化生成环戊烯3，其中FeCl3表现出最佳的催化效果，收率高达99%。当使用AlCl3作为催化剂时，则不生成烯–羰复分解产物，而是以66%的收率生成未关环的氯化物4。这一研究为Lewis酸催化COM反应提供了重要的实验依据，并展示了其在五元环合成中的潜在应用价值。
Figure 2. Formation of different products via different Lewis acid catalysis
图2. 不同Lewis酸催化生成不同产物
在扩展完催化剂体系后，Schindler课题组进行了底物普适性研究(图3)。实验结果表明，当烯烃连接两个甲基(化合物5)时，反应收率高达99%。此外，研究还深入探讨了烯烃构型对反应的影响，发现Z构型烯烃(化合物7a)的产率为60%，而E构型烯烃(化合物6)的产率则为49%。紧接着课题组对羰基旁边的苯环进行了研究，苯环上连接的取代基，无论是吸电子基团还是给电子基团，均能顺利参与反应，且产率差异不大。在最优反应条件下，多种官能团如酯、酰胺、醚、内酯、卤素和砜等均表现出良好的耐受性，成功合成了结构多样的环状化合物。
Figure 3. Different substituents attached to the alkene
图3. 烯烃连接不同取代基
Schindler研究团队深入探究了该反应的机理并提出了可能的反应路径(图4)，以解释Lewis酸催化烯–羰复分解反应生成环戊烯的过程。该机理与早期Schmalz [14]和Bickelhaupt [15]报道的Lewis酸催化机理类似，推测反应过程中可能生成碳正离子中间体(机理A)。然而，Schindler团队通过碳正离子捕获实验，在体系中添加分子内和分子间亲核试剂后，并未检测到任何能够证明碳正离子中间体存在的化合物，仅观察到COM产物的生成。基于这一实验结果，研究团队提出了第二种可能的反应机理，即反应可能通过[2 + 2]环加成及其逆过程直接生成环戊烯(机理B)。为验证反应机理，研究团队利用密度泛函理论进行了理论计算。计算结果表明，该反应更倾向于通过异步、协同的[2 + 2]环加成反应机理进行，而非依赖于碳正离子中间体的生成。这一理论计算结果与实验结果高度吻合，验证了协同反应机理的合理性。
Figure 4. Two reaction mechanisms
图4. 两种反应机理
2016年，Saá [16]进一步拓展了FeCl3催化分子内烯–羰复分解反应在合成五元环化合物中的应用范围(图5)。通过系统研究，团队成功丰富了该反应的底物多样性。实验结果表明，改变双键连接的基团以及羰基α位连接的基团，反应仍能高效生成五元环产物，产物最高收率可达99%。
Figure 5. Constructing five-membered rings via FeCl3-catalyzed COM reactions
图5. FeCl3催化COM反应生成五元环
2016年，Li [11]课题组利用FeCl3催化分子内烯–羰复分解反应，成功证明了该反应在合成五元环及部分六元环化合物中的高效性，为含氮杂环化合物的合成提供了新的思路和方法(图6)。研究团队发现，合成碳环和含氮杂环的反应条件存在显著差异。具体而言，合成碳环的实验条件为：FeCl3 (10 mol%)作为催化剂，DCE为溶剂，反应在室温下进行(反应A)。而对于含氮五元环的合成，反应条件则调整为：FeCl3 (20 mol%)作为催化剂，并加入5.0当量的烯丙基三甲基硅烷(反应B)，烯丙基三甲基硅烷可以捕获反应生成的副产物苯甲醛，若未加入该试剂，反应则无法顺利进行。
基于上述实验结果，研究团队推测了可能的反应机理(图7)。在反应初期，Lewis酸催化剂FeCl3对底物23进行活化，形成复合物24。随后，通过新的碳–碳键形成，生成非对映异构的碳正离子中间体25a和25b。其中，25a通过[2 + 2]环加成反应生成氧杂环丁烷26a，然后通过逆[2 + 2]过程生成复分解产物27和苯甲醛19。此外，研究团队从反应混合物中分离出微量的硅醚26b，推测其是由烯丙基三甲基硅烷捕获碳正离子25b形成的。
Figure 6. Synthesis of five-membered carbocycles and heterocycles via COM reactions
图6. COM反应合成五元碳环和杂环
Figure 7. Speculated reaction mechanism
图7. 推测的反应机理
