1. 引言
杂环是广泛的有机化合物中一类[1] [2]。它们是必不可少的结构基序。在各类杂环化合物中，2H-色烯(2H-1-苯并吡喃衍生物)存在于大量的天然产物中[3]，是多种具有生物活性杂环化合物的重要亚结构，具有抗癌、抗氧化、抗炎、抗结核、抗病毒、抗肿瘤、抗菌/抗微生物、抗糖尿病、抗凝血、抗过敏、利尿剂、杀真菌和抗HIV活性；还有一些2H-色烯化合物作为性信息素，是钾通道的激活剂，可抑制磷酸二酯酶IV和二氢叶酸还原酶(图1) [4]-[10]。此外，2H-色烯作为光致变色材料被广泛应用于不同的领域，包括激光染料、有机发光器件(OLEDs)、光学增白剂、有机闪烁体、三重态敏化剂、荧光探针等等[11] [12]，它们甚至在许多生物聚合物的调节剂中发挥着关键作用[13] [14]。
Figure 1. Some examples of natural products containing 2H-chromene and related scaffolds
图1. 含有2H-色烯的天然产物和相关支架的部分例子
2. 2H-色烯的合成方法
2.1. 分子内环化合成2H-色烯
2011年，李金恒课题组[15]报道了以2-(2-乙炔基)苯氧基-1-芳基乙酮为起始原料，在100℃的甲苯中，在100 mol%的FeCl3和100 mol% TMSCl的存在下，合成5H-萘并[1,2-c]色烯的方法(图2)。反应遵循[3 + 3]环化策略。炔上带有三元碳环的底物参与了这种[3 + 3]环化反应。在起始原料的两个芳环上含有不同取代基(甲酰基、甲氧基、氰基和卤素)的底物普适性良好。在连接到羰基的苯环中含有对甲基或间甲基的底物只能提供中等产率的所需色烯。该反应首先是FeCl3对炔烃的初始活化，然后羰基对活化的炔烃进行亲核攻击，形成中间体2.3。随后乙烯基部分亲电加成到芳环上，打开环丙烷环以产生中间体2.4。最后，通过亲核加成、脱羟基和重排获得产物2.6。值得注意的是，在产物(X=Cl)中没有观察到进一步的分子内傅克烷基化反应。反应体系可兼容卤素、甲氧基等官能团，且通过环丙烷开环过程将卤原子引入产物，为后续衍生化(如偶联反应)提供了活性位点，提升了合成应用价值。
Figure 2. Possible mechanism of Fe-catalyzed [3 + 3] cycloaddition to 5H-naphthalene [1, 2c]
图2. Fe催化的[3 + 3]环加成生成5H-萘[1, 2c]的可能机理
2018年，徐新芳课题组[16]报道了一种Cu(I)催化的炔分子内碳环化/磺化反应(图3)，该反应具有N-磺酰腙部分，用于制备3-烷基-4-甲基2H色烯。在20 mol% CuI的催化下，含电子中性或富基团的炔烃比含吸电子基团的炔醇产率更高。一般来说，这种反应的特点是原料容易获得，反应条件温和，底物范围广。机理研究表明，该反应为无碳反应，关键中间体3H-吡嗪是通过[3 + 2]环加成生成的。该反应的可能机理是在K2CO3存在下由2.7初始生成2.8，然后离子交换生成2.10。在Cu(I)催化下进行[3 + 2]环加成生成中间产物2.11，然后脱氮生成最终产物2.13 (路径I)。另一种路径是，2.11与共存离子交换生成2.12，最终生成产物2.14 (路径I)。总之，该研究通过铜催化与热诱导的双路径策略，实现了杂环化合物的高效合成，在方法灵活性、底物普适性及机理验证方面表现突出，为选择性环化反应提供了新思路。
Figure 3. Cu(I) catalyzes the formation of 3-alkyl-4-methyl-2H-chromene
图3. Cu(I)催化3-烷基-4-甲基-2H-色烯的形成
2018年，Gilmour课题组[17]开发了一种以商业可得的CF3取代烯丙醇为催化剂进行几何异构化，然后通过钯催化进行分子内环化，以高产率提供4-三氟甲基-2H-色烯的反应(图4)，该反应底物普适性良好，为合成CF3取代2H-色烯提供了一种良好策略。产物中三氟甲基(-CF₃)的引入可显著提升分子的脂溶性、代谢稳定性，契合药物化学中“含氟基团优化”策略，为开发新型含氟药物中间体提供了高效路径。
Figure 4. 2H-chromenes synthesized by allyl alcohol/palladium catalysis
图4. 取代烯丙醇/钯催化合成2H-色烯
乙烯基邻醌甲基化物(o-VQM)作为一种稳定的o-QM，已成为构建氧杂环的有用合成子。2018年，石峰课题组[18]开发了一种以布朗斯特酸为催化剂，从o-VQM制备C2取代色烯的方法。在10 mol%的苯-1,3,5-三羧酸的存在下，各种o-VQM进行环化反应，以良好至优异的收率合成了一系列结构多样的C2取代色烯，该反应具有条件温和、原子经济性好和环境友好的特点(图5)。此外，作者还尝试了使用手性磷酸催化进行不对称反应，但目标产物的ee值只有10%。
Figure 5. Brønsted acid catalyzed electrocyclization to produce 2H-chromenes.
