泛素特异性蛋白酶24在恶性肿瘤进展中的研究

Research on the Role of USP24 in Malignant Tumor Progression

摘要: 泛素特异性蛋白酶24 (USP24)是一种关键的去泛素化酶，广泛参与蛋白稳态调控、细胞周期调节、DNA损伤修复、自噬、铁死亡及免疫调节等生物过程。近年来，USP24在膀胱癌、肺癌、急性淋巴细胞白血病(T-ALL)、肝细胞癌(HCC)及胃癌中的作用逐步被揭示，并被认为是影响肿瘤进展、侵袭及耐药性的关键分子。USP24通过去泛素化作用稳定GSDMB、PLK1、MCL-1、Beclin1和p300等关键蛋白，并激活STAT3、Notch1、IL-6及自噬–铁死亡通路，调控肿瘤细胞的增殖、代谢重编程及免疫逃逸。临床研究表明，USP24高表达与患者不良预后密切相关，可作为潜在的生物标志物用于评估疾病进展及治疗反应。此外，USP24小分子抑制剂(如WP1130、EOAI3402143和NCI677397)在体外及体内实验中展现出抗肿瘤潜力。尽管USP24靶向治疗仍面临特异性、药物递送及副作用等挑战，但其在精准医学中的应用前景值得进一步探索。未来研究应深入揭示USP24在不同癌种中的具体作用机制，并优化靶向抑制策略，为肿瘤治疗提供新思路。

Abstract: Ubiquitin-specific protease 24 (USP24) is a deubiquitinating enzyme that plays a crucial role in various biological processes, including protein homeostasis, cell cycle regulation, DNA damage repair, autophagy, ferroptosis, and immune modulation. In recent years, the role of USP24 in multiple malignant tumors, such as bladder cancer, lung cancer, acute lymphoblastic leukemia, hepatocellular carcinoma, and gastric cancer, has been increasingly elucidated. USP24 has been identified as a key molecule influencing tumor progression, invasion, and drug resistance. Mechanistically, USP24 stabilizes critical proteins (e.g., GSDMB, PLK1, MCL-1, Beclin1, and p300) through deubiquitination, thereby activating pathways such as STAT3, Notch1, IL-6, and autophagy-ferroptosis. These regulatory mechanisms contribute to tumor cell proliferation, metabolic reprogramming, and immune evasion. Clinical studies have shown that high USP24 expression is closely associated with poor prognosis and may serve as a potential biomarker for assessing disease progression and treatment response. Moreover, research on USP24 as a therapeutic target is ongoing, with certain small-molecule inhibitors (e.g., WP1130, EOAI3402143, and NCI677397) demonstrating antitumor potential in both in vitro and in vivo studies. Despite challenges such as specificity, drug delivery, and potential side effects, USP24 holds significant promise in precision medicine. Future research should focus on elucidating the specific mechanisms of USP24 in different cancer types and optimizing targeted inhibition strategies to provide novel insights and approaches for cancer therapy.

1. 概述

1.1. USP家族

恶性肿瘤仍是全球范围内影响人口预期寿命的主要原因之一[1]。恶性肿瘤的发生和进展是由多种因素相互作用的结果，涉及基因突变、表观遗传变化、细胞信号通路的改变等。随着对恶性肿瘤分子机制的深入研究，新的治疗策略不断涌现，包括传统的手术、放疗、化疗，以及近年来迅猛发展的靶向治疗和免疫治疗[2]。研究表明，泛素化修饰(ubiquitination)在肿瘤的发生和进展中发挥着关键作用。去泛素化酶(Deubiquitinases, DUBs)通过去除蛋白上的泛素链，调控其稳定性、活性和降解[3]-[5]，泛素特异性蛋白酶(USP)家族在DNA修复、细胞周期调控和信号通路调节等方面发挥重要作用[6]-[10]。DNA双链断裂(DSB)修复通常通过非同源末端连接(NHEJ)和同源重组(HR)两种主要途径完成，而USP通过去泛素化修饰影响关键修复因子的稳定性，调节修复途径的选择。USP通过去泛素化调节修复蛋白的稳定性和功能，影响DNA修复的选择与效率。通过调节修复蛋白的泛素化状态，USP不仅影响蛋白的稳定性，还能够影响修复途径的选择，决定细胞如何应对DNA损伤。USP通过去除泛素修饰，能够解除过度泛素化对修复酶活性的抑制作用，使修复蛋白重新获得功能，从而促进DNA损伤的修复。特别是在双链断裂修复中，去泛素化机制的参与能够确保修复蛋白在适当的时机被激活或去除，保证修复过程的高效性。泛素化和去泛素化的动态平衡确保了修复过程的正确进行。去泛素化酶能够在修复过程中去除特定蛋白上的泛素链，解除对修复蛋白的抑制作用，进而促进修复过程的顺利进行。与泛素化酶协同作用，USP共同维持修复途径的选择性和精确性。USP不仅通过调节修复蛋白的泛素化状态来影响DNA修复，还在细胞周期调控中发挥重要作用。USP通过在细胞周期的不同阶段去泛素化修复蛋白，确保细胞在适当的时机启动修复反应，减少基因组不稳定性的发生。