2017年，Schindler [17]课题组通过结合理论计算、动力学研究及实验验证，深入探究了分子内铁(III)催化的关环烯–羰复分解反应的机理(图8)。研究团队提出了两种可能的催化循环路径，具体路径的选择取决于烯烃的取代基类型。对于异戊二烯基取代的底物，FeCl3首先活化底物的羰基氧(机理B)，通过[2 + 2]环加成反应，化合物28经由中间体29b形成氧杂环丁烷30。接着，通过逆[2 + 2]环加成反应，生成环戊烯32。对于带有苯乙烯取代基的底物，反应则通过碳正离子中间体进行(机理A)，FeCl3活化羰基后，生成碳正离子中间体29a，随后通过消除反应生成最终产物32。
2018年，Schindler [8]课题组报道了Lewis酸FeCl3在有机合成中的实际应用，展示了其在15克及以上规模反应中的高效性。实验结果表明，FeCl3催化下能够以93%的高产率获得目标产物36 (图9)。这一成果不仅验证了FeCl3催化烯–羰复分解反应(COM)的实用性和可扩展性，还标志着该反应在合成化学中的实际应用潜力，尤其是在大规模合成中的高效性和实用性，为工业化生产中的有机合成提供了新的思路和方法。2025年，Devery课题组[18]进一步深入研究了FeCl3在烯–羰复分解反应中的催化作用和反应机理，通过理论计算，研究发现底物对逆环加成过渡态部分电荷的稳定能力不足，是制约氧杂环丁烷分离效率的关键因素。
Figure 8. Mechanism of FeCl3-catalyzed COM reaction
图8. FeCl3催化COM反应机理
Figure 9. Application of FeCl3-catalyzed COM reaction in organic synthesis
图9. FeCl3催化COM反应在合成中的应用
2018年，Schindler [19]课题组利用FeCl3作为COM反应催化剂，合成了手性2,5-二氢吡咯40 (图10)，并完全保持了底物的立体化学构型。实验过程中发现，胺底物中额外的Lewis碱性位点会与FeCl3催化剂发生竞争性结合，从而影响反应效率。为了解决这一问题，团队采用缺电子的氮保护基团，有效避免了Lewis酸催化剂与不利的Lewis碱性位点之间的竞争性结合，最终实现了高效的催化转化，最高可达99%。
Figure 10. Synthesis of chiral 2,5-dihydropyrroles via FeCl3-catalyzed COM reaction.
图10. FeCl3催化COM反应合成手性2,5-二氢吡咯
2018年，Franzén [20]小组利用Cat.1作为Lewis酸催化剂，研究了一种基于碳正离子机理的闭环COM反应，成功合成了茚类化合物(图11)。研究结果表明，苯乙烯基底物(41b, 41c)作为复分解底物表现出比异戊烯基底物更优越的反应活性，造成该现象可能的原因是，苯乙烯部分弱供电子取代基的结构导致总反应时间缩短并减少了竞争性底物和产物分解。
Figure 11. Synthesis of indenes via carbocation-mediated COM reaction
图11. 碳正离子介导的COM反应合成茚
2018年，Nguyen [21]课题组利用环庚三烯阳离子(Cat.2)开发了一种新型催化体系(图12)。卓鎓离子能够高效催化多种底物的烯–羰复分解反应，该催化体系不仅适用于新型开环COM反应，还可用于分子内和分子间COM反应。研究结果表明，烯烃部分含有异戊烯基的底物在反应中表现出比苯乙烯类化合物更高的反应活性，反应产率最高可达92%。可能的原因是异戊烯基底物生成的副产物为丙酮，丙酮的挥发性可能驱动反应平衡正向进行，另一种可能性是，丙酮的形成在热力学上有利于闭环烯–羰复分解反应发生。
Figure 12. Tropylium ion-catalyzed COM reaction
图12. 环庚三烯阳离子催化COM反应
2019年，Devery [22]课题组通过动力学、光谱学、依数性及晶体学研究，深入探究了包括FeCl3和GaCl3在内的Lewis酸催化COM反应过程中溶液结构及催化剂行为(图13)。研究发现，GaCl3在反应中表现出经典的Lewis酸-Lewis碱1:1配位复合物行为。而FeCl3在溶液中与丙酮配位后，能够形成具有催化活性的聚集体51。该聚集体不仅能够稳定存在，还能够结合底物44，参与催化反应。
2019年，Nguyen [23]课题组在其先前研究的基础上，利用碘(I2)作为催化剂，成功实现了闭环COM反应合成环戊烯衍生物，产率最高可达96%。(图14)。与早期的研究类似，反应条件为无溶剂体系，室温下进行，使用10 mol%的碘作为催化剂。
