1. 引言
肾病综合征(nephrotic syndrome, NS)可分为原发性、继发性和先天性NS 3种类型，而原发性NS (primary nephrotic syndrome, PNS)约占小儿时期NS总数的90% [1]，男女比例3.2:1 [2]，是儿童常见的肾小球疾病之一。自20世纪50年代以来口服糖皮质激素(以下简称激素)一直是PNS公认的一线治疗方法。PNS治疗疗程长，复发率高，患儿需长期、大剂量服用激素治疗。长期或反复使用激素，会导致机体出现肥胖、生长抑制、高血压、糖尿病、骨质疏松、白内障等不良反应。激素可归属于中医辛燥甘温之品，患儿长期、大剂量服用激素，逐渐减量至巩固维持阶段，“壮火食气”作用持续，耗散少火、损伤阴精，致气阴两虚[3]。本研究通过回顾性分析初步探索加减当归芍药方治疗儿童PNS气阴两虚证的临床疗效及安全性，现总结报道如下。
2. 资料与方法
2.1. 研究对象
借助黑龙江省中医医院小儿肾病科电子门诊诊疗系统及门诊自留病历本，搜索2022年10月~2024年12月就诊于黑龙江省中医医院小儿肾病科门诊，符合纳入标准、不符合排除标准的患儿。
2.2. 诊断标准
2.2.1. 疾病诊断标准
(1) 中医诊断标准
参照《中医儿科常见病诊疗指南》[4]：① 主症表现：浮肿，身体困重，小便短少，尿浊或血尿。② 次症表现：面色白，恶心，呕吐，食欲不振，腹胀，腹痛，泄泻。③ 重症表现：面色紫暗或黧黑，无尿，口有秽味，或伴胸水、腹水；频繁呕吐，四肢厥冷，面色白或口唇青紫；头痛，抽搐，谵语，嗜睡，昏迷。
(2) 西医诊断标准
参照《儿童激素敏感、复发/依赖肾病综合征诊治循证指南(2016)》[5]：PNS诊断标准：① 大量蛋白尿：24 h尿蛋白定量 ≥ 50 mg/kg或晨尿蛋白/肌酐(mg/mg) ≥ 2.0，1周内3次晨尿蛋白定性(+++)~(++++)。② 低蛋白血症：血清白蛋白低于25 g/L。③ 高脂血症：血清胆固醇高于5.7 mmol/L。④ 不同程度的水肿。以上4项中以①和②为诊断的必要条件。
2.2.2. 证候诊断标准
参照《中医儿科常见病诊疗指南》[4]：① 主要证候：浮肿较轻或无浮肿，面色无华，神疲乏力，自汗、盗汗或午后低热。② 次要证候：手足心热，头晕，耳鸣，口干咽燥或长期咽痛，咽部暗红，易感冒。③ 舌脉：舌红少津，苔少，脉细弱。具备主要证候2项及以上、次要证候2项及以上，结合舌脉诊断。
2.2.3. 其他诊断标准
参照《儿童激素敏感、复发/依赖肾病综合征诊治循证指南(2016)》[5]：激素敏感型NS (steroid-sensitive NS, SSNS)：以泼尼松足量[2 mg/(kg∙d)或60 mg/(m2∙d)]治疗 ≤ 4周尿蛋白转阴者。PNS复发标准：连续3 d，24 h尿蛋白定量 ≥ 50 mg/kg，或晨尿的尿蛋白/肌酐(mg/mg) ≥ 2.0，或晨尿蛋白由阴性转为(+++)~(++++)。
2.3. 纳排标准
2.3.1. 纳入标准
① 符合PNS疾病诊断标准及气阴两虚证证候诊断标准；② 符合SSNS诊断标准；③ 尿蛋白转阴2周以上，激素治疗已进入巩固维持阶段；④ 3周岁 ≤ 年龄 ≤ 14周岁；⑤ 经激素治疗 + 加减当归芍药方治疗4周，随访6个月；⑥ 病历资料完整。
2.3.2. 排除标准
① 确诊或可疑为先天遗传性或继发性NS；② 确诊为激素依赖型或频复发型NS；③ 合并有心、脑、肝、造血系统或神经系统等严重原发性疾病；④ 治疗或随访期间拒绝激素治疗、接受免疫抑制剂或免疫调节剂治疗。
2.4. 治疗随访方案
