培土治痹汤治疗类风湿关节炎伴胃肠道症状(脾胃虚弱证)的临床观察

Clinical Observation on the Treatment of Rheumatoid Arthritis with Gastrointestinal Symptoms (Spleen and Stomach Weakness Syndrome) by Peitu Zhibi Decoction

摘要: 目的：观察培土治痹汤治疗类风湿关节炎伴胃肠道症状(脾胃虚弱证)的临床疗效及安全性。方法：将60例符合纳入标准的RA患者随机分为对照组(30例，予甲氨蝶呤 + 塞来昔布 + 奥美拉唑)和治疗组(30例，在对照组基础上加服培土治痹汤)。治疗4周后，比较两组关节症状评分(VAS, DAS28, TJC, SJC)、血清炎症指标(CRP, ESR, RF, IL-6)、胃粘膜炎症积分、中医证候积分及不良反应。结果：治疗后，治疗组在VAS、DAS28、TJC、SJC、CRP及中医证候积分方面疗效均优于对照组(P < 0.05)；中医证候总有效率(93.3%)和疾病活动度总有效率(90.0%)均高于对照组(73.3%, 80.0%)。治疗后两组ESR、RF、IL-6及胃粘膜疗效指数方面差异无统计学意义(P > 0.05)，两组疗效相当。安全性方面，两组不良反应发生率差异无统计学意义(P > 0.05)。结论：培土治痹汤可有效改善类风湿关节炎伴胃肠道症状脾胃虚弱证患者的临床症状及炎症反应，并且安全性良好。

Abstract: Objective: To observe the clinical efficacy and safety of Peitu Zhibi Decoction in the treatment of rheumatoid arthritis with gastrointestinal symptoms (spleen and stomach deficiency syndrome). Methods: 60 patients with RA who met the inclusion criteria were randomly divided into control group (30 cases, treated with methotrexate + celecoxib + omeprazole) and treatment group (30 cases, treated with Peitu Zhibi Decoction on the basis of control group). After 4 weeks of treatment, the joint symptom scores (VAS, DAS28, TJC, SJC), serum inflammatory indexes (CRP, ESR, RF, IL-6), gastric mucosal inflammation scores, TCM syndrome scores and adverse reactions were compared between the two groups. Results: After treatment, the treatment group showed better efficacy than the control group in terms of VAS, DAS28, TJC, SJC, CRP, and Traditional Chinese Medicine (TCM) symptom scores (P < 0.05); the overall effective rate of TCM symptoms (93.3%) and the overall effective rate of disease activity (90.0%) were both higher than those of the control group (73.3%, 80.0%). There were no statistically significant differences between the two groups in terms of ESR, RF, IL-6, and gastric mucosa efficacy index after treatment (P > 0.05), with both groups showing comparable efficacy. In terms of safety, there was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups (P > 0.05). Conclusion: Peitu Zhibi Decoction can effectively improve the clinical symptoms and inflammatory response of patients with rheumatoid arthritis with gastrointestinal symptoms and spleen-stomach weakness syndrome, and has good safety.

1. 引言

类风湿关节炎(Rheumatoid Arthritis, RA)是一种由免疫介导的慢性自身免疫性疾病，其病理特点主要表现为关节滑膜炎症及血管翳的形成，侵蚀软骨和骨组织[1]，最终导致关节出现“纽扣花样”或“天鹅颈样”畸形，造成患者劳动力丧失[2]。RA在我国的患病率约为0.32%~0.36%，以女性患者为主，约占三分之二[3] [4]。本病早期可见关节肿胀、疼痛、晨僵等关节内症状，随着病程延长逐渐出现关节畸形及心、肺、肾、皮肤、眼部、消化系统和神经系统受累的表现[5]。其发病机制复杂，既往的研究发现RA的发病可能与遗传因素、环境因素、免疫应答有关。中医学认为脾胃虚弱是RA发生的关键病机，脾虚湿盛则痰生，郁而成痹，痹证日久则伤脾；痹病久服药，胃多受损，所以治疗中应尤其注重调补脾胃。近年来的西医基础研究发现肠道菌群失调影响着风湿免疫疾病的发生发展，且肠道菌群失调与脾虚湿盛密切相关。RA患者体内肠道微生物结构会发生改变，其中促炎菌群数量增多，而发挥抗炎作用的菌群减少，这种菌群失衡状态导致肠道屏障功能受损，细菌代谢产物进入血液，激活Toll样受体信号通路，促使大量炎症介质释放，从而引发全身炎症反应[6]。因此本研究运用培土治痹汤联合西药治疗类风湿关节炎伴胃肠道症状(脾胃虚弱证)的患者。

