针灸早期干预主观认知下降的临床应用与机制探析

Clinical Applications and Mechanisms of Acupuncture for Early Intervention in Subjective Cognitive Decline

摘要: 主观认知下降通常是AD患者最早被发现的临床症状，是我国老年人的常见病、多发病。对SCD患者的早期干预有助于延缓患者转化为MCI及AD的时间，对减少AD的发病率有着重要意义。目前西医尚无完善的SCD治疗方案，而中医对SCD的病因病机有着相对完善的认知，其中针灸疗法对SCD有着明确的治疗效果，通过调节脏腑、补虚泻实、头体针相结合等方法可以有效的改善患者的认知功能，充分的发挥针灸“治未病”的优势。现代研究发现，针灸治疗SCD的作用机制包括改善海马结构、改善AD相关生物标志物、调节肠道菌群等多个方面。本文综合探讨了中医对SCD的认知及针灸的临床应用与机制研究进展，总结了目前针灸治疗SCD的研究现状，以期望为完善针灸治疗SCD的治疗方案提供一定的帮助。

Abstract: Subjective cognitive decline (SCD) is usually the earliest clinical symptom detected in AD patients, and it is a common and frequent disease among the elderly in China. Early intervention for SCD patients can help delay the transformation of patients into MCI and AD, which is of great significance in reducing the incidence of AD. At present, there is no perfect treatment program for SCD in western medicine, while Chinese medicine has a relatively perfect knowledge of the etiology and pathogenesis of SCD, in which acupuncture therapy has a clear therapeutic effect on SCD, through the regulation of internal organs, supplementing deficiency and diarrhea, and the combination of head and body needles, etc., which can effectively improve the cognitive function of the patients, and fully utilize the advantages of acupuncture in the “treatment of the future disease”. The advantages of acupuncture are fully utilized. Modern research has found that the mechanism of acupuncture in treating SCD includes improving hippocampal structure, improving AD-related biomarkers, and regulating intestinal flora. In this paper, we comprehensively discussed the knowledge of Chinese medicine on SCD and the clinical application and mechanism of acupuncture, and summarized the current research status of acupuncture treatment of SCD, in the hope of providing some help to improve the treatment plan of acupuncture treatment of SCD.

1. 引言

主观认知下降(Subjective Cognitive Decline, SCD)是指个体主观上认为自己较之前正常状态有记忆或认知功能下降，但客观的神经心理测验可以在正常范围[1]，通常被认为是阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)的首发临床表现[2]。研究发现，临床中SCD患者发展为轻度认知功能障碍(Mild Cognitive Impairment, MCI)及AD的概率较正常人群更高[3]，因此，对SCD患者的筛查有助于识别AD高危人群，同时对SCD患者的有效治疗对降低AD的发病率有着重要的意义，这与中医“治未病”的理念不谋而合。西医目前对SCD尚无完善的治疗方案，药物治疗SCD的有效性及安全性并未得到证实。而中医学对SCD的病因病机有着丰富的临床实践经验和理论基础。

近些年来，多项临床研究发现针灸对SCD有着确切的治疗效果，对针灸治疗SCD的治疗机制也有了更多的进展。本综述就SCD的针灸治疗理论及机制研究进展进行总结分析，以期为针灸治疗SCD与防治AD提供较为系统的依据。

2. SCD的研究背景及现状

SCD的相关表述最早在1982年由Reisberg教授[4]所提出，此后，虽然有专家学者对SCD进行研究，但缺乏统一的标准，描述的术语也不尽相同。2014年，主观认知下降国际工作组(Subjective Cognitive Decline Initiative, SCD-I)确定了规范化的SCD研究术语，并完善了其研究框架[5]，自此之后，对于SCD的研究逐渐规范化。2017年我国发布了首份关于SCD的专家共识，标志着SCD在国内正逐渐受到重视。