① 一般治疗：根据小儿肾脏病患者生活管理分级标准管理患儿生活，规律作息，予以低盐低脂优质蛋白饮食，嘱其避风寒，监测血压、血脂、心率，防治感染，必要时利尿、抗凝治疗，教育家属，配合相应心理治疗。② 激素治疗：在巩固维持阶段，由足量甲泼尼龙片(甲泼尼龙经与泼尼松等效剂量换算，6岁及以下患儿1.6 mg/(kg∙d) (按身高的标准体重计算)，6岁以上患儿1.2 mg/(kg∙d)，最大剂量(48 mg/d)逐渐减量，每2周减一次，每次减足量的1/8~1/10，晨起顿服；激素减至足量的半量时，开始按2天总量，隔日1次晨起顿服4周；再次每2周减一次，按2天总量每次减足量的1/8~1/10，隔日1次晨起顿服，至停药。③ 补充钙剂：骨化三醇胶丸(0.25 μg/粒)：口服，一次1粒，一日1次；碳酸钙D3片(每片含钙600 mg、维生素D3 125国际单位)：口服，一次1片，一日1次。④加减当归芍药方：药物组成：生黄芪15 g、太子参15 g、当归12 g、白芍12 g、茯苓12 g、生白术12 g、生地黄12 g、山药12 g、山茱萸12 g、泽泻9 g。服用方法：由我院煎药室代煎，每剂2袋，每袋150 ml。3~6周岁，一次1/3袋；7~10周岁，一次1/2袋；11~14周岁，一次1袋。早晚各1次，饭后半小时温服。服药疗程4周。随访6个月，每月1次，按方案继续指导患儿激素减量及其他用药。
2.5. 观察指标及方法
2.5.1. 一般资料
性别、年龄。
2.5.2. 临床资料
症状、体征及实验室相关指标：血浆白蛋白 + 血脂四项 + 肝功能 + 肾功能、尿常规、24小时尿蛋白定量。治疗前、治疗后至随访6个月结束每月1次门诊诊查并记录。
2.5.3. 疗效性指标
① 中医证候积分：参照《中医儿科常见病诊疗指南》[4]及《中药新药临床研究指导原则(试行)》[6]中泌尿生殖系统疾病及儿科系统疾病相关内容制定气阴两虚证证候分级量化表(见表1)，取浮肿、面色无华、多汗、手足心热为主要证候，神疲易倦、乏力、口干咽燥、大便干结为次要证候，按中医辨证标准进行观察描述，按轻重程度分为无、轻、中、重，主要证候分别记为0、2、4、6分，次要证候分别记为0、1、2、3分，并计算总分为中医证候积分。治疗前后各诊查并记录一次，制成中医证候评分表。② PNS复发例数、各例次数及相应情况。通过症状和尿常规或24小时尿蛋白定量诊断，以随访6个月结束为节点记录。③ 激素相关不良反应(类库欣表现、呼吸道感染)发生例数、各例次数及相应情况。以随访6个月结束为节点记录。
2.5.4. 安全性指标
肝功能 + 肾功能；加减当归芍药方相关不良反应发生例数、各例次数及相应情况。以疗程结束为节点记录。
Table 1. Table of classification quantization of syndromes of Qi and Yin deficiency
表1. 气阴两虚证证候分级量化表
证候 |
轻 |
中 |
重 |
浮肿 |
晨起眼睑浮肿，或午后足肿，肿势隐约可见 |
眼睑及双下肢浮肿，按之有凹陷 |
全身浮肿，按之深陷 |
面色无华 |
面色欠润泽 |
面色淡白，无血色 |
面色㿠白无血色，兼虚肿 |
多汗 |
平时易头汗出 |
动则汗出，睡时汗多 |
活动多汗，睡时汗多湿衣 |
手足心热 |
手足心发热，时有时无 |
手足心发热，手足需暴露 |
手足心发烫，欲接触冷物 |
神疲易倦 |
平时精神弱，活动量少 |
容易疲劳，嗜卧喜抱 |
精神淡漠，不欲活动或动则欲卧 |
乏力 |
劳则乏力 |
动则乏力 |
不动亦乏 |
口干咽燥 |
轻微口干咽燥，稍饮水即可缓解 |
口干咽燥，饮水可暂解 |
口干咽燥，欲饮水，饮而不解 |
大便干结 |
大便偏硬，1日1行 |
大便硬结，便难，2~3日1行 |
大便硬结难解，3日以上1行 |
2.6. 疗效及安全性评价
2.6.1. 疾病疗效评价标准
参照《中医儿科病证诊断疗效标准》[7]：① 治愈：浮肿及全身症状消失，血压正常，实验室检查恢复正常。② 好转：浮肿及症状改善，小便常规仍有少量蛋白及红、白细胞。③ 未愈：浮肿等临床症状及实验室检查无改变。
2.6.2. 证候疗效评价标准