2. 临床资料与研究方法

2.1. 临床资料

本研究收集的全部病例均来源于2023年11月~2025年3月就诊于我院风湿病科住院部，且年龄在18~65岁之间，符合西医类风湿关节炎诊断标准和中医脾胃虚弱证辨证标准。本研究方案已获得医院医学伦理委员会批准(伦理批号：2023-KY-NO017)。

2.2. 诊断标准

(一) 西医诊断标准

参照2010年美国风湿病学会(ACR)和欧洲抗风湿病联盟(EULAR)提出的新的RA分类标准[7]。具体内容如下：

至少1个关节表现为临床滑膜炎，且滑膜炎不能用其他疾病解释；如果患者满足以上条件，则进一步从以下4个方面进行评分，最高分为10分，当患者的总得分 ≥ 6分时可诊断RA。评分内容如下：

(1) 关节受累情况(0~5分)：1个中大关节(0分)；2~10个中大关节(1)；1~3个小关节(2分)；4~10个小关节(3分)；超过10个关节(至少一个为小关节) (5分)；

(2) 血清学指标(0~3分)：RF和抗CCP抗体均阴性(0分)；RF或抗CCP抗体低滴度阳性(2分)；RF或抗CCP抗体高低度阳性(超过正常上限3倍) (3分)；

(3) 滑膜炎持续时间(0~1分)：<6周(0分)；≥6周(1分)；

(4) 急性时相反应物(0~1分)：CRP和ESR均正常(0分)；CRP或ESR异常。

(二) 中医诊断标准

参照2018年中华中医药学会风湿病分会颁布的《类风湿关节炎病证结合诊疗指南》[8]拟定。

主症：① 关节疼痛、肿胀、僵硬；② 关节屈伸不利、四肢麻木；③ 胃脘隐痛；④ 气短懒言；⑤ 面色萎黄。

次症：① 神疲乏力；② 食欲减退；③ 口淡不渴；④ 大便稀溏。

舌脉：舌淡，苔白腻，脉沉细或弱。

具备主症3项 + 次症2项，结合舌脉特点即可诊断。

2.3. 纳入标准

(1) 符合上述西医诊断类风湿关节炎的诊断标准；

(2) 符合上述中医证候诊断标准脾胃虚弱证辨证标准；

(3) 年龄在18~65岁，性别不限，接受非甾体抗炎药和激素治疗的病人进入试验前剂量稳定至少30天，并且在以后的治疗中维持不变。接受其他药物改善病情的患者中断用药30天以上；