1.2. USP24

USP24 (泛素特异性蛋白酶24)是一种去泛素化酶[11]，在蛋白稳态调控、细胞周期调节、DNA损伤修复、自噬、铁死亡、炎症调控及免疫逃逸等生物过程中发挥重要作用。近年来，研究发现USP24在多种恶性肿瘤(如膀胱癌、肺癌、急性淋巴细胞白血病[T-ALL]、肝细胞癌[HCC]及胃癌)中高表达[12]-[14]，并通过去泛素化作用影响关键蛋白的稳定性，从而调控癌细胞的增殖、代谢及耐药性。例如，在膀胱癌中，USP24通过稳定GSDMB促进STAT3磷酸化，增强糖酵解和肿瘤侵袭能力[15]；在肺癌中，USP24通过稳定p300和β-TrCP增强IL-6表达，促进癌细胞迁移和血管生成[16]；在T-ALL细胞中，USP24通过去泛素化MCL-1增强肿瘤细胞存活能力，导致耐药性增加[17]；而在HCC中，USP24通过稳定Beclin1促进自噬依赖的铁死亡，并提高HCC细胞对索拉非尼(sorafenib)的敏感性，从而抑制肿瘤进展。此外，USP24还在神经退行性疾病(如帕金森病)、病毒感染和自身免疫病中发挥关键作用，例如在帕金森病中通过调控ULK1影响神经元自噬[18]，在肠道病毒71型(EV71)感染中抑制抗病毒免疫[19]，在系统性硬化症(SSc)中受miR-139-5p负向调控，可能影响TLR9介导的免疫调控[20]。针对USP24作为治疗靶点的研究正在推进，目前已有多个小分子抑制剂(如WP1130、EOAI3402143和NCI677397)在体外和体内实验中展现抗肿瘤潜力，但仍需优化其特异性和临床应用策略[21]。综合来看，USP24在癌症、神经退行性疾病、病毒感染及自身免疫病等多个领域发挥重要作用，既可能作为抑癌因子，也可能通过调控肿瘤微环境促进癌症恶化。本文将综述USP24在恶性肿瘤中的作用及其潜在的临床应用价值。

2. USP24在恶性肿瘤中的作用

2.1. USP24在肿瘤发生中的抑癌作用

USP24在维持基因组稳定性方面发挥重要作用，其缺失或表达降低与癌症的不良预后相关。染色体不稳定性(Chromosomal Instability, CIN)是癌症中常见的现象，涉及染色体分离错误、倍体改变和基因突变。研究发现，USP24在维持基因组稳定性方面发挥重要作用，其缺失或表达降低与癌症的不良预后相关。通过生物信息学分析发现，USP24表达降低与CIN25基因表达特征(CIN25 signature)相关，而CIN25高表达通常预示着不良生存结局。在498例SEQC神经母细胞瘤患者数据集中，USP24 表达水平较低的患者在事件无病生存期(EFS)和总生存期(OS)上均表现出较差的预后。进一步分析发现，USP24低表达与MYCN基因扩增及神经母细胞瘤的晚期分期相关，即使在MYCN非扩增肿瘤中，USP24低表达仍然与较差的生存率相关[22]。USP24 影响纺锤体检查点(Spindle Assembly Checkpoint, SAC)和有丝分裂精确性，研究发现，USP24通过稳定微管相关蛋白CRMP2 (collapsin response mediator protein 2)，维持纺锤体结构的完整性。在小鼠胚胎成纤维细胞(MEF)中，USP24缺失导致染色体错误分离、染色体滞后(chromosome lagging)及整倍体异常(aneuploidy)。进一步研究发现，USP24缺失细胞的有丝分裂纺锤体结构受损，表现为α-微管蛋白(α-tubulin)水平降低和纺锤体长度增加。通过外源表达CRMP2B (CRMP2的亚型之一)，可部分恢复USP24缺失细胞的有丝分裂精确性，表明USP24可能通过调控CRMP2B影响染色体稳定性[23]。

