含贝达喹啉方案治疗MDR/RR-TB的安全性应用研究进展

Research Progress on the Safety of the Treatment of MDR/RR-TB with a Regimen Containing Bedaquiline

摘要: 贝达喹啉(Bendaquinoline, Bdq)是一种二芳基喹啉类抗结核药物，主要用于治疗耐多药结核病(MDR-TB)或利福平耐药结核病(RR-TB)。它能够有效缩短治疗周期并显著提高治疗效果，成为MDR/RR-TB患者的重要治疗选择。但是，某些患者在使用Bdq时会产生药物不良反应，上述药物反应始终是治疗过程中DR/RR-TB患者的临床难点。本综述将深入探讨Bdq的作用机制、推荐剂量、药物相互作用，临床应用以及带来的一系列不良影响，旨在为临床医生提供更安全、有效的使用Bdq的参考，帮助优化治疗方案，降低不良反应的风险。

Abstract: Bendaquinoline (Bdq) is a diarylquinoline anti-tuberculosis drug, mainly used to treat multidrug-resistant tuberculosis (MDR-TB) or rifampicin-resistant tuberculosis (RR-TB). It can effectively shorten the treatment cycle and significantly improve the treatment effect, becoming an important treatment choice for MDR/RR-TB patients. However, some patients may experience adverse drug reactions when using Bdq, which remains a clinical challenge for DR/RR-TB patients during the treatment process. This review will delve into the mechanism of action, recommended dosage, drug interactions, clinical applications, and a series of adverse effects of Bdq, aiming to provide clinical doctors with safer and more effective references for the use of Bdq, help optimize treatment plans, and reduce the risk of adverse reactions.

1. 引言

耐药结核病(Drug-resistant tuberculosis, DR-TB)是指结核分枝杆菌对抗结核药物产生耐药性的疾病状态，它加剧了结核病的持续流行，已成为全球公共卫生领域的重大挑战[1]。利福平耐药结核病(Rifampin-resistant TB, RR-TB)指的是体外药敏试验证实结核分枝杆菌对抗结核药物利福平产生耐药，而耐多药结核病(Multidrug-resistant TB, MDR-TB)是结核分枝杆菌同时对利福平和异烟肼这两种一线核心抗结核药物产生耐药，MDR-TB是RR-TB的一种类型[2]。根据世界卫生组织《2024年全球结核病报告》解读[3]，2023年全球估计MDR/RR-TB患者为40万例(95% UI：36万~44万)，全球MDR/RR-TB患者的治疗覆盖率达到44% (175,923/400,000)，中国估计MDR/RR-TB患者约为2.9万例(95% UI：2.4万~3.5万)，发病率为2.1/10万(95% UI：1.7/10万~2.5/10万)，新患者中MDR/RR-TB患者占3.0% (95% UI: 3.0%~3.1%)、复治患者中占20.0% (95% UI: 19.0%~20.0%)。诸多数据表明，MDR/RR-TB的治疗还面临诸多挑战。因此，研发新型抗结核药物对缩短治疗时间、提高患者的配合度、降低不良反应的出现频率、减少死亡人数比例以及控制耐药结核病的扩散极为重要。然而，Bdq的应用让成功治疗MDR/RR-TB患者有了新曙光，但与此同时，还得高度重视其潜在的不良反应，本综述的目的是研究Bdq在治疗MDR/RR-TB中的作用机制、推荐剂量、临床应用，尤其注重带来可能引起的一系列不良影响，以助力该药物在临床实践中的合理运用。

2. Bdq作用机制

Bdq为一类二芳基喹啉型抗结核药，是由一种高效的三磷酸腺苷(ATP)合成酶抑制剂[4]，它作为2019年WHO指南推荐用于耐药结核病治疗的核心药物之一。该药物通过阻断ATP合成酶的质子泵功能，从而有效干扰分枝杆菌ATP的合成过程，值得注意的是，对分枝杆菌的敏感菌株、耐药菌株以及休眠状态的菌株均具有抗菌活性[5] [6]。