(4) 自愿参与并签署知情同意书者。

2.4. 排除标准

(1) 不符合纳入标准者；

(2) 年龄在18岁以下，65岁以上者；

(3) 合并心、脑、肺、肝、肾和造血系统等严重原发病患者；

(4) 合并其他风湿免疫疾病者，如干燥综合征、系统性红斑狼疮、骨关节炎等；

(5) 合并其他严重的消化系统疾病，如消化道肿瘤、消化性溃疡、胰腺炎、出血性肠炎、坏死性肠炎、胃部分手术等；

(6) 合并精神类疾病不能配合者；

(7) 对试验药物过敏者；

(8) 近3月曾参加其他临床试验或正在参加者；

(9) 妊娠期或哺乳期妇女。

2.5. 剔除标准

(1) 纳入后发现不符合上述纳入标准者；

(2) 未按规定治疗或加用其他方案治疗者；

(3) 无任何监测记录者。

2.6. 脱落标准

(1) 选取的患者依从性差，不能按要求服药，并影响到试验结果者；

(2) 治疗过程中出现严重不良反应或并发症者；

(3) 因其他原因自行退出试验、失访或未完成整个疗程者。

2.7. 试验方案

2.7.1. 病例分组

按照Doll’s临床病例随机表，将符合纳入标准60例患者，随机分为对照组和治疗组，每组30例。

2.7.2. 治疗方法

设置基础治疗方案为：口服西药治疗：① 塞来昔布胶囊(西乐葆) (辉瑞制药有限公司分装；规格：200 mg × 6粒/盒，国药准字J20120063)口服，一天一次，一次200 mg。② 甲氨蝶呤片(上海信谊药业有限公司生产；规格：10 mg × 10片/盒，国药准字H22022674)口服，一周一次，一次10 mg。③ 叶酸片(天津力生制药股份有限公司生产；规格：5 mg × 100片/盒，国药准字H12020215)口服，一周一次，一次5 mg。

对照组：基础治疗 + 奥美拉唑肠溶胶囊(山东罗欣药业集团股份有限公司生产；规格：20 mg × 28粒/盒，国药准字H20033444)口服，一日一次，一次20 mg。

治疗组：基础治疗 + 培土治痹汤治疗(黄芪30 g；党参15 g；白术15 g；桂枝15 g；陈皮10 g；茯苓10 g；柴胡10 g；黄连6 g；羌活10 g；独活15 g；防风10 g；白芍15 g；炙甘草10 g；威灵仙15 g；川牛膝10 g；海风藤12 g；鸡血藤10 g；露蜂房10 g；蕲蛇(研末) 9 g)。

由我院煎药室统一煎制，每剂煎制为三袋，每袋200 ml，每日早中晚饭后半小时各1袋温服。两组观察周期均为4周。

2.7.3. 观察指标

治疗前后红细胞沉降率(ESR)、C反应蛋白(CRP)、类风湿因子(RF)、白细胞介素-6 (IL-6)、疼痛视觉模拟评分(VAS)、关节压痛个数(TJC)、关节肿胀个数(SJC)、DAS28评分、胃粘膜炎症程度积分、中医证候积分，对两次数值进行比较。

2.8. 统计学方法

采用SPSS 25.0统计学软件，对满足正态分布的计量资料采用均数加减标准差($\overline{x}\pm s$ )描述，同组内治疗前后比较采用配对样本t检验，组间比较采用独立样本t检验。不符合正态分布的计量资料采用四分位距M (P25, P75)描述；不符合正态分布的计量资料且方差不齐者采用非参数秩和检验，同组内比较采用Wilcoxon符号秩和检验，组间比较采用Mann-Whitney秩和检验。计数资料的比较采用卡方检验或校正卡方检验，等级资料采用秩和检验。检验基准α = 0.05，P < 0.05有统计学意义。

3. 结果与分析

3.1. 病例完成情况

本研究共纳入60例患者，对照组30例，其中男性患者9例，女性患者21例；治疗组30例，其中男性患者7例，女性患者23例。

3.2. 一般资料基线比较

对两组患者年龄、性别、病程进行比较，两组一般资料差异无统计学意义(P > 0.05)，两组基线具有可比性(结果见表1)。

Table 1. Comparison of two groups of general information

表1. 两组一般资料比较

组别	例数	性别		年龄(岁)	病程(年)
		男	女
对照组	30	9	21	57.43 ± 5.51	6.27 ± 2.65
治疗组	30	7	23	56.40 ± 6.60	5.83 ± 2.73
t/χ^2		0.341		0.659	0.624
P		0.559		0.513	0.535

3.3. 疗效比较

(一) 实验室指标比较

两组组内比较：ESR、CRP、RF、IL-6均较前下降，差异有统计学意义(P < 0.05)，两组疗法对降低实验室指标均有疗效。两组组间比较：两组经治疗后CRP差异有统计学意义(P < 0.05)，并且治疗组对降低CRP的效果显著；但治疗后ESR、RF、IL-6差异无统计学意义(P > 0.05) (结果见表2、表3、表4、表5)。

