青岛地区短暂性抽动障碍患儿维生素D水平的回顾性分析

Retrospective Analysis of Vitamin D Levels in Pediatric Patients with Provisional Tic Disorder in Qingdao Region

摘要: 目的：探讨青岛地区短暂性抽动障碍(provisional tic disorder, PTD)患儿维生素D水平的变化特征。方法：采用病例对照研究设计，连续纳入2017年12月至2025年4月于青岛大学附属医院儿童保健科首次就诊的PTD患儿300例(PTD组)，并匹配同期健康儿童300例(对照组)。通过高效液相色谱–串联质谱法检测血清25(OH)D浓度，比较组间差异；采用χ²检验或t检验分析生活方式因素(户外活动、饮食习惯、睡眠问题)的关联性。结果：1) 维生素D水平：PTD组血清25(OH)D浓度显著低于对照组(18.3 ± 6.7 ng/mL vs. 31.2 ± 8.4 ng/mL; t = 23.86, P < 0.05)，且25(OH)D不足/缺乏程度更高(83% vs. 48%; χ² = 82.60, P < 0.05)。2) 生活方式：PTD组日均户外活动时间更短(1.6 ± 0.8 h vs. 2.1 ± 0.9 h; t = 4.29, P < 0.05)、饮食习惯不良比例更高(58.7% vs. 45.7%; χ² = 10.88, P < 0.05)、睡眠障碍发生率更高(72.3% vs. 57.3%; χ² = 14.8, P < 0.05)。结论：青岛地区PTD患儿普遍存在血清25(OH)D缺乏，且与户外活动不足、饮食失衡及睡眠问题显著相关，提示维生素D可能参与PTD的病理进程。

Abstract: Objective: To characterize vitamin D status in children with provisional tic disorder (PTD) in Qingdao, China. Methods: A case-control study design was employed, consecutively enrolling 300 children with PTD (PTD group) who visited the Department of Child Health Care at the Affiliated Hospital of Qingdao University for the first time from December 2017 to April 2025, and matching them with 300 healthy children (control group) during the same period. Serum 25(OH)D concentrations were measured using high-performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry, and differences between groups were compared. The associations with lifestyle factors (outdoor activities, dietary habits, and sleep problems) were analyzed using χ² tests or t-tests. Results: 1) Vitamin D level: PTD group showed significantly lower serum 25(OH)D levels (18.3 ± 6.7 ng/mL vs. 31.2 ± 8.4 ng/mL; t = 23.86, P < 0.05) and higher combined vitamin D insufficiency/deficiency rate (83% vs. 48%; χ² = 82.60, P < 0.05). 2) Lifestyle factors: The PTD group had shorter daily outdoor activity time (1.6 ± 0.8 h vs. 2.1 ± 0.9 h; t = 4.29, P < 0.05), a higher proportion of poor dietary habits (58.7% vs. 45.7%; χ² = 10.88, P < 0.05), and a higher incidence of sleep disorders (72.3% vs. 57.3%; χ² = 14.8, P < 0.05). Conclusion: Vitamin D deficiency, indicated by low serum 25(OH)D levels, was prevalent among children with Provisional Tic Disorder (PTD) in Qingdao. This deficiency significantly correlated with decreased outdoor exposure, dietary imbalances, and sleep disturbances, suggesting a potential role of vitamin D in PTD pathogenesis.

1. 引言

抽动障碍(Tic Disorder, TD)是一种儿童期发病的神经发育障碍，以反复、不自主的运动或发声抽动为特征[1]。流行病学研究显示其存在显著性别差异，男女患病比约为4:1 [2]；近20年全球TD发病率上升至1%~3%，已成为损害儿童健康及家庭生活质量的重要疾病[3]。《精神障碍诊断与统计手册(第五版)》(DSM-5)将TD分为短暂性抽动障碍(Provisional Tic Disorder, PTD)、慢性抽动障碍(Chronic Tic Disorder, CTD)和Tourette综合征(Tourette Syndrome, TS) [4]，其中PTD最常见(患病率1.7%) [5]。病因尚未明确，多认为是遗传–环境–免疫交互作用所致[6]。维生素D (Vitamin D)在肝脏经25-羟化酶转化为25-羟基维生素D (25-hydroxyvitamin D, 25(OH)D)，后者在肾脏转化为活性形式1,25-二羟维生素D (1,25(OH)₂D)；因血清25(OH)D半衰期长(15~20天)且稳定性高，被公认为评估维生素D营养状态的金标准[7]。基础研究证实，维生素D通过调节神经营养因子表达、抑制神经炎症及维持多巴胺能神经元功能参与神经发育[8] [9]。临床观察发现TD患儿普遍存在维生素D缺乏(血清25(OH)D水平23.1 ± 8.7 ng/mL vs. 健康儿童32.5 ± 7.9 ng/mL，P < 0.01)，其机制可能与调控基底节酪氨酸羟化酶(Tyrosine hydroxylase, TH)表达有关[10]。然而现有研究存在三大局限：① 集中于TS/CTD而缺乏PTD特异性数据；② 结果异质性高(南北方差异达30%)；③ 维生素D缺乏与TD的因果关系未明。本研究通过病例对照设计，首次探讨青岛地区(北纬36˚) PTD患儿维生素D水平特征，为营养干预提供循证依据。

