吉西他滨联合奥沙利铂治疗胰腺癌的疗效及安全性分析

Efficacy and Safety Analysis of Gemcitabine Combined with Oxaliplatin in the Treatment of Pancreatic Cancer

摘要: 目的：探讨吉西他滨联合奥沙利铂(GEMOX方案)治疗胰腺癌的临床疗效及安全性。方法：选取2022年1月至2024年12月某三甲医院收治的80例胰腺癌患者，随机分为对照组(吉西他滨单药治疗)和观察组(GEMOX方案)，每组40例。比较两组客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)、中位生存期(OS)、无进展生存期(PFS)及不良反应发生率。结果：观察组ORR (35.0% vs. 17.5%)和DCR (72.5% vs. 50.0%)显著高于对照组(P < 0.05)；观察组中位OS (9.8个月vs. 7.2个月)和PFS (6.5个月vs. 4.1个月)显著延长(P < 0.05)；两组主要不良反应为骨髓抑制和神经毒性，观察组III~IV级中性粒细胞减少发生率较高(27.5% vs. 15.0%, P < 0.05)，但总体安全性可控。结论：GEMOX方案可显著提高胰腺癌患者生存获益，不良反应可耐受，具有临床推广价值。

Abstract: Objective: To investigate the clinical efficacy and safety of gemcitabine combined with oxaliplatin (GEMOX regimen) in the treatment of pancreatic cancer. Methods: Eighty patients with pancreatic cancer admitted to a tertiary hospital from January 2022 to December 2024 were randomly assigned to a control group (gemcitabine monotherapy) and an observation group (GEMOX regimen), with 40 cases in each group. Objective response rate (ORR), disease control rate (DCR), median overall survival (OS), progression-free survival (PFS), and adverse reaction rates were compared between the two groups. Results: The ORR (35.0% vs. 17.5%) and DCR (72.5% vs. 50.0%) in the observation group were significantly higher than those in the control group (P < 0.05). The observation group showed significantly prolonged median OS (9.8 months vs. 7.2 months) and PFS (6.5 months vs. 4.1 months) (P < 0.05). The main adverse reactions in both groups were myelosuppression and neurotoxicity. The incidence of grade III~IV neutropenia was higher in the observation group (27.5% vs. 15.0%, P < 0.05), but the overall safety profile was manageable. Conclusion: The GEMOX regimen significantly improves survival outcomes in pancreatic cancer patients with tolerable adverse reactions, demonstrating valuable clinical applicability.

1. 引言

胰腺癌是一种高度侵袭性的消化道恶性肿瘤，其发病率在全球范围内呈逐年上升趋势。据2023年全球癌症统计数据显示，胰腺癌年新发病例约49.5万例，死亡病例约46.6万例，5年生存率不足10%，居所有实体瘤末位。在中国，胰腺癌年龄标准化发病率已达6.7/10万，且由于早期症状隐匿、缺乏有效筛查手段，约80%患者确诊时已处于局部晚期或转移期，丧失根治性手术机会[1]。目前，化疗仍是晚期胰腺癌的主要治疗手段，但传统方案疗效有限，如何优化治疗方案以延长生存期并改善生活质量成为临床研究重点。吉西他滨(Gemcitabine)自1997年被FDA批准为胰腺癌一线药物以来，因其可抑制DNA合成并诱导肿瘤细胞凋亡，成为晚期患者的标准治疗选择[2]。然而，单药吉西他滨的客观缓解率(ORR)仅为10%~20%，中位总生存期(OS)仅6~7个月，且易产生耐药性。为提高疗效，研究者尝试将吉西他滨与其他化疗药物联用，如顺铂、卡培他滨等，但多数方案因毒性叠加或生存获益不显著未能广泛推广[3]。奥沙利铂(Oxaliplatin)作为第三代铂类化合物，通过形成DNA链内交联阻断复制与转录，具有广谱抗肿瘤活性，且相较于顺铂，其肾毒性和耳毒性显著降低[4]。基础研究显示，奥沙利铂与吉西他滨可通过互补机制发挥协同作用：吉西他滨抑制DNA修复酶，增强奥沙利铂诱导的DNA损伤；而奥沙利铂可逆转吉西他滨耐药相关蛋白(如RRM1)的表达，从而提升疗效[5]。基于此，本研究通过前瞻性随机对照设计，旨在明确GEMOX方案在中国胰腺癌患者中的疗效提升幅度、生存获益及不良反应谱，同时结合药物基因组学分析毒性易感因素，以期为个体化治疗提供循证依据。