Table 2. Comparison of ESR between the two groups before and after treatment (mm/h, $\overline{x}\pm \text{s}$)

表2. 两组治疗前后ESR比较(mm/h, $\overline{x}\pm \text{s}$)

组别	例数	治疗前	治疗后	t	P
对照组	30	54.77 ± 19.65	37.70 ± 16.47	8.631	<0.001
治疗组	30	51.27 ± 18.99	32.13 ± 17.80	7.909	<0.001
t		0.702	1.257
P		0.486	0.214

Table 3. Comparison of CRP between the two groups before and after treatment [mg/L, M (P25, P75)]

表3. 两组治疗前后CRP比较[mg/L, M (P25, P75)]

组别	例数	治疗前	治疗后	Z	P
对照组	30	28.75 (19.67, 39.06)	16.35 (9.84, 23.87)	−4.145	<0.001
治疗组	30	24.02 (18.79, 27.18)	9.21 (5.78, 19.01)	−4.165	<0.001
Z		−1.833	−3.704
P		0.067	0.000

Table 4. Comparison of RF between the two groups before and after treatment [IU/ml, M (P25, P75)]

表4. 两组治疗前后RF对比[IU/ml, M (P25, P75)]

组别	例数	治疗前	治疗后	Z	P
对照组	30	197.3 (153.90, 269.73)	91.35 (65.98, 149.50)	−4.515	<0.001
治疗组	30	174.60 (114.85, 3 37.63)	69.65 (27.65, 165.75)	−4.762	<0.001
Z		−0.266	−1.693
P		0.790	0.090

Table 5. Comparison of IL-6 between the two groups before and after treatment [pg/ml, M (P25, P75)]

表5. 两组治疗前后IL-6对比[pg/ml, M (P25, P75)]

组别	例数	治疗前	治疗后	t	P
对照组	30	25.60 (18.02, 33.45)	22.53 (13.45, 30.62)	2.872	0.008
治疗组	30	24.50 (12.47, 41.26)	18.47 (4.96, 27.31)	4.194	<0.001
Z		−0.177	−1.538
P		0.859	0.124

(二) 关节症状及相关评分比较

两组组内比较：TJC、SJC、DAS28、VAS评分差异均有统计学意义(P < 0.05)，治疗后关节相关症状及评分均较前改善。组间比较：差异均有统计学意义(P < 0.05)，治疗组疗效优于对照组(结果见表6、表7、表8、表9)。

Table 6. Comparison of VAS scores between the two groups before and after treatment [points, M (P25, P75)]

表6. 两组治疗前后VAS评分比较[分，M (P25, P75)]

组别	例数	治疗前	治疗后	Z	P
对照组	30	6.00 (5.00, 7.00)	3.00(2.00, 4.00)	−4.855	<0.001
治疗组	30	6.00 (4.00, 7.00)	2.00(1.00, 3.00)	−4.884	<0.001
Z		−0.687	−1.990
P		0.492	0.047

Table 7. Comparison of DAS28 scores between the two groups before and after treatment (points, $\overline{x}\pm \text{s}$)

表7. 两组治疗前后DAS28评分比较(分，$\overline{x}\pm \text{s}$)

组别	例数	治疗前	治疗后	t	P
对照组	30	4.69 ± 0.48	3.67 ± 0.60	20.628	<0.001
治疗组	30	4.61 ± 0.48	3.18 ± 0.74	20.573	<0.001
t		0.673	2.844
P		0.504	0.006

Table 8. Comparison of TJC between the two groups before and after treatment [piece, M (P25, P75)]

表8. 两组治疗前后TJC比较[个，M (P25, P75)]

组别	例数	治疗前	治疗后	Z	P
对照组	30	5.00 (4.00, 8.00)	3.00 (1.00, 4.00)	−4.689	<0.001
治疗组	30	5.00 (4.00, 7.00)	2.00 (0.00, 2.00)	−4.814	<0.001
Z		−0.157	−2.359
P		0.875	0.018

Table 9. Comparison of SJC between the two groups before and after treatment [piece, M (P25, P75)]