2. 研究对象和方法

2.1. 研究对象

本研究采用病例对照设计，连续纳入2017年12月至2025年4月青岛大学附属医院儿童保健科首次就诊、符合DSM-5短暂性抽动障碍(PTD)诊断标准[4]的患儿300例作为PTD组，并按年龄(±6个月)、性别1:1匹配同期健康儿童300例作为对照组(均无可疑或确诊TD疾病史)；研究对象年龄范围为6~<13岁。所有入组者均排除合并癫痫、脑瘫等神经精神疾病或肾病/自身免疫病等严重慢性疾病、近3个月规律服用维生素D制剂或影响代谢药物(如抗惊厥药)，以及智力障碍或孤独症谱系障碍等严重共患病。PTD组男性268例(89.3%)、女性32例(10.7%)，平均年龄8.23 ± 1.58岁；对照组男性252例(84.0%)、女性48例(16.0%)，平均年龄7.98 ± 1.76岁。两组研究对象血清25(OH)D浓度均采用高效液相色谱–串联质谱法检测且数据完整。本研究获监护人书面知情同意，经青岛大学附属医院伦理委员会批准(QYFYE2025-55)，所有措施通过年龄性别匹配及统一排除标准控制遗传相关疾病、家庭环境差异(如复杂共患病)、营养代谢干扰及慢性病等潜在混杂因素。

2.2. 研究方法

2.2.1. 收集资料

研究数据提取自青岛大学附属医院电子病历系统，收集内容包括：① 儿童基本信息(性别、年龄、独生子女)；② 家庭因素(家庭结构、父母文化水平、母孕期情绪、教养方式)；③ 生活方式(户外活动时间、饮食习惯、睡眠情况)；④ 血清25(OH)D水平(PTD组与对照组各300例，采用高效液相色谱–串联质谱法(HPLC-MS/MS)检测，标准品为美国Sigma公司提供)。

2.2.2. 血清维生素D评定标准

维生素D评定标准：依据加拿大儿科协会标准分级[11]：>30 ng/mL为正常、10~30 ng/mL为不足、<10 ng/mL为缺乏。

2.2.3. 统计学处理

本研究利用SPSS 25.0统计软件开展数据分析。计量资料以$\overline{x}\pm s$ 表示，经Shapiro-Wilk正态性检验后，符合正态分布者采用独立样本t检验，非正态分布采用Mann-Whitney U检验；计数资料以频数(率)表示，组间比较采用χ²检验或Fisher精确检验；检验水准α = 0.05，当P值小于0.05时，结果被认为具有统计学意义。

3. 结果

3.1. PTD组与对照组一般情况资料比较

PTD组与对照组各纳入300例受试者，年龄均符合正态分布(Shapiro-Wilk P > 0.05)。PTD组男性268例(89.3%)、女性32例(10.7%)，年龄8.23 ± 1.58岁(范围6.25~12.99岁)；对照组男性252例(84.0%)、女性48例(16.0%)，年龄7.98 ± 1.76岁(范围6.17~12.78岁)。两组在性别、年龄、家庭结构、独生子女比例、父母文化水平、城乡分布、母孕期情绪及教养方式上，差异均无统计学意义(P > 0.05)；但PTD组户外活动时间显著缩短(1.6 ± 0.8 h/d vs. 2.1 ± 0.9 h/d, t = 4.29, P = 0.037)、饮食习惯不良比例更高(58.7% vs. 45.7%, χ² = 10.88, P < 0.05)、睡眠障碍发生率更高(72.3% vs. 57.3%, χ² = 14.8, P < 0.05)，见表1。