Bdq通过特异性靶向结核分枝杆菌F₁/F₀-ATP合酶的质子泵寡聚亚单位c (AtpE)发挥抗菌作用。F₁/F₀-ATP合酶是结核分枝杆菌能量代谢的核心酶，在氧化磷酸化过程中利用质子动力势的机械动力驱动ATP的产生[7]。此外，Bdq以其独特且高选择性的体外抗分枝杆菌活性谱发挥作用，而对哺乳动物的F₁/F₀-ATP合酶无抑制作用[6]。研究发现，于Bdq治疗之初，Mtb的ATP浓度能暂保持于正常水平；随着治疗周期的延展，此浓度慢慢减少，揭示Bdq通过时间依赖性的杀菌机制来发挥抗结核功能[8]。Bdq其全新靶点特性、高选择性及时间依赖性的杀菌机制，有效降低了和现有抗结核药物出现交叉耐药的可能性，使其成为对抗耐药结核的基石药物。因此，Bdq的作用机制启示我们注意临床联合用药必要性，合理用药缩短疗程，同时，必须仅在适当的MDR-TB联合治疗方案中使用Bdq，及时调整方案，以降低出现Bdq耐药性的风险。

3. Bdq推荐剂量

富马酸贝达喹啉片(Bedaquiline Fumarate Tablets)是适合治疗MDR-TB的抗结核药物。当可获得体外药敏试验(DST)数据时，Bdq应与至少3种对患者MDR-TB分离株显示敏感性的抗结核药物联合使用，以确保治疗有效性并降低耐药风险。若无法获取可靠的DST结果，建议将Bdq与至少4种推测对患者MDR-TB分离株可能有效的药物联用，以覆盖潜在的耐药谱，提高治疗成功率。其常规剂量和服用方法如下：

(1) 成人和青少年(12岁至<18岁且体重 ≥ 30 kg)推荐剂量：

初始阶段：400 mg口服，每日1次，连续服用2周；维持阶段：200 mg口服，每周进行3次，每次间隔不少于48小时，连续执行22周；整体疗程共计24周。若24周后仍需继续治疗以获得根治，应在严格的安全性监测下，根据个体情况谨慎考虑延长疗程。

(2) 特殊人群用药：

老年患者(≥65岁)：现有数据有限，不排除该人群的疗效或安全性存在差异，需个体化评估。肾功能不全患者：对于轻至中度损害情况，无需对剂量进行调整。严重肾功能不全：由于缺乏足够的临床经验，应谨慎使用，严格在医生指导下调整用药[9]。

(3) 漏服处理：

若在初始两周内漏服药物，无需补服，继续完成剩余疗程。从第三周开始，若漏服，应立即补服漏服剂量，补服后仍按原定每周三次的给药方案继续治疗。

4. Bdq潜在的不良反应

在应用Bdq治疗的过程中，可能会出现一系列的不良反应，其中较为严重的反应有致死风险、QT间期延长、心律失常(涵盖如室性心动过速等情况)、药物性肝炎、肝功能异常等表现，常见副作用则呈现为恶心、食欲不好、血淀粉酶水平提高、头痛、头脑发晕、失眠、焦虑、嗜睡现象、抽搐、耳鸣、听力遭受损害、视力变得模糊、关节及肌肉疼痛状况、皮疹、胸痛、咳血、体重有所增长以及对寒冷环境适应能力下降等症状。但药物的安全性和患者服药的耐受性总体较好[10]，在治疗MDR-TB时，医生需要密切关注这些可能会出现的药物不良反应，结合患者的具体症状，需迅速调整或实施干预办法，以减少潜在不良反应的出现。