SCD患者在临床表现上通常以记忆力下降为主，占比约76.6% [6]，并普遍伴有明显的生活质量降低[7]。流行病学调查发现，SCD患者在中国老年人群中较为普遍，其中社区老年人中58.33%的人患有此病[8]。另一项研究认为我国老年人中SCD患病率约为46.4% [9]。与正常人群相比，SCD患者进展为MCI的概率高2.16倍，进展为AD的概率高2.29倍[3]，因此，对SCD患者的早期筛查及治疗对于减缓MCI及AD的发生及发展具有重要意义。目前对SCD患者药物治疗的有效性及安全性尚未明确，控制SCD患者的危险因素及认知功能训练[10]是目前普遍使用的治疗方案，但这种治疗方案的效果有限，通过针灸治疗配合认知功能训练可以更好的改善认知功能[11]。

3. 中医对SCD的认识

SCD在中医学中归属为“喜忘”、“健忘”等范畴，早在《素问》《灵枢》中就有相关论述：“太阳之复，厥气上行……甚则入心，善忘善悲”、“魂伤则狂忘不精……志伤则喜忘其前言”、“血并于下，气并于上，乱而善忘”，指出外邪、情绪、气血等因素都可能导致健忘；《太平圣惠方》中首次明确了“健忘”一词。后世诸多医家都认为心、脾、肾等诸多脏腑是导致健忘的重要原因。至明清时期，由于西医的传入，逐渐认识到脑与记忆认知的密切联系，《医林改错》中指出“脑为元神之府……记忆所凭也”，明确了健忘与脑的相关性。到了现代，对于健忘的病因病机逐渐明确，《国际中医临床实践指南》健忘篇将其总结为：病位在脑，以虚证为主，与心、脾、肾虚损密切相关；亦有邪实致病者，多因痰瘀内阻所致[12]。

3.1. 从脏腑认识SCD

SCD病位在脑，与脏腑虚损密切相关，中医理论认为五脏藏五神、主五志，五脏与脑共同主宰了人体的神志活动，其中SCD的发病与心肾的关系最为密切。心为君主之官，主神明，人体的意识精神记忆等活动都依赖于心神的调节，张锡纯指出“心脑息息相通”，倡导心脑共主神明；《太平圣惠方》中明确的指出心与健忘密切的相关性：“夫心者，精神之本……心神乱则血脉不荣……故令心智不利而健忘也。”古代医家针灸治疗健忘较多选择从心论治，如《针灸逢源》记载：“健忘易失，言语不纪：通里、少冲、心俞”；《针灸大全》则使用少冲、心俞、中脘、十宣等穴位治疗健忘。

从肾论治在孙思邈的《千金方》中被明确指出：“人年五十以上，阳气日衰……忘前失后”，认为肾阳虚衰是老年人健忘的重要病因；《医学集成》进一步总结为：“健忘者……年老由精枯髓涸”。“肾藏精，精生髓而充于脑”。脑为元神之腑，神有所主则耳聪目明、思维敏捷，若肾精不足，脏腑功能失调，脑髓渐空，则脑络受损、神机受伤，进而出现认知及记忆功能的减退。横断面调查同样发现，SCD患者中肾虚证最为多见，占比约82.6% [13]。现代研究发现携带有APOE4等位基因的老年女性主观认知能力下降转换为MCI及AD的可能性更大，转化为AD的速度更快[14]，而在老年健忘患者中，肾气亏虚型健忘患者携带ApoE基因E4/4基因型频率及ε4基因型频率较高[15]。

此外，也有从其他脏腑论治健忘的理论与研究，如从“脾失藏意”的角度，认为脾的运化失常、清气不升及统血无权等情况可能会通过肠道菌群–肠–脑轴导致认知下降[16]；李红娟等[17]则从肝论治SCD，认为肝郁不舒是SCD的重要发病原因，治疗上应重视调达肝木。