3.2. PTD组与对照组儿童血清25(OH)D水平比较

PTD组血清25(OH)D水平显著低于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。维生素D状态分析显示：PTD组不足率(70.7%, 212/300)显著高于对照组(38.7%, 116/300)，缺乏率(12.3%, 37/300 vs. 9.3%, 28/300)亦明显升高，组间总体分布差异具有统计学意义(χ² = 82.60, df = 2, P < 0.05)，见表2。

Table 1. Comparison of baseline characteristics between PTD and control groups [n(%), $\overline{x}\pm s$ ]

表1. PTD组与对照组儿童一般情况资料比较[n(%), $\overline{x}\pm s$ ]

分类		PTD组(n = 300)	对照组(n = 300)	t/χ^2值	P值
年龄		8.23 ± 1.58	7.98 ± 1.76	1.06^a	0.150
性别	男	268 (89.33)	252 (84.0)	3.69^a	0.055
	女	32 (10.67)	48 (16.0)
家庭结构	父母与孩子	156 (52.0)	148 (49.3)	6.31^b	0.097
	祖孙三代	126 (42.0)	119 (39.7)
	四世同堂	15 (5.0)	22 (7.3)
	祖辈与孩子	3 (1.0)	10 (3.3)
	单亲家庭	0	1 (0.3)
独生子女	是	126 (42.0)	116 (38.7)	0.69^b	0.405
	否	174 (58.0)	184 (61.3)
母亲文化	初中	33 (11.0)	28 (9.3)	5.17^b	0.160
	高中/中专	45 (15.0)	42 (14.0)
	大学/大专	198 (66.0)	189 (63.0)
	硕士及以上	24 (8.0)	41 (13.6)
父亲文化	初中	30 (10.0)	27 (9.0)	0.84^b	0.840
	高中/中专	51 (17.0)	56 (18.7)
	大学/大专	182 (60.1)	175 (58.3)
	硕士及以上	37 (12.3)	42 (14)
城市/农村	城市	269 (89.6)	279 (93.0)	2.11^b	0.147
	农村	31 (10.4)	21 (7.0)
母孕期情绪	情绪稳定	153 (51.0)	147 (49.0)	4.29^b	0.37
	偶有情绪不稳定	114 (38.0)	123 (41.0)
	情绪焦虑	14 (4.7)	12 (4.0)
	情绪抑郁	5 (1.6)	8 (2.7)
	经常生气	14 (4.7)	10 (3.3)
教养方式	一致	217 (72.3)	225 (75.0)	0.55^b	0.458
	不一致	83 (27.7)	75 (25.0)
户外活动时间	≥2小时/日	112 (37.3)	137 (45.7)	4.29^b	0.037
	<2小时/日	188 (62.6)	163 (57.3)
饮食习惯	良好	124 (41.3)	163 (54.3)	10.88^b	0.001
	不良	176 (58.7)	137 (45.7)
睡眠问题	有	217 (72.3)	172 (57.3)	14.80^b	P < 0.001
	无	83 (27.7)	128 (42.7)

注：PTD = 短暂性抽动障碍；^a：t值，^b：χ²值。

Table 2. Comparison of serum 25(OH)D levels between PTD and control groups

表2. PTD组与对照组儿童血清25(OH)D水平比较

组别	例数	25(OH)D水平		25(OH)D [例(%)]
		($\overline{x}\pm s$ , ng/mL)	正常	不足	缺乏
对照组	300	31.2 ± 8.4	156 (52.0)	116 (38.7)	28 (9.3)
PTD组	300	18.3 ± 6.7	52 (17.0)	212 (70.7)	37 (12.3)
t (χ^2)值		23.86		82.60
P值		P < 0.001		P < 0.001

4. 讨论

PTD是一种在儿童群体中日益普遍的神经发育障碍，表现为短暂的、不自主的运动或发声行为。这种障碍通常在学龄前或早期学龄期出现，且其症状可能对儿童的学习、社交能力和情绪发展造成显著影响。随着时间延长，部分PTD可转变为CTD甚至Tourette综合征，给治疗带来难度。研究表明，TD患者不仅面临心理和社交层面的挑战，还可能给家庭带来巨大的经济负担，增加医疗费用和社会支持需求[12]。虽然目前主要的治疗手段包括药物治疗和行为疗法，但这些方案在疗效和耐受性上存在一定的局限性，这促使研究者探索新的治疗策略。