参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[6]中泌尿生殖系统疾病相关内容：根据尼莫地平法计算公式：疗效指数 = ((治疗前积分－治疗后积分)/治疗前积分) × 100%。① 临床痊愈：中医临床症状、体征消失或基本消失，证候积分减少 ≥ 95%。② 显效：中医临床症状、体征明显改善，证候积分减少 ≥ 70%，且 < 95%。③ 有效：中医临床症状、体征均有好转，证候积分减少 ≥ 30%，且<70%。④ 无效：中医临床症状、体征均无明显改善或加重，证候积分减少 < 30%。
2.6.3. 中医证候治疗总有效率
总有效率(%) = (临床痊愈例数 + 显效例数 + 有效例数)/总病例数 × 100%。
2.6.4. PNS复发率
复发率(%) = 复发例数/总病例数 × 100%。
2.6.5. 激素相关不良反应发生率
不良反应发生率(%) = 不良反应发生例数/总病例数 × 100%。
2.7. 统计学方法
使用SPSS25.0软件统计和分析数据。等级或计数资料采用频数及频率(n(%))表示。计量资料的正态性检验采用Shapiro-Wilk检验方法。服从正态分布的计量资料采用均数及标准差()描述；服从偏态分布的计量资料采用中位数及上下四分位数(M(P25, P75))描述。所有检验均为双侧检验，当P > 0.05时表明差异不存在统计学意义，当P ≤ 0.05时表明差异存在统计学意义，当P ≤ 0.01时表明差异存在高度统计学意义。构建线性混合模型，估计治疗前后中医证候总积分的差异并控制混杂因素。线性混合模型的结果使用均值 ± 标准误(
± SE)或差值 ± 标准误(δ ± SE)表示。构建线性混合效应模型，以中医证候总积分为因变量，时间、性别、年龄、时间 × 性别的交互项、时间 × 年龄的交互项为固定效应，以时间为随机效应，病例编号为随机截距，构建随机截距 + 随机斜率全模型；以中医证候总积分为因变量，时间、性别、年龄、时间 × 性别的交互项、时间 × 年龄的交互项为固定效应，病例编号为随机截距，构建随机截距全模型；比较两种模型−2对数似然选出较优模型。将较优模型结果中阴性变量逐个去除重新构建出多个线性混合效应模型，比较−2对数似然最终筛选出最优线性混合模型。从残差随机诊断、残差正态性诊断、随机效应正态性诊断及共线性诊断四个方面诊断模型的拟和性。
3. 结果
3.1. 一般资料分析
纳入患儿58例，年龄为7.5 (6.0, 10.0)岁。男性36例，占62.1%，女性22例，占37.9%，男女比例1.6:1。
3.2. 最优线性混合模型
经−2对数似然比较，随机截距 + 随机斜率全模型为较优模型(−2对数似然 = 599.966)，其中截距、时间的差异有高度统计学意义(P < 0.01)，年龄、时间 × 年龄的交互项的差异无统计学意义(P > 0.05)，III类固定效应检验中，性别的差异有统计学意义(P = 0.03 < 0.05)，固定效应估算中，性别无统计学意义(P = 0.06 > 0.05)，时间 × 性别的交互项无统计学意义(P = 0.054 > 0.05)，但值得注意。逐个剔除无意义协变量后，得出最优模型(−2对数似然 = 596.723)以中医证候总积分为因变量，以时间、性别、时间 × 性别的交互项为固定效应，以时间为随机效应，患儿编号为随机截距。最优模型中，截距、时间的差异有高度统计学意义(P < 0.01)，III类固定效应检验中，性别的差异有统计学意义(P = 0.03 < 0.05)，固定效应估算中，性别无统计学意义(P = 0.06 > 0.05)；时间×性别的交互项无统计学意义(P = 0.059 > 0.05)，但值得注意。线性混合模型说明，年龄并非证候总积分的影响因素，时间、个体差异是证候总积分的显著影响因素，性别是否影响因素或通过与时间的交互影响证候总积分尚需严谨讨论。