3.2. 从病理因素认识SCD

痰瘀等病理因素与健忘的严重程度及认知功能的恶化速度密切相关，早在《伤寒论》中就提及“其人喜忘者，必有蓄血”，论述了瘀血与健忘的相关性；《血证论》则进一步明确：“痰留心胞，沃塞心孔，心有瘀血，亦令健忘”。在横断面调查中发现，SCD患者中存在痰浊证的比例在51.3%，存在血瘀证的的比例占26% [13]。痰瘀等病理因素与患者认知下降的恶化速度密切相关，痰瘀等病理因素阻塞清窍，导致清阳不升，肾精不能濡养于脑，导致脑失所养。研究发现[18]，痰浊、血瘀与记忆、语言、注意、视空间及执行功能呈低度负相关。脑白质损伤患者常常出现认知功能下降，而脑白质损伤的患者中痰瘀阻络型患者占比最高[19]，佐证了痰瘀与记忆损害之间的关系。

3.3. 从经络认识SCD

脑主神明的功能依赖于五脏六腑的精气，而经络沟通了脑与各个脏腑间的功能联系，其中，与督脉、足太阳膀胱经、足少阴肾经的关系较为密切[20]。督脉循行上“上入络脑”，又“入循膂络肾”，与肾经及膀胱经共同构成了肾与脑沟通的网络，共同构成了肾–髓–脑系统。督脉通过调节肾精及阳气调控肾与脑的联系。脑主神明的功能依赖于阳气的充养，衰老是健忘重要的相关因素，《素问》中提到男女衰老时“三阳脉衰于上”、“阳气衰竭于上”，认为衰老与阳气的衰竭密切相关。陈玉鹏等[21]基于这种理论进一步提出“脏腑为用、督脉为枢”的理念，强调督脉沟通脏腑经络与髓海，是调节传输阳气入脑的重要渠道。脑是“诸阳之会”，督脉是“阳脉之海”，而膀胱经是“一身之巨阳”，脑的功能依赖于督脉与膀胱经对阳气的调节；“阳气者，精则养神”。此外，通过督脉的联系，肾精能够上达于脑充养脑髓，而随着患者年龄增长，肾精亏虚，髓海失充，脑失所养，促使了健忘的发生。临床研究发现，调节督脉可以有效的改善脑及脏腑的功能，改善患者的认知情况[22]。

4. 针灸治疗SCD的临床研究进展

针灸疗法是中医治疗重要的治法之一，有着调节脏腑功能、清除体内邪实、梳理经络气血等功能。在SCD的治疗上，针灸治疗有着治疗效果明显、经济负担低、患者易接受、不良反应少等优点，充分发挥了针灸“治未病”的优势。周子淇等人[23]通过Meta分析了非药物干预对老年轻度认知障碍患者认知功能的治疗效果，研究发现针刺治疗及穴位按摩是改善患者认知功能最有效的治疗方式。笔者认为，在临床上针灸对SCD的治疗应当以头体针相结合为主，并根据患者情况酌情配合其他针灸疗法。

4.1. 头针治疗SCD

通过头针可以有效调神益智，充髓补脑，在治疗上要重视督脉的穴位及额部的针刺。督脉为阳脉之海，与肾脑相通，可以有效的将肾中的精气阳气上呈于脑，如百会早在《灸法秘传》中就记载“忘前失后，曰健忘也……皆当灸百会一穴而记忆自强矣”，现代数据挖掘同样发现，在治疗卒中后认知障碍中，百会穴使用频率最高，百会–四神聪组合最为常见[24]。额叶皮质与记忆情感等密切相关，对额部的针刺可以影响前额叶皮质、扣带回及海马等与认知密切相关的脑区功能，并可能通过三叉神经节初级神经元轴突反射和三叉神经脊束核二级神经元的反射性通路对大脑进行调节[25]。正是依据此理论，对认知功能下降的患者通常选择智三针、四神针等穴位[26]。李美晨等[27]将头体针结合总结出了靳三针调神针法以治疗神志病，取四神针、神庭、印堂为主穴，神门、三阴交、合谷、太冲为配穴，在SCD的治疗上可能存在一定的治疗效果。