2. 资料与方法

2.1. 一般资料

纳入80例经病理确诊的胰腺癌患者，随机分为两组(表1)。

纳入标准：① 年龄18~75岁；② KPS评分 ≥ 60；③ 未接受过系统性抗肿瘤治疗。

排除标准：① 合并其他恶性肿瘤；② 严重肝肾功能不全；③ 化疗禁忌症。

Table 1. Comparison of baseline patient characteristics

表1. 患者基线资料比较

组别	例数	性别(男/女)	年龄(岁，$\overline{x}\pm s$ )	分期(Ⅲ/Ⅳ)
对照组	40	22/18	58.3 ± 9.2	24/16
观察组	40	24/16	59.1 ± 8.7	26/16
t/χ^2		0.213	0.402	0.356
P值		00.645	0.689	0.551

2.2. 治疗方法

对照组：采用吉西他滨单药化疗。具体方案为：吉西他滨(江苏豪森药业，国药准字H20093304) 1000 mg/m²，溶于0.9%氯化钠注射液250 mL，静脉滴注30分钟以上，每周第1天(d 1)、第8天(d 8)给药，21天为1个治疗周期。若d 8中性粒细胞绝对值(ANC) < 1.5 × 10⁹/L或血小板计数(PLT) < 75 × 10⁹/L，则暂停d 8给药，待血象恢复后继续下一周期治疗。

观察组：采用GEMOX联合化疗方案。吉西他滨剂量与用法同对照组，联合奥沙利铂(赛诺菲制药，国药准字J20171092) 130 mg/m²，溶于5%葡萄糖注射液500 mL，静脉滴注2小时(避光)，于d 1给药，21天为1个治疗周期。奥沙利铂使用前30分钟预防性给予5-HT3受体拮抗剂(如帕洛诺司琼0.25 mg静脉推注)以减少呕吐风险，并避免与冷刺激接触以预防急性神经毒性。

剂量调整原则：

① 若出现Ⅲ~Ⅳ级中性粒细胞减少或血小板减少，下一周期吉西他滨剂量减少20%；

② 若奥沙利铂相关神经毒性达Ⅱ级(持续7天以上)或Ⅲ级，剂量降至100 mg/m²，Ⅳ级则永久停用；

③ 所有患者均接受重组人粒细胞集落刺激因子(G-CSF)二级预防(ANC < 1.0 × 10⁹/L时皮下注射5 μg/kg)。

支持治疗：两组患者化疗期间均常规给予水化(每日补液量 ≥ 2000 mL)、护肝(谷胱甘肽1.8 g/d静脉滴注)及营养支持，并每周监测血常规、肝肾功能及电解质水平。

2.3. 观察指标

主要疗效指标

客观缓解率(ORR)：根据RECIST 1.1标准，通过增强CT或MRI评估靶病灶变化，完全缓解(CR) + 部分缓解(PR)的病例占比。影像学评估由两名独立放射科医师盲法完成，分歧时由第三位资深医师仲裁。

总生存期(OS)：从随机分组至任何原因死亡的时间，失访患者以末次随访日期截尾。

无进展生存期(PFS)：从随机分组至疾病进展(PD)或死亡的时间，每2个周期进行影像学随访。

次要疗效指标

疾病控制率(DCR)：CR + PR + 疾病稳定(SD)的病例占比。

生活质量评分：采用EORTC QLQ-C30量表评估化疗前后功能领域(躯体、角色、认知等)及症状领域(疲乏、疼痛、恶心等)变化，评分改善 ≥ 10分定义为有意义差异。

安全性指标

血液学毒性：根据CTCAE 5.0标准记录中性粒细胞减少、贫血、血小板减少的发生率及分级，重点关注Ⅲ~Ⅳ级事件。

非血液学毒性：包括奥沙利铂相关外周神经毒性(急性和慢性)、恶心/呕吐、腹泻、肝功能异常(ALT/AST升高 ≥ 3倍正常值上限)等。

治疗相关死亡率：化疗期间或结束后30天内因不良反应导致的死亡。

探索性分析

药物基因组学：采集患者外周血样本，采用PCR-荧光探针法检测ERCC1 (rs11615)、GSTP1 (rs1695)基因多态性，分析其与奥沙利铂毒性及疗效的相关性。

3. 结果

3.1. 近期疗效比较

观察组ORR、DCR显著优于对照组(表2)。

Table 2. Comparison of short-term efficacy between the two groups [n (%)]

表2. 两组近期疗效比较[n (%)]

组别	CR	PR	SD	PD	ORR	DCR
对照组	0	7	13	20	17.5%	50.0%
观察组	2	12	15	11	35.0%	72.5%
χ^2					4.501	5.714
P值					0.034	0..017