结合理论计算，作者提出了可能的反应机理。在催化剂的作用下，羰基和烯烃之间形成碳–碳键，生成中间体碳正离子56，该中间体通过形成氧杂环丁烷57进一步转化，最终通过苄基碳正离子58生成环戊烯2 (图15)。
Figure 13. Reaction mechanisms involving FeCl3 and its polymers
图13. FeCl3及其聚合物参与的反应机理
Figure 14. I2-catalyzed COM reaction
图14. I2催化COM反应
Figure 15. Mechanism of I2-catalyzed COM reaction
图15. I2催化COM反应机理
2019年，Lin [24]课题组报道了AuCl3作为Lewis酸催化剂，催化闭环COM反应，以良好至优异的产率合成了多种目标产物，包括环戊烯、多环化合物、苯并碳环及氮杂环衍生物(图16)。团队在实验过程中，并未检测到碳正离子中间体的存在，结合DFT计算，证明了该反应通过中间体氧杂环丁烷进行。
Figure 16. AuCl3-catalyzed COM reaction
图16. AuCl3催化COM反应
2019年，Gandon [25]小组首次报道了利用COM反应，合成1,2-顺式二取代环戊烷63及环己烷衍生物65的方法(图17)。该反应利用Ga(III)的金属配合物[IPr·GaCl2] [SbF₆](Cat.3)作为催化剂，1,4-环己二烯(1,4-CHD)作为氢源，充当H2的替代物，实现了COM反应与转移氢化反应催化串联，该反应具有优异的立体选择性。通过DFT计算团队揭示了镓(III)同源二聚体及1,4-环己二烯在反应过程中的作用机制及相关活化机理。
Figure 17. Synthesis of cis-disubstituted cyclopentane derivatives via cascade COM/hydrogen-transfer reaction
图17. 串联COM/氢转移反应合成顺式二取代环戊烷衍生物
芳基酮由于其芳香部分能够重新分配电子密度，从而稳定过渡态，因此更容易发生COM反应，生成目标产物。与芳基酮相比，脂肪酮的COM反应研究相对较少，其反应活性较低的问题一直困扰着科研人员。如何使活性不足的脂肪酮也能高效参与反应，成为该领域的一个挑战。
近年来，随着计算化学与实验表征技术的协同发展，烯–羰复分解反应的Lewis酸催化机制研究取得了突破性进展，并证实Lewis酸催化剂可通过形成“超亲电体”[26] [27]中间态显著降低反应活化能。这一突破不仅攻克了脂肪酮底物反应活性不足的长期难题，更通过精准的电子结构调控为COM反应在复杂环系分子构筑领域开辟了新维度。
2019年，Schindler [28]课题组开发了一种利用“超亲电体”催化脂肪酮COM反应的新方法(图18)。研究团队设计了一种超亲电性单桥铁(III)二聚体催化剂，该催化剂通过同双金属结合原位生成超亲电体，具有更强的酸性，可以显著提高脂肪酮的反应活性。这一研究不仅解决了脂肪酮反应活性不足的难题，还展示了超亲电体催化剂在COM反应中的应用潜力。
2020年，Greb [29]课题组合成了一种新型Lewis酸Cat.4，可以催化COM反应生成环戊烯衍生物(图19)。这是首个基于锗的兼具硬酸和软酸性质的Lewis超强酸。值得注意的是，该催化剂的合成是在水中进行的，所得的水合物表现出Brønsted强酸的性质。催化剂Cat.4不仅在烯–羰复分解反应表现出优异的催化活性，在其他反应中也表现优异，如硅氢加成反应、氢解脱氟反应、转移氢化反应。
Figure 18. Superelectrophilic mono-bridged iron(III) dimer-catalyzed COM reaction
图18. 超亲电性单桥铁(III)二聚体催化COM反应
Figure 19. Synthesis of cyclopentene derivatives via novel germanium-catalyzed COM reaction
图19. 新型锗催化剂催化COM反应合成环戊烯衍生物
2023年，Schindler [30]课题组利用中断的COM反应成功合成了环戊二烯73 (图20)。使用的催化剂具有区域选择性，可以合成具有电子多样性和空间多样性的高度功能化环戊二烯。反应过程中，Lewis酸催化羰基和烯烃官能团之间的环加成反应，生成氧杂环丁烷中间体72，随后中断COM反应生成环戊二烯73。该研究推动了脂肪酮新型Lewis酸催化COM反应的发展。