4.2. 体针治疗SCD

通过体针可以有效地补虚泻实，改善神机，SCD患者的病机主要与心、肾等脏腑密切相关，肾主髓而髓聚于脑，对肾经、膀胱经穴位的针刺有助于补肾生髓而健脑；心与脑共主神明，因此针刺心经及心包经上的穴位可以有效的调节记忆等功能。古代治疗健忘大多针刺心经、心包经为主，如《针灸大成》记载“健忘失记：列缺、心俞、神门、少海……复刺后穴：中脘、三里”。而现代针灸则进一步针对老年人健忘髓海空虚的病机，以温阳补肾为重要治则，如于波教授使用温阳升清法治疗认知障碍患者，主张以温阳、通阳、升阳为根本的治疗原则，以达到改善患者认知、调节大脑功能、延缓病情发展的目的[28]。桂树虹等人[29]使用补肾活血调神针刺法对脑梗死后轻度认知障碍肾虚痰瘀型患者进行治疗，研究发现相比于常规认知康复训练，针刺可以更有效的改善患者的认知、执行及记忆功能，降低氧化应激和炎症反应。张任等[30]使用醒脑开窍针法治疗非痴呆性血管认知障碍患者，取水沟、内关(双侧)、三阴交(双侧)、四神聪、悬钟(双侧)及太溪(双侧)，发现在针刺组治疗4、8周后有效率均高于对照组。

4.3. 其他针灸疗法治疗SCD

除此之外，依据患者的体质，可以选择结合腹针、耳针、颈夹脊穴、认知功能训练等方式治疗SCD。研究发现，头针腹针联合治疗方案治疗结合慢性疲劳综合征的认知功能下降患者有着较好疗效[31]；相对于常规针灸，结合腹针可以更有效的改善前中期AD患者的MMSE及MoCA评分，患者的血清5-HT、BDNF及IGF-1水平均高于对照组(P < 0.05) [32]，这可能与腹针可以有效的调理气血相关，对于气血亏虚的SCD患者可以考虑结合腹针治疗；此外，陈珏璇[33]发现耳针可以有效的改善MCI患者的认知功能，在注意力及延迟回忆方面作用更为显著；针刺颈夹脊穴并联合推拿颈部膀胱经及督脉可以有效改善SCD患者的认知及睡眠情况，作用机制可能与改善基底动脉供血有关[34]；此外穴位埋线[35]、电针[36]、艾灸[37]等治疗方法也都可以用于改善患者认知功能，但对于SCD患者的治疗效果尚缺乏可靠的实验数据。

笔者所在的研究团队主要采取调神益智针刺法治疗SCD。调神益智针刺法主张从调理神机入手，补虚泻实，通过头针体针相结合的方法从整体上起到调神通络、益智健脑的效果。调神益智针刺法头针主要选取额三针[神庭、头维(双)]、顶三针[百会、四神聪(取百会穴左右各1寸处两穴)]、颞三针[率谷(三向刺)]；体针则选取双侧内关、神门、丰隆、三阴交。调神益智针刺法治疗多种认知功能下降的患者，均取得了较好的疗效。例如，调神益智针法可以有效的改善血管性痴呆患者的认知功能[38]；在轻度认知功能障碍的治疗上，相较于常规针刺，调神益智针刺法的治疗总有效率更高，改善认知功能及生活质量的效果更明显[39]。

5. 针灸治疗SCD的机制研究进展

针灸对SCD有着明确的治疗效果。而近些年来，随着的SCD的研究逐渐深入，对针灸治疗SCD的机制研究有了一定进展，针灸通过改善海马结构、调节AD相关生物标志物、调节肠道菌群等多途径发挥对SCD的治疗作用，对针灸治疗机制的了解有助于进一步的指导临床治疗。

5.1. 针灸对海马结构的改善作用

海马是大脑学习记忆等功能的关键枢纽，与认知功能下降密切相关，在MCI及AD患者中普遍出现了突触丧失，海马突触密度降低和海马萎缩等情况。而近期研究发现，早在SCD时期就已经出现了海马结构的显著改变[40]，如海马尾部的灰质体积显著减少和双侧旁中央小叶的增大[41]，且SCD及MCI患者右侧海马及杏仁核的体积及不对称性与正常人存在显著差异[42]，与健康人相比，SCD患者在颞叶、额叶、枕叶、扣带回、中央前和中央后区观察到前海马和后海马结构协方差完整性的改变，且后海马–小脑轴的结构协方差完整性与SCD的持续时间相关[43]。这些结构改变是患者出现认知功能下降的重要原因，是SCD患者向MCI及AD进展的早期影像学标志，反映了神经元损伤与突触传递障碍的情况。针灸则可以有效调节海马的结构，有研究发现，针灸干预可以增加患者的海马体的体积，增强了海马的结构和功能连接[44]，进而改善患者的认知功能并延缓患者病情的进一步恶化。