5. 药物的相互作用

Bdq在与其他抗结核药物联用时具有明显的协同作用。例如，与传统抗结核药物(包括利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺)以及二线抗结核药物(涉及利奈唑胺、利福喷汀、氯法齐明、PBTZ169等)联合使用时，可显著缩短培养转阴时间，提高痰菌阴转率，并且增强疗效[11]。但是，Bdq与抗结核药物(pretomanid)联合应用目前被推荐用于耐多药结核治疗，其两者可能表现出拮抗作用，但需要进一步确认[12]。

Bdq与某些抗生素(如克拉霉素和红霉素)联合运用时，可能会引起Bdq的血浆浓度上升，由此增加不良反应的发生，在实施这类联合治疗时，需要紧密监控患者的血药浓度及其可能有的不良反应，如果Bdq与质子泵抑制剂(比如奥美拉唑和兰索拉唑)联合用药时，或许会对其吸收产生影响，降低治疗效果，因此提议避免同时使用，必要情况下调整用药方案以保障疗效，就免疫抑制而言，要特别留意Bdq跟一些免疫抑制剂(像环孢素和他克莫司)的相互作用，联用有增加免疫抑制方面风险的可能，因此要紧密监测患者的免疫功能情况。

此外，Bdq被证明能够有效治疗感染HIV的肺结核患者[13]。它还与多种抗逆转录病毒药物(例如efavirenz和lopinavir)存在药物相互作用，这可能对治疗效果产生影响。为了减少风险，推荐采用替代药物(例如，奈韦拉平)来进行治疗[14] [15]。所以，在采用Bdq开展治疗的时，临床医师需全面掌握Bdq的药物相互作用特性，严格把控潜在用药的风险，以此为患者提供安全又有效的治疗。

6. 含Bdq方案治疗MDR-TB/RR-TB的临床应用及影响

6.1. 含Bdq方案治疗MDR-TB/RR-TB的临床应用

2018年，Ahmad等[16]对个体患者数据(1PD)进行M eta分析，证实该药物Bdq安全有效，世卫组织连续三年(2018~2020)的全球结核病报告推荐Bdq作为MDR-TB的A组首选药物之一[17]-[19]。含Bbd方案治疗MDR-TB或RR-TB有长程或短程治疗，其中个体化长程方案适用性最广，而短程治疗方案是MDR/RR-TB未来的治疗趋势。目前正在进行的MDR/RR-TB临床试验大多为含贝达喹啉的6~9个月全口服方案[20]。

Bdq作为目前临床医学上治疗MDR-TB中最为安全有效的抗结核类药物，已经表现出了比较显著的应用价值。有临床医学实验研究结果表示，当对MDR-TB患者进行Bdq给药后，与对照组相比，Bdq用药患者的结核分枝杆菌负荷显著减少，伴随用药时间的积累，患者体内结核病致病菌浓度和数量明显下降。这表明，针对MDR-TB患者人群，Bdq展现出优越的临床疗效，见效时间大幅缩短，同时有效作用期显著延长，经过2个月治疗，Bdq的总体疗效超越传统方法[21]。

6.2. 国内外含Bdq治疗方案对MDR-TB/RR-TB患者的不良反应

Table 1. Adverse reactions of treatment observation group and control group in Bdq group

表1. Bdq组治疗观察组和对照的不良反应

不良反应	Bdq治疗观察组	不含Bdq治疗对照组	χ^2值	P值
	N = 66	N = 61
	n (%)	n (%)
血液系统损伤	12 (18.2)	6 (9.8)	1.815	0.178
神经系统损伤	12 (18.2)	8 (13.1)	0.613	0.433
肝损伤	10 (15.2)	16 (26.2)	2.389	0.122
胃肠道反应	2 (3.0)	3 (4.9)		0.671
肾功能损伤	1 (1.5)	2 (3.3)		0.608
精神异常	2 (3.0)	3 (4.9)		0.671
过敏反应	1 (1.5)	3 (4.9)		0.350
甲状腺功能紊乱	1 (1.5)	0 (0.0)		1.000