表9. 两组治疗前后SJC比较[个，M (P25, P75)]

组别	例数	治疗前	治疗后	Z	P
对照组	30	4.00 (3.75, 5.00)	2.00 (1.00, 3.00)	−4.922	<0.001
治疗组	30	4.00 (3.00, 4.00)	1.00 (0.00, 2.00)	−4.905	<0.001
Z		−1.867	−2.049
P		0.062	0.040

(三) 中医证候积分比较

两组中医证候积分均较前降低，组内比较差异有统计学意义(P < 0.05)；组间比较差异有统计学意义(P < 0.05)，治疗组中医证候积分改善优于对照组(结果见表10)。

Table 10. Comparison of TCM syndrome scores between the two groups before and after treatment (points, $\overline{x}\pm \text{s}$)

表10. 两组治疗前后中医证候积分对比(分，$\overline{x}\pm \text{s}$)

组别	例数	治疗前	治疗后	t	P
对照组	30	23.53 ± 5.28	12.83 ± 5.71	17.313	<0.001
治疗组	30	25.47 ± 5.46	10.13 ± 4.00	20.093	<0.001
t		−1.395	2.123
P		0.168	0.039

(四) 两组胃粘膜炎症积分比较

两组胃粘膜炎症积分均较前降低，组内比较差异有统计学意义(P < 0.05)；组间比较差异无统计学意义(P > 0.05) (结果见表11)。

Table 11. Comparison of gastric mucosal scores before and after treatment in the two groups [points, M (P25, P75)]

表11. 两组治疗前后胃粘膜积分比较[分，M (P25, P75)]

组别	例数	治疗前	治疗后	Z	P
对照组	30	2.00 (1.00, 2.00)	1.00 (0.75, 2.00)	−2.887	0.004
治疗组	30	2.00 (1.00, 2.00)	1.00 (0.75, 2.00)	−3.317	0.001
Z		−0.196	−0.345
P		0.844	0.730

(五) 中医证候疗效及疾病活动度比较

(1) 中医证候疗效方面：对照组总有效率为73.3%，治疗组的总有效率为93.3%。采用Mann-Whitney U检验进行比较，Z = −2.020，P = 0.043 < 0.05，表明两组总有效率差异有统计学意义，并且治疗组中医证候疗效优于对照组(结果见表12)。

Table 12. Comparison of the efficacy of TCM syndromes between the two groups

表12. 两组中医证候疗效比较

组别	例数	临床控制	显效	有效	无效	总有效率
对照组	30	0	10	12	8	73.3%
治疗组	30	0	16	12	2	93.3%
Z	−2.020
P	0.043

(2) 疾病活动度疗效：对照组总有效率为80.0%，治疗组的总有效率为90.0%。采用Mann-Whitney U检验进行比较，Z = −2.490，P = 0.013 < 0.05，表明两组总有效率差异有统计学意义，并且治疗组疾病活动度疗效优于对照组(结果见表13)。

Table 13. Comparison of the efficacy of disease activity between the two groups

表13. 两组疾病活动度疗效比较

组别	例数	显效	有效	无效	总有效率
对照组	30	7	17	6	80.0%
治疗组	30	17	10	3	90.0%
Z	−2.490
P	0.013

(3) 胃粘膜炎症积分疗效：对照组总有效率为30.0%，治疗组的总有效率为36.7%。采用Mann-Whitney U检验进行比较，Z = −0.541，P = 0.588 > 0.05，表明两组总有效率差异无统计学意义(结果见表14)。

Table 14. Comparison of gastric mucosal efficacy scores between the two groups

表14. 两组胃粘膜疗效积分比较

组别	例数	临床痊愈	显效	有效	无效	总有效率
对照组	30	4	0	5	21	30.0%
治疗组	30	5	0	6	19	36.7%
Z	−0.541
P	0.588

3.4. 安全性比较

治疗过程中，对照组有2例出现腹胀症状，1例出现轻度肝功能异常；治疗组出现1例轻度肝功能异常，均予以对症处理后，复查相关指标，均恢复至正常，并继续当前治疗方案。比较两组不良反应发生率，采用卡方检验，χ² = 0.268，P = 0.605 > 0.05，差异无统计学意义(结果见表15)。