5.2. 针灸对AD相关生物标志物的改善作用

AD的病理学典型特征是Aβ淀粉样斑块沉积及过度磷酸化Tau蛋白的神经原纤维缠结[45]，同时，轴突损伤会导致血浆中神经纤维丝轻链(NFL)的升高[46]，这些生物标志物是诊断AD的主要方式之一，在AD及MCI的诊断及治疗中发挥重要作用。但研究发现，AD相关生物标志物在早期认知功能出现轻度损害时便已经出现改变。且在SCD患者中，出现有Aβ沉积及tau蛋白增加的患者认知功能进一步恶化的风险较其他人群更高[47]。其中对SCD患者而言，Aβ的改变最为明显，SCD病情的严重程度与Aβ1-42的降低存在联系[48]，在tau蛋白沉积还不明显时，Aβ寡聚体的沉积就已经达到了峰值[49]，这一改变可能会导致SCD患者日后认知功能下降增快，是SCD患者未来认知功能下降情况的重要参考指标 [50]。此外，亦有研究发现肿瘤坏死因子-α (TNF-α)水平升高也可能是SCD患者预后较差的指标之一[51]。针灸对于AD生物标志物有显著的调节作用，如周平[52]团队通过针灸有效改善了SCD患者记忆及语言情况，且可以降低患者血浆HMGB1和TNF-α水平[53]。

5.3. 针灸对SCD患者肠道菌群的改善作用

肠道菌群与大脑功能之间存在密切联系[54]，通过微生物–肠–脑轴(MGB轴)与大脑进行双向通讯，影响神经发育、炎症、神经递质合成和血脑屏障功能。在AD患者中，通常会发现患者肠道菌群的改变[55]，这种改变与患者的认知功能密切相关，并可能促使认知功能的进一步恶化。肠道菌群的改变早在SCD阶段就已经发生，肠道菌群组成的改变已经被认为是临床前AD的生物标志物之一[56]。荟萃分析发现，AD期间肠杆菌科等有害菌种呈上升趋势，瘤胃球菌科、拉赫诺螺旋体科和乳酸菌属等有益菌种呈下降趋势[57]。肠道菌群通过促进Aβ聚集、神经炎症、影响神经递质合成、促进血脑屏障及血脑脊液屏障的通透性增加等多个方面来影响大脑的功能。而针灸对肠道菌群存在明显的调节作用[58]，研究发现，针刺治疗后患者认知功能有所改善，且针刺治疗后大肠埃希氏菌-志贺氏菌等有害菌种丰度降低，瘤胃球菌等有益菌种丰度增加[59]。

6. 小结

通过研究梳理发现，针灸对SCD的作用效果是明确且可靠的，充分体现了针灸“治未病”的理念，通过中医理论及现代研究的总结，针灸通过调节脏腑、补虚泻实、头体针相结合等方法可以有效的改善患者的认知功能下降；而现代研究进一步说明了针灸的作用机制在于改善海马结构、改善AD相关生物标记物、调节肠道菌群等多个方面。对SCD患者来说，针灸有经济负担小、患者易接受、治疗效果明确等优点。在药物治疗可靠性尚未明确的当下，更应当重视针灸对SCD的治疗作用。对SCD的研究有助于进一步的减少我国MCI及AD的发病率，进一步扩大AD治疗的时间窗，对于我国人口老龄化现状有着重要的意义。在未来，应当通过更多高质量研究明确针灸治疗SCD的治疗效果及作用机制，进一步完善针灸治疗SCD的治疗方案。

NOTES

^*第一作者。

^#通讯作者。