维生素D是一种类固醇类化合物，自然界主要来源为阳光照射，皮下7-脱氢胆固醇合成维生素D3，或者从食物摄入维生素D2，两者均可在肝脏中代谢为25-OH-D3，日照不足或摄入不足时均易引起维生素D缺乏。目前研究显示，维生素D缺乏在全球范围内为常见现象[13]。维生素D除了调节钙磷代谢和促进骨骼健康外，还有抗氧化、调节免疫、营养神经细胞因子、调节细胞增殖分化、促进神经元发育及调控神经递质的合成等作用[14]。本研究发现青岛地区PTD患儿存在显著维生素D缺乏现象，与以往研究结果一致，这提示维生素D可能在PTD的病理生理过程中发挥重要作用[15] [16]。维生素D作为“神经类固醇”[17]，其缺乏可能通过以下机制参与PTD病理进程：① 调控多巴胺能通路：维生素D受体(VDR)在纹状体高表达，通过上调酪氨酸羟化酶(TH)促进多巴胺合成[18]，缺乏时导致皮质–纹状体–丘脑回路抑制功能受损；② 调节神经免疫：抑制TNF-α/IL-6等促炎因子释放，减轻神经炎症损伤[19] [20]；③ 维持血脑屏障完整性：低维生素D状态使紧密连接蛋白下降，神经毒素入脑，可能触发抽动发作[21]。

此外，本研究发现青岛地区PTD患儿维生素D缺乏与睡眠问题显著相关。既往研究显示，更高的维生素D水平可以改善睡眠，促进认知发育[17]，而维生素Ｄ不足的儿童青少年更容易出现睡眠问题[22]，这与本研究结果一致。维生素Ｄ可能通过其受体(VDR)直接调控睡眠相关因子(如IL-1、TNF-α)，并与褪黑素协同调节睡眠–觉醒节律，同时通过光周期介导的间接途径影响昼夜节律[23]-[25]。研究还发现维生素D缺乏与户外活动不足及不良饮食习惯直接相关。户外活动多，意味着日光照射产生维生素D多；进食习惯好，意味着通过食物摄入的维生素D多；反之，将导致维生素D不足或缺乏。青岛地区(北纬36.1˚)为人口密集的北方城市，独特的温带海洋气候，仅夏季极短时间可大面积暴露皮肤接触阳光照射(年日照时数2462小时，冬季紫外线UVB辐射仅为夏季15%)；而且现代化生活使儿童户外活动时间及场地均偏少，多为以室内培训教育和游乐场活动为主，导致儿童常年日光照射时间不足，从而维生素D生成不足；加之，家长对儿童常规补充维生素D的意识不足，故无论PTD儿童还是正常对照组儿童，普遍存在维生素D水平不足问题[26]。因此，维生素D的缺乏或不足并非仅限于PTD患者，在正常儿童中同样普遍存在(对照组不足/缺乏率48.0%)，但PTD组缺乏程度更显著(83.0%)，提示维生素D缺乏可能是PTD的可干预风险因素，这与侯成等[7]发现的25(OH)D水平与抽动严重度呈负相关(r = −0.228, P = 0.001)一致。基于此，建议：PTD高危儿童需保证日均户外活动 ≥ 2小时(尽量暴露较多体表面积)；对25(OH)D缺乏者补充维生素D 2000~4000 IU/d (Mohamed等[8] RCT证实可使YGTSS评分降低3.2分，P = 0.003)。

综上所述，本研究证实青岛地区PTD患儿普遍存在维生素D不足/缺乏(血清25(OH)D < 30 ng/mL比例达83.0%)，且与户外活动不足、饮食失衡及睡眠障碍显著相关(P < 0.05)。这一发现确立了维生素D缺乏为PTD的可干预风险因素，为临床预防策略提供了新方向：即在常规治疗中纳入生活方式干预与维生素D监测。本研究为单中心回顾性病例对照设计，虽通过严格匹配及排除标准控制主要混杂因素，但仍存在未测量的残余混杂(如家庭环境、其他营养摄入及遗传背景差异)可能影响结果解释，未来研究可通过收集更详细的环境暴露信息、进行家系研究或利用遗传学方法(如孟德尔随机化)来进一步探讨这些潜在混杂因素的影响，并通过多中心前瞻性队列研究(如随机对照试验)，验证维生素D₃补充(2000~4000 IU/d)对PTD症状转归的改善效应，以提升临床干预的循证等级。

NOTES

^*通讯作者。