注：表中括号外数值为“患者例数”，括号内数值为“发生率(%)”。

在国内使用含Bdq治疗方案治疗MDR/XDR-TB的研究，有着不良反应的出现。来自山东[22] 127例完成24周治疗及随访的研究对象中，其中使用含Bdq方案治疗的66例患者作为观察组，使用不含Bdq治疗方案的61例患者作为对照组。研究结果显示，使用含Bdq方案治疗66例患者中，血液系统、神经系统、肝损伤的不良发生率较高，分别为18.2%，18.2%和15.2%。两组间神经系统损伤、血液系统损伤、肾功能损伤、肝损伤、胃肠道反应、精神异常、甲状腺功能紊乱及过敏反应等的发生率差异均无统计学意义(表1)。

来自北京116例患者采用含Ｂdq方案治疗后发生肝毒性占16.4% [23]。10例RR-TB患者在含Bdq方案治疗24周中50.0%出现白细胞减少，16.7%发生贫血，外周神经病变为16.7% [24]。赵珊等[25]研究在临床治疗MDR-TB患者时，使用Bdq的药物不良反应轻微，两组患者白细胞减少、转氨酶升高、胃肠道反应、关节痛发生率比较，差异无统计学意义(P > 0.05)。在国外，关于韩国的Kim等[26]、Shim等[27]的前瞻性试验也证实，使用Bdq治疗时，最常见的不良事件为QT间期延长以及轻微的腹泻和恶心，并未发生任何患者停用Bdq的情况。

此外，国外研究报道，使用含Bdq的联合方案治疗MDR-TB/RR-TB时，在治疗的前24周内，出现QT间期延长这不良反应[28] [29]，因此使用含Bdq的方案导致的QT间期延长需高度关注。WHO [30]荟萃多国应用Bbq治疗耐药结核病研究，发现QTcF > 500 ms平均发生率为4.7%，其中来自对法国患者的研究显示该发生率高达17.8%；亚美尼亚与格鲁吉亚患者样本的分析显示，该现象发生率分别为38.7%和26.7%，这表明，尽管各国采用含Bdq的治疗方案在印度疗效高，但也相伴着较高的QT间期延长风险。且MDR/XDR-TB患者接受含Bdq方案治疗，各国QT延长发生率存在差别，可能源自病例选择标准、共病心血管问题、背景药物组合及种族异质性，尚待后续研究佐证。

众多国内学者针对联合使用Bdq方案治疗MDR/XDR-TB进行了研究，发现Bdq联用展现出对MDR/XDR-TB较好的疗效，不良反应与常规抗结核药物类似，最常见的副作用为QT间期延长。在谢莉等人[31]的研究中，他们对120名患者实施除Bdq外，同时还包含至少一种其他抗结核药物(如左氧氟沙星、氯法齐明、莫西沙星)的治疗方案，结果显示其中107例患者的QT间期出现了延长现象，占89.2%。赵珊等[25]纳入70例研究对象，病例组和对照组各35例，研究结果显示，研究组的QT间期延长发生率明显升高(P < 0.05)。万荣等人[32]研究表示，36例研究对象中，发生QT间期延长32例(88.9%)。

总的来说，Bdq在国内外均表现出了良好的疗效，最常见的不良反应为QT间期延长，且其发生率在不同研究和患者群体中有所差异，少数患者出现血液系统损伤、神经系统损伤和肝功能损害等不良反应。医务人员在治疗过程中，可通过合理的用药监测和管理，可以有效降低其不良影响。

7. 小结

综上所述，采用含Bdq的治疗方案临床效果显著且安全性良好，研究调查发现QT间期延长是常见的不良反应，临床研究证实，虽然多数患者出现QT间期延长，但治疗期间多数属轻度表现，应充分掌握患者的初始临床状态，全面掌握禁用症候特征，实施持续心电图监测，未出现明显相关不良事件，也未增加用药风险，因此，含Bdq全口服给药方案在MDR/RR-TB治疗中安全有效，值得临床推广应用。

NOTES

^*通讯作者。