Figure 20. Interrupted COM reaction for the synthesis of cyclopentadiene derivatives
图20. 中断COM反应合成环戊二烯衍生物
2024年，Schindler [31]课题组为了进一步拓展COM反应的底物结构，开发了一种新的催化体系，即阳离子型双(噁唑啉)铁配合物催化剂(图21)，通过调控催化剂酸性以实现特定底物的选择性活化，显著拓展该反应的应用范围。其可调的Lewis酸性能够高效转化传统催化体系难以兼容的底物，成功实现了烯–羰复分解关环反应范围的突破，同时该反应有效解决了配体与金属中心结合导致的活性降低和Lewis酸性减弱的难题。
2.3. Brønsted酸催化烯–羰复分解合成五元环
2022年，Tiefenbacher [32]小组利用I2和HCl的催化剂组合，通过COM反应，以良好至中等的收率合成了多种3-芳基-2,5-二氢吡咯77 (图22)。这些产物在构建手性氨基酸衍生物中具有重要的应用价值。该催化系统不仅高效，还兼容Lewis碱保护基团，如甲磺酸酯，这些基团在其他催化剂体系中通常难以稳定存在，但在该催化系统中表现出良好的耐受性。
Figure 21. Cationic Fe-Bis(oxazoline)-catalyzed COM to access five-membered rings
图21. 阳离子型双(噁唑啉)铁配合物催化COM合成五元环
Figure 22. Synthesis of 3-aryl-2, 5-dihydropyrrole derivatives via COM reaction
图22. COM反应合成3-芳基-2,5-二氢吡咯衍生物
2022年，Nguyen [33]课题组创新地利用Brønsted酸三氟甲磺酸(TfOH)活化羰基，成功促进了COM反应(图23)。原则上COM反应可以通过Brønsted酸催化实现，但由于酸性条件下容易发生不必要的副反应，导致反应体系复杂化，因此Brønsted酸催化的COM反应实例极为罕见。该研究通过优化反应条件，有效避免了副反应的发生，展示了TfOH在COM反应中的高效催化能力。这一研究突破了传统COM反应对Lewis酸催化剂的依赖，展示了Brønsted酸在催化复杂反应中的潜力。
Figure 23. TfOH-catalyzed COM reaction
图23. TfOH催化COM反应
2022年，Nguyen [34]课题组利用对甲苯磺酸(p-TSA)作为催化剂，六氟异丙醇(HFIP)作为溶剂，在室温条件下成功实现了通过COM反应合成环戊烯衍生物82和83 (图24)。研究发现α-取代的酮酯能够以中等至良好的产率生成相应的环戊烯化合物和五元氮杂环产物。这一研究创新性地选择了p-TSA作为催化剂和HFIP作为溶剂，为COM反应提供了新的催化体系。
Figure 24. p-TSA-catalyzed COM reaction
图24. p-TSA催化COM反应
3. 总结与展望
该文章主要介绍了利用烯–羰复分解反应合成五元环状化合物，对近年来Lewis酸和Brønsted酸催化的烯–羰复分解进行了总结和介绍，介绍了相关反应的催化剂和反应机理。尽管烯–羰复分解反应的最早研究可追溯至20世纪60年代，但该领域的许多重要进展发生在过去十年，因此该反应仍面临诸多挑战。相较于易于合成的末端烯烃及部分二取代烯烃，三取代或四取代烯烃的合成面临双重挑战：一方面高位阻效应显著增加反应能垒，另一方面Z/E选择性控制困难，为突破这一合成瓶颈，需要研发新型复分解反应策略和催化剂。金属催化剂仍是合成应用中最主要的催化剂，但反应中消耗的催化剂当量数仍需降低；现有催化体系在官能团耐受性方面仍有局限，存在底物结构较单一的缺点，需要拓展对于复杂分子合成的适用；有机催化方法虽前景广阔，但底物范围受限，若能拓展环状烯烃底物的多样性，将显著推动该方法的发展。光催化羰基-烯烃复分解仍处于起步阶段，有较大的发展前景。此外，现有方法普遍存在新生成烯烃异构化问题，同时提升羰基与烯烃官能团的反应选择性也是本领域的重要研究方向。
基金项目
本项目得到甘肃省科技计划项目(项目编号：22YF7GA144)和国家自然科学基金项目(项目编号：22161026)的资助。
NOTES
*通讯作者。