图5. Brønsted酸催化电环化生成2H-色烯
Figure 6. Intramolecular cyclization catalyzed by Au(I) to generate 2H-chromenes.
图6. Au(I)催化分子内环化生成2H-色烯
2021年，Banwell课题组[19]使用3 mol%的Au(I)催化剂使芳基炔丙酯进行分子内氢芳基化，以25%~99%的收率得到相应的2,2-二甲基-2H-色烯(图6)。芳环上取代基的性质是决定反应进行得顺利与否的重要条件，供电子取代基有助于反应进行，而吸电子取代基通常不利于反应。总之，芳基乙炔和2-乙烯基-1,3-丁二烯都具有一定的底物普适性，不同取代基的芳基乙炔和2-乙烯基-1,3-丁二烯均能参与反应，且可以兼容多种官能团，如甲基、甲氧基、卤原子等，这使得可以合成多种多样结构的功能化产物，满足不同领域对特定结构化合物的需求。同时，原料分子中的原子能够较大程度地整合到产物中，减少了原子浪费，符合绿色化学的发展趋势，有利于可持续化学合成。
2020年，唐荣标课题组[20]开发了一种级联策略，用于一锅四步合成取代苯并呋喃和2H-色烯，且效率颇高(图7)。级联过程包括芳香Claisen重排、Meinwald重排、环缩酮化和脱水，或者芳香Claisen重排、Meinwald重排、邻亚甲基苯醌形成以及氧杂6π电环化。这种新的合成方法是对先前合成方法的补充，并且将在C7或C8位带有取代基的化合物的合成中得到广泛应用。并且反应条件相对温和，无需高温、高压或使用苛刻的反应试剂。这种温和性使反应体系对多种官能团兼容性良好，像羟基、醛基等敏感基团在反应中也能稳定存在，有利于合成复杂且具有特定功能的有机分子。
Figure 7. Multistep sequential reaction synthesis of 2H-chromenes
图7. 多步串联反应合成2H-色烯
2021年，何正杰课题组[21]报道了P(NMe2)3介导的苯甲酰甲酸酯的还原性分子内环化，这为合成一系列2,2-二取代-2H-色烯提供了一种简单高效的方法(图8)。值得注意的是，该反应首次利用三-(二甲氨基)膦(P(NMe₂)₃)作为还原剂和催化剂，实现了苯甲酰甲酸酯与取代烯烃的分子内还原环化，为2H-色烯骨架的构建提供了非传统催化路径。但是，该反应仅适用于苯甲酰甲酸酯与三取代烯烃通过烷基链(n = 2~3)连接的底物，烯烃双键位置或链长改变(如n = 1或n ≥ 4)时反应收率显著下降或不发生环化。
Figure 8. P(NMe2)3 mediated intramolecular cyclization for the synthesis of 2H-chromenes
图8. P(NMe2)3介导分子内环化合成2H-色烯
2.2. 分子间环加成反应合成2H-色烯
2.2.1. 分子间[3 + 3]环加成反应合成C2取代色烯
2011年，华瑞茂的课题组[22]报道了在60℃的己烷中，Re催化的苯酚和2-甲基-3-丁炔-2-醇的一锅环化反应合成2,2-二甲基-2H-色烯(图9)。反应以Re(CO)5Cl为催化剂，用无取代基的苯酚和带有取代基的苯酚考察了底物的普适性，在每种情况下，都以中等至良好的收率获得了相应的C2取代色烯。该反应原料廉价易得，底物普适性较好。