3.3. 疗效及安全性分析
3.3.1. 疾病疗效评价
58例患儿治疗后无浮肿及全身症状，血压正常，实验室检查正常，中医疾病疗效评价均为治愈。58例患儿治疗前与治疗后尿常规检查蛋白阴性，24小时尿蛋白定量正常，尿沉渣红细胞计数正常，无水肿及临床症状，西医疾病疗效评价均为临床控制。
3.3.2. 中医证候积分量化表信效度检验
经可靠性分析对信度检验，基于标准化项的克隆巴赫α = 0.929 > 0.9，即量化表可靠。经降维因子分析对效度检验，KMO = 0.869 > 0.6，巴特利特球形度检验显著性 = 0.000 < 0.05，说明量化表具有良好的效度。
3.3.3. 中医证候疗效评价
58例患儿治疗后总有效率为91.4%，其中疗效评价为临床痊愈者1人(1.7%)，显效者2人(3.4%)，有效者占比最高(86.2%)，无效者5人(8.6%) (见表2)。
Table 2. Comparison of curative effect of syndromes of traditional Chinese medicine (n (%))
表2. 中医证候疗效比较(n (%))
疗程 |
临床痊愈 |
显效 |
有效 |
无效 |
总有效 |
治疗后 |
1 (1.7%) |
2 (3.4%) |
50 (86.2%) |
5 (8.6%) |
53 (91.4%) |
3.3.4. 中医证候积分评价
58例患儿的气阴两虚证证候积分对比，治疗前总积分不符合正态分布，为19.00 (14.00, 23.25)分，治疗后总积分符合正态分布，为9.07 ± 3.68分。经最优线性混合模型拟合统计，残差符合正态分布，t检验可靠，治疗前比治疗后的积分高(差值：−9.95 ± 0.45)，差异存在高度统计学意义(P < 0.01) (见表3)。
Table 3. Comparison of scores of syndromes of Qi and Yin deficiency
表3. 气阴两虚证证候积分比较
治疗前() |
治疗后(δ ± SE) |
t |
P |
18.79 ± 0.79 |
−9.95 ± 0.45 |
12.95 |
0.000 |
3.3.5. PNS复发情况分析
58例患儿随访半年复发者6人，复发率为10.3%，其中非频复发者5人(8.6%)，频复发者1人(1.7%) (见表4)。
Table 4. Statistical table of recurrence of PNS (n (%))
表4. PNS复发情况统计表(n (%))
例数 |
无复发 |
非频复发 |
频复发 |
总复发 |
58 |
52 (89.7%) |
5 (8.6%) |
1 (1.7%) |
6 (10.3%) |
3.3.6. 激素相关不良反应发生情况分析
58例患儿随访半年观察到类库欣表现12人(20.7%)，呼吸道感染14人(24.4%)，其中两者兼有6人(10.3%) (见表5)。
Table 5. Statistical table of Hormone-related adverse conditions (n (%))
表5. 激素相关不良情况统计表(n (%))
例数 |
类库欣表现 |
呼吸道感染 |
类库欣表现 + 呼吸道感染 |
58 |
12 (20.7%) |
14 (24.1%) |
6 (10.3%) |
3.3.7. 安全性分析
58例患儿治疗过程中，用药未见明显不适，肝功能 + 肾功能未见异常。
4. 讨论