Table 15. Adverse reactions table

表15. 不良反应情况表

组别	有不良反应发生	无不良反应发生	不良反应发生率	χ^2	P
对照组	3	27	10.0%	0.268	0.605
治疗组	1	29	3.3%

4. 讨论

祖国医学将类风湿关节炎归属于“痹证”范畴，后世医家根据RA发病的特点和临床症状，从不同角度对本病进行命名，故又有“尪痹”“历节病”“顽痹”之称。中医认为痹证的发生以正气不足和风寒湿外邪侵袭为主，尤以湿邪为要，湿邪痹阻经脉，导致肌肤不仁，关节疼痛重着，湿性黏滞，易阻滞气机，导致病情反复发作，缠绵难愈。而脾胃虚弱证是RA的重要中医证候之一，脾失健运则津液输布、水谷精微布散失常，三焦水道通行受阻，湿浊内蕴，浸淫筋脉，流注骨节则肢体困重，关节屈伸不利。若湿邪壅滞日久，郁而化热，湿热搏结于经络，则可见关节局部焮红肿痛；又脾失健运则湿浊内停，壅塞经络，血行受阻；脾不统血致血溢脉外，形成离经之血，瘀血不去，新血不生，进而对骨骼和筋脉造成破坏。因此随着病程延长RA患者会出现关节肿胀刺痛、僵硬变形、皮下结节等瘀血征象。

培土治痹汤以黄芪、党参、白术为君药。黄芪具有补气升阳、固表止汗、利水消肿、生津养血等功效，在本方中用量较重，通过补气以行血，使痹阻之经络得以通畅。白术燥湿健脾，可恢复脾胃运化功能，杜绝生湿之源；党参补中益气，助黄芪健运中焦。此三药合用，补益脾胃之气，固护后天之本，恢复脾之健运，为“培土”之核心。羌活、独活、黄连、露蜂房、柴胡、防风、桂枝共为臣药，羌活善走上部，祛上半身风湿，主治风寒湿痹肢节疼痛。独活善走下部，祛下半身风湿，两药合用，散寒除湿，疏风通络。柴胡、防风能升举清阳，祛风胜湿；桂枝温通经络；露蜂房祛风除湿止痛；少量黄连燥湿泻火，清湿热郁滞，防痹证化热。佐以陈皮理气健脾，燥湿化痰，气化则湿化，又可使补益药补而不滞；茯苓利水渗湿，健脾宁心；二者助白术、党参等健脾化湿。威灵仙“主诸风，而为风药之宣导善走者也”；海风藤、鸡血藤活血通络；蕲蛇为血肉有情之品，搜风通络；川牛膝性善下行，祛湿邪，逐瘀血，通经络，使湿邪渗利；此七药共为佐药，增强活血通络止痛之功，使血脉通畅，又可制约诸祛风除湿药过于温燥伤血。白芍配甘草，酸甘化阴，缓急止痛，炙甘草又能补益脾气，调和诸药，二者共为使药。

本研究结果显示，治疗组在VAS、DAS28、TJC、SJC、CRP及中医证候积分方面疗效优于对照组(P < 0.05)，中医证候总有效率(93.3%)和疾病活动度总有效率(90.0%)均高于对照组的73.3%和80%。并且两组不良反应发生率差异无统计学意义(P > 0.05)。提示培土治痹汤联合西药治疗类风湿关节炎伴胃肠道症状(脾胃虚弱证)与单纯使用西药治疗相比，在改善关节相关症状、降低实验室指标、降低中医证候积分方面均有较好疗效。但本研究仅限于临床研究，对于培土治痹汤治疗RA的具体机制和作用靶点尚不明确，并且仅限于就诊于我院的RA患者，样本来源单一，今后可进一步开展大样本，多中心以及基础实验研究以明确具体作用机制。

基金项目

重庆市垫江县科技项目，项目编号：djkjxm2023shmskjcxywzd09。

NOTES

^*通讯作者。