2011年，Rosenau课题组[23]研究了吡喃色烯的溴化反应(图10)。这种吡喃色烯是在合成γ-生育酚模型化合物2,2,7,8-四甲基苯并二氢吡喃-6-醇(2.17)时得到的副产物，并且在结构上与生育酚有一定的相似性。当以1当量2.15和0.66当量的2.16为底物时，反应得到41%的2.17和12%的2.18。接着研究了产物2.18的溴化反应，2.18与2当量的溴分子反应，以96%的收率产生苯并二氢吡喃产物2.19。该反应原料廉价易得，原子经济性良好。
Figure 9. Re-catalyzed cyclization reaction for the synthesis of 2H-chromenes
图9. Re催化环化反应合成2H-色烯
Figure 10. Bromination of pyranocyclopentene generates brominated 2H-chromenes
图10. 吡喃色烯溴化生成溴代2H-色烯
2014年，Escande课题组[24]报道了一种基于生态催化概念合成2H-色烯的有效方法，该方法使用生物质衍生的金属元素进行化学合成。在合成过程中，植物的提取是获得有价值的金属的重要途径。生态锌是从银合欢(巴西科)的锌富集植物叶片中提取的，该方法使用Eco-Zn催化，在110℃的无水甲苯中，以优异的收率得到C2取代色烯。α,β-不饱和醛与苯酚的衍生物在Eco-Zn的催化下反应效果最佳(图11)。值得注意的是，在非均相条件下，当使用蒙脱石K10负载的Eco-Zn催化剂时，观察到该体系中目标产物的产率略有下降。该方法直接、通用且高效，合成2H-色烯产率在60%~98%，制备早熟素I产率达91%，能满足实际生产需求，降低生产成本，提高生产效率。对酚或萘酚等传统方法难以转化的反应性较差的底物表现良好，扩大了可用于合成2H-色烯的底物范围，增加了合成路线的灵活性。
Figure 11. Ecological zinc catalyzed biomass synthesis of 2H-chromenes
图11. 生态锌催化生物质合成2H-色烯
2014年，Karami课题组[25]开发了一种芳基乙二醛、4-羟基香豆素和丙二腈的多组分反应，合成了含有芳酰基的吡喃并[c]色烯(图12)。该反应由磷酸二氢铵催化，以良好至优异的收率得到了目标产物。作者还发现该反应对反应温度非常敏感，当在加热回流条件下反应30~40分钟时，可获得最高产率目标产物。含有吸电子或供电子基团的芳基乙二醛均能成功参与该反应。该反应使用磷酸二氢铵作为催化剂，能高效催化反应进行，使目标产物以良好至优异的产率生成，催化效果显著，且该催化剂相对常见、易于获取。4-芳酰基–吡喃并[c]色烯类化合物可能具有独特的生物活性或材料性能，在药物化学、材料科学等领域有潜在应用前景，例如可能作为新型药物先导化合物或功能性材料的结构单元，为相关领域研究提供了新的化合物资源。
Figure 12. Ammonium dihydrogen phosphate catalyzes multi-component reactions
图12. 磷酸二氢铵催化多组分反应
2.2.2. 分子间[4 + 2]环加成反应合成C2取代色烯
2011年，Sridhar和Raju [26]报道了在哌啶作为碱和二氯甲烷作为溶剂的体系中，水杨醛和4-氯-3-氧代丁酸乙酯的一锅法合成C2取代色烯(图13)。这种方法底物普适性很广，可以耐受苯环上带有供电子基和吸电子基的底物。值得注意的是，带有吸电子取代基时产物收率提高，而富电子芳烃的收率较低。
Figure 13. Knoevenagel condensation synthesis of 2H-chromenes
图13. Knoevenagel缩合合成2H-色烯