《素问》记载“壮火之气衰，少火之气壮。壮火食气，气食少火。壮火散气，少火生气”。张景岳在《类经》中提出，“火，天地之阳气也……阳和之火则生物，亢烈之火反害物，故火太过则气反衰，火和平则气乃壮”。“少火”即生物之阳和之火，为生理之火，属正气；“壮火”即害物之亢烈之火，为病理之火，属邪气。传统医学认为，糖皮质激素其性“纯阳”，临床应用即为外源性补充“少火”，扶正以祛邪，而超生理剂量的外源性糖皮质激素则致下丘脑–垂体–肾上腺轴功能紊乱，发生全身各系统器官的不良反应，表现类同“壮火”，耗损人体正气[8] [9]。
中医药对激素有减毒增效作用，减毒作用是减轻激素对患者的不良反应，增效作用包括提高激素治疗有效率，减少激素用量且缩短激素疗程，巩固疗效从而减少复发率[8]。中医药与激素联合应用，在避免或减轻激素副作用，保护肾上腺皮质功能，延长缓解期，减少或避免复发，提高疗效等方面，均表现出明显的优势[10]。中医药联合激素治疗肾病综合征，可提高疗效及患儿生活质量，降低医疗成本。因此，近年来，中医药联合激素治疗肾病综合征的研究越加深入[11]-[14]。
本研究治疗方加减当归芍药方源自当归芍药散，亦合参芪地黄汤之意。当归芍药散出自《金匮要略》中“妇人怀妊，腹中㽲痛，当归芍药散主之”和“妇人腹中诸疾痛，当归芍药散主之”。根据对张仲景“血不利则为水”的阐释及发扬，古今众多医家认同血水相互累及而并病或合病，故见水之病，血水同治，不必顾虑有无血瘀证候，当考查血水病之轻重与先后，有所侧重[15]。参芪地黄汤出自《杂病源流犀烛·卷三·大肠病源流篇》，“或溃后疼痛过甚，淋漓不已，则为气血大亏，须用峻补，宜参芪地黄汤”。该方为六味地黄汤去泽泻加人参、黄芪、姜、枣而成，参芪地黄汤在肾病中应用广泛，在治疗肾内科常见病包括糖尿病肾病、慢性肾功能衰竭及慢性肾炎及相关证型[16]。秦曼教授根据古今医师经验及自身多年临床经验，探索儿童肾病综合征气阴两虚证的中医治疗方案，加减当归芍药方为临床心得之一。
加减当归芍药方合当归芍药散与参芪地黄汤，去川芎、牡丹皮、姜、枣，改人参为太子参，改熟地黄为生地黄。本方以黄芪、太子参为君药，益气养阴，扶正利水；以当归、白芍养血和营，滋阴化瘀，生地黄、山药、山茱萸敛补三阴，滋阴清热，共为臣药；茯苓、生白术健脾利水，顾护胃气，为佐药；泽泻泻肾利水，为使药。全方益气养阴利水，敛补肝脾肾三阴，泻利水瘀热三邪。现代药理学研究表明，黄芪多糖能促进蛋白质合成，黄芪总皂苷有正性肌力作用，黄芪水煎液、白芍总皂苷有保护肾脏的作用，黄芪、茯苓醇提取物、白术水煎液、泽泻具有利尿作用，黄芪、太子参、当归、白芍、山药多糖、山茱萸、茯苓多糖、白术多糖能增强免疫功能，当归中的阿魏酸钠、山茱萸有明显的抗血栓作用，白芍水煎液、山药水煎液、白术水煎液能调节胃肠功能[17]。加减当归芍药方内各中药单体具有丰富的药理活性，通过协同作用发挥增强免疫功能、调节免疫、保护肾脏、抗血栓、利尿等作用。
5. 结语
本研究结果显示，在激素巩固维持阶段，即激素撤减期，加减当归芍药方联合激素治疗气阴两虚证PNS患儿，能改善气阴两虚证候，提高疗效，治疗后有效率、类库欣表现、呼吸道感染发生率及复发率均与王海等益气养阴法联合激素治疗肾病综合征的临床研究结果相近[14]，说明加减当归芍药方能减轻激素不良反应。治疗中未发生加减当归芍药方相关不良反应，说明加减当归芍药方少见，安全性高。排除年龄这一混杂因素，但对于性别，因儿童PNS流行病学调查即存在性别差异，本研究纳入患儿性别存在差异，且样本量不大，导致统计结果中性别对证候总积分的显著性并不确切且缺乏可信度，无法得出性别是否证候总积分的影响因素的结果，无法说明男性患儿在治疗中证候总积分是否改善更多或随时间改善更多。
综上所述，加减当归芍药方在减轻或避免激素副作用、减少或避免复发、提高疗效等方面, 均表现出明显的优势，且安全性高。加减当归芍药方应用于气阴两虚证PNS患儿，能改善患儿中医证候及生活质量，具有临床应用价值，值得推广。受研究条件所限，本研究样本量较少，且回顾性分析证据等级低，仍需进行进一步的队列研究或随机对照试验，增大样本量，来验证其疗效的可靠性。
NOTES
*通讯作者。