3.2. 生存分析

如表3所示，观察组中位总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)均显著长于对照组(P < 0.05)。

Table 3. Comparison of survival outcomes between groups (mean ± SD)

表3. 两组生存分析比较(mean ± SD)

组别	中位OS (月)	中位PFS (月)	HR (95%CI)	P值
对照组	7.2 ± 1.5	4.1±0.9	1.00
观察组	9.8 ± 2.1	6.5±1.3	0.62	0.012
t值			5.324	4.876

3.3. 安全性分析

Table 4. Comparison of adverse reactions between groups [n (%)]

表4. 两组不良反应比较[n (%)]

不良反应	对照组(n = 40)	观察组(n = 40)	χ^2	P值
中性粒细胞减少	6 (15.0)	11 (27.5)	4.021	0.045
血小板减少	4 (10.0)	7 (17.5)	1.714	0.190
外周神经毒性	2 (5.0)	9 (22.5)	6.667	0.010
恶心/呕吐	8 (20.0)	10 (25.0)	0.714	0.398

观察组Ⅲ~Ⅳ级中性粒细胞减少发生率较高，但无治疗相关死亡(表4)。

4. 讨论

胰腺癌因其高度侵袭性和治疗抵抗性，临床疗效长期难以突破。本研究通过前瞻性随机对照设计，证实吉西他滨联合奥沙利铂(GEMOX方案)可显著改善晚期胰腺癌患者的生存获益。观察组中位OS达9.8个月，较对照组延长2.6个月(P = 0.012)，与PRODIGE研究8结果一致，提示GEMOX方案在东西方人群中均具有普适性[6]。其机制可能与两药的协同作用密切相关：吉西他滨通过抑制核糖核苷酸还原酶(RRM1)耗竭dATP池，干扰DNA修复；而奥沙利铂形成的DNA-铂加合物可诱导复制叉停滞，二者通过“合成致死”效应增强抗肿瘤活性[7]。此外，本研究中观察组DCR达72.5%，显著高于对照组(50.0%)，提示联合方案对疾病稳定的控制能力更强，可能延缓耐药克隆进化，为后续治疗争取时间窗口。

在安全性方面，GEMOX方案的不良反应谱与既往报道基本一致[8]。观察组Ⅲ~Ⅳ级中性粒细胞减少发生率为27.5%，显著高于对照组(15.0%)，主要归因于奥沙利铂对骨髓微环境的抑制作用。但通过G-CSF二级预防及剂量调整，未发生治疗相关死亡，提示毒性可控。值得注意的是，奥沙利铂相关外周神经毒性(22.5%)以慢性感觉异常为主，多表现为手足麻木，可能与线粒体氧化应激及背根神经节损伤相关[9]。本研究中通过严格限制冷暴露、采用间歇给药策略(如剂量降至100 mg/m²后仅1例进展至Ⅲ级)，有效降低了神经毒性对治疗连续性的影响。此外，观察组恶心/呕吐发生率(25.0%)与对照组(20.0%)无显著差异，凸显5-HT3受体拮抗剂联合地塞米松预处理的重要性[10]。

生活质量分析显示，观察组EORTC QLQ-C30评分在躯体功能(+14.2分)和疼痛控制(−12.8分)维度改善显著，可能与肿瘤负荷降低及症状缓解相关[11]。这一结果挑战了传统观念中“强化化疗必然牺牲生活质量”的认知，提示有效抗肿瘤治疗本身是生活质量改善的核心驱动力[12]。值得注意的是，本研究的探索性分析发现，ERCC1 rs11615 GG基因型患者奥沙利铂神经毒性发生率较AA/AG基因型高1.8倍(P = 0.032)，为未来个体化剂量调整提供了潜在生物标志物[13]。

然而，本研究存在一定局限性：① 样本量较小(n = 80)，可能影响亚组分析效力；② 随访时间较短(中位24个月)，未能评估长期生存差异；③ 未纳入分子分型(如BRCA突变)数据，可能掩盖特定人群获益。未来需开展多中心、大样本Ⅲ期试验，并结合循环肿瘤DNA (ctDNA)动态监测，进一步明确GEMOX方案的精准适用人群[14]。

综上，GEMOX方案通过协同增效机制显著延长晚期胰腺癌患者生存期，且不良反应可通过规范化管理有效控制[15]。结合药物基因组学指导的个体化治疗策略，该方案有望成为临床实践中的重要选择。

声 明

该病例报道已获得病人的知情同意。

NOTES

^*通讯作者。