2013年，徐翠莲课题组[27]报道了一种微波辅助的无溶剂绿色合成策略，该方法以硅胶负载的L-脯氨酸为高效催化剂，通过水杨醛与三氟乙酸乙酯的Knoevenagel缩合/分子内环化串联反应，一步合成2-羟基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-羧酸酯类化合物(图14)。值得注意的是，催化剂可以回收和重复使用，并且不会明显丧失活性。各种取代的水杨醛与三氟乙酸乙酯反应，都以中等至高产率得到相应的C2取代色烯。在苯环的不同位置带有吸电子基团和供电子基团对于该反应都是可以耐受的。带有吸电子基团的芳醛的产率比带有供电子基团的芳香醛更高。另一方面，在没有微波辐射的情况下，在80℃的加热条件下进行相同的反应，产物的产率相对较低，需要更长的反应时间。
Figure 14. Microwave-assisted synthesis of 2H-chromenes
图14. 微波辅助合成2H-色烯
2014年，Lanary课题组[28]研究了TBD (1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯)存在下的有机催化转化，在30℃下，水杨醛与3-甲基-2-丁烯醛在无溶剂的条件下反应，得到3-甲酰基-2H-色烯2.26 (图15)。反应机理如下，双官能催化剂2.22与醛2.20发生亲核加成反应，得到中间体2.23，2.23由TBD的NH和2.21的羰基氧之间的氢键稳定。接下来，脱质子化的水杨醛攻击中间体2.23，产生中间体2.24，中间体2.24在分子间羟醛缩合和脱水后产生C2取代色烯2.26。该催化体系不仅适用于α,β-不饱和醛与胺的反应，还实现了α,β-不饱和醛到烯胺酮的形式Wacker型氧化反应，拓展了底物的应用范围。
Figure 15. Synthesis of 2H-chromenes through the oxy-pseudo-Michaele reaction
图15. 氧杂Michaele反应合成2H-色烯
2021年，Kim课题组[29]开发了一种高效的碱促进二芳基甲基膦酸酯与α-Br-酮的一锅串联氧烷基化/分子内HWE烯化反应，为3,4-二取代-2H-色烯提供了一种有效合成路线(图16)。在NaOH作为碱的条件下，各种二芳基甲酯与α-Br-酮均能顺利缩合，在2小时内以57%~87%的收率得到所需的3,4-二取代的2H-色烯。该反应通过一锅法串联[4 + 2]环化反应，无需分离中间体，一步构建复杂的2H-色烯骨架，显著缩短合成步骤，提高原子经济性，符合绿色化学理念。
2020年，Harris课题组[30]报道了HBF4·Et2O催化的6-溴或6-氯水杨醛与硼酸的串联烯基化/环化反应，以良好至优异的收率提供各种2-芳基化2H-色烯(图17)。在酸性条件下，首先水杨醛质子化，然后与硼酸配位，生成中间体2.27。分子内有机基团从亲核硼酸盐转移到2.27的羰基，得到2.28，然后消除活化的B(OH)2，得到2.29。从2.29中除去烯基硼酸酯，得到邻醌甲基化物2.30，随后进行电环化，得到2-芳基化2H-色烯。水杨醛和硼酸类底物适用性良好。不同取代基的水杨醛，如含有甲基、甲氧基、卤原子等取代基时，都能参与反应；各类芳基硼酸、烯基硼酸也可作为有效的反应底物，为合成结构多样的联二烯和2H-色烯提供可能。并且反应条件不苛刻，无需高温、高压或强酸碱等极端条件，在较为温和的环境下即可进行。
Figure 16. Alkali-catalyzed synthesis of 2H-chromenes.
图16. 碱催化合成2H-色烯
Figure 17. HBF4·Et2O catalyzes the generation of 2-arylated alkenes and the possible mechanism
图17. HBF4·Et2O催化生成2-芳基化色烯及可能机理
2020年，Luanphaisarnnont课题组[31]报道了一种由p-TsOH和吡咯烷组成的双有机催化剂体系合成C2取代色烯的简单有效方法(图18)。在优化条件下，各种水杨醛与炔二酯反应，得到2-羟基-2-酯取代的2H-色烯，苯环上带有供电子和吸电子取代基时，产率良好至优异。该反应具有选择性高、官能团耐受性好等特点。
Figure 18. 2H-chromenes is co-catalyzed by p-TsOH and pyrrolidine.
图18. p-TsOH和吡咯烷共催化生成2H-色烯
邻醌甲基化物的[4 + 2]环化已被广泛用于构建有用的氧杂环，其中通常使用富电子的烯烃，如乙烯基醚、苯乙烯等。2021年，马宇红课题组[32]利用炔基硫酯作为2π配体，开发了HNTf2催化的炔基硫酸酯和邻羟基苯甲醇的[4 + 2]环化反应(图19)。这种无金属催化方案能够在温和条件下(室温，15分钟内)以良好至优异的产率制备各种4-磺基化2H-色烯，并且底物普适性好，官能团耐受性好。
Figure 19. Synthesis of 2H-chromenes from alkynyl sulfate and ortho-hydroxybenzyl alcohol
图19. 炔基硫酸酯和邻羟基苯甲醇合成2H-色烯
2022年，Rani课题组[33]开发了一种高效合成2-芳基-3-硝基-2H-色烯衍生物的方法。该方案涉及L-脯氨酸酰胺介导的多种β-硝基苯乙烯和水杨醛之间的串联氧杂Michael/Henry反应。在溶剂的筛选中，作者发现脯氨酸酰胺在氯仿中的催化效率很高，水中获得了最佳结果，以优异的收率得到了2-苯基-3-硝基-2H-色烯。还使用各种取代的β-硝基苯乙烯对底物范围进行了研究。所有反应都以非常高的收率提供了相应的产物。作者推测可能反应机理如下。反应由水杨醛的-CHO基团与催化剂反应生成亚胺中间体2.31引发。接着，其-OH基团对反式-β-硝基苯乙烯的苄基碳进行亲核攻击，然后通过对2.32的亚胺键的进一步亲核攻击形成环。然后，该环状中间体经历水解过程并产生下一个循环的催化剂，而中间体通过脱水过程提供最终产物2.33 (图20)。综上所述，该反应以水为溶剂，避免使用有机溶剂(如氯仿、乙醇等)，
Figure 20. 2H-chromenes synthesized through L-proline amide mediation
图20. L-脯氨酸酰胺介导合成2H-色烯
显著减少化学污染，符合绿色化学原则，降低实验成本和环境风险。使用L-脯氨酰胺作为催化剂，其结构源自天然氨基酸，具有低毒性、易获取的特点，且可通过简单步骤回收，提升可持续性。水杨醛和β-硝基苯乙烯衍生物均可携带多种取代基(如甲基、卤素、甲氧基等)，反应后仍保持高收率，表明体系对电子效应和空间位阻耐受性好。
3. 结论与展望
2H-色烯化合物是一类重要的含氧杂环化合物，其骨架广泛存在于天然产物中。该类化合物因其独特的分子结构，表现出丰富的生物活性，包括抗菌、抗炎、抗氧化及抗癌等多种药理作用，在药物化学领域具有重要的研究价值与应用潜力。2H-色烯合成方法分为分子内环化与分子间环加成反应两类，过渡金属、质子酸、手性催化剂等催化体系在2H-色烯的合成中被广泛应用，部分体系实现水相或无溶剂反应，提升了绿色化学属性。大部分报道的反应具有底物普适性好，产物结构多样化的特点，然而，有些反应存在贵金属催化剂成本高、均相催化剂回收难、对映选择性低、反应条件苛刻等弊端。展望未来，2H-色烯的合成需要开发原子经济性更好、合成效率更高的催化体系，以及发展高对映选择性的合成策略，并且加强该类化合物的生物活性筛选与构效关系研究，推动其在药物研发和功能材料中的应用。
基金项目
本项目得到甘肃省科技计划项目(项目编号：25YFWA016)和国家自然科学基金项目(项目编号：22161026)的资助。
NOTES
*通讯作者。