USP24通过CRMP2维持基因组稳定性：研究发现，USP24通过稳定CRMP2B防止其降解，而CRMP2B对有丝分裂纺锤体的组装至关重要。细胞实验显示，CRMP2B表达降低会导致微管聚合异常，从而增加染色体不稳定性。USP24影响肿瘤形成：USP24纯合突变小鼠(Usp24−/−)在出生后几小时内死亡，但未表现出明显的器官发育缺陷。在DMBA (7,12-二甲基苯)诱导的小鼠肿瘤模型中，USP24杂合突变小鼠(Usp24+/−)的肿瘤发生率显著高于野生型小鼠。在18个月的自然老化过程中，Usp24+/−小鼠比野生型小鼠更容易发生肺癌、肝癌和脂肪瘤，表明USP24可能是一种单倍剂量不足(haploinsufficient)的抑癌基因[24]-[26]。

2.2. USP24与肿瘤细胞迁移和侵袭

USP24在肿瘤细胞迁移和侵袭过程中发挥关键调控作用，主要通过去泛素化稳定多种与细胞运动相关的蛋白，并激活促癌信号通路，增强肿瘤细胞的侵袭和转移能力。研究表明，在膀胱癌中，USP24通过稳定GSDMB促进STAT3磷酸化，增强癌细胞的迁移能力和侵袭性；在肺癌中，USP24通过去泛素化p300和β-TrCP上调IL-6表达，激活肿瘤微环境中的促炎通路，增强M2巨噬细胞介导的肿瘤侵袭和血管生成；在胃癌中，USP24通过稳定PLK1促进Notch1信号通路活化，并上调糖酵解关键酶GLUT1和LDHA，提供充足的能量供给，使肿瘤细胞获得更强的侵袭能力。此外，USP24还通过调控自噬–铁死亡通路影响肿瘤细胞的存活和侵袭行为，例如在肝细胞癌中，USP24通过稳定Beclin1促进自噬，增强细胞对不良微环境的适应性，从而提高侵袭和转移能力。临床分析进一步证实，USP24高表达与多种癌症的不良预后及高转移率密切相关，提示USP24可能成为肿瘤侵袭和转移的潜在治疗靶点，未来可探索针对USP24的抑制策略，以抑制肿瘤的远端扩散，提高患者的治疗效果和生存率。

2.3. USP24与肿瘤耐药性

ATP结合盒转运蛋白(ABC转运蛋白)在肿瘤细胞的药物耐药性中发挥重要作用[27]。ABC转运蛋白如P-糖蛋白(P-gp)、ABCG2等，通过泵出细胞内的化疗药物，减少药物的有效浓度，从而导致肿瘤细胞对药物的耐受性增强[28]。研究表明，USP24通过去泛素化作用，增强了这些ABC转运蛋白的稳定性，从而促进了药物的外排，减少了药物在肿瘤细胞内的积累，使得肿瘤细胞对常见化疗药物(如Taxol、顺铂等)产生耐药性。USP24通过抑制P-gp和ABCG2的泛素化，防止这些转运蛋白的降解，保持它们在细胞膜上的稳定性和功能。研究表明，当USP24被敲除时，P-gp和ABCG2的泛素化水平显著增加，导致这些转运蛋白的降解，从而恢复药物对肿瘤细胞的敏感性。肿瘤细胞通常具有较强的DNA修复能力，能够在化疗和放疗过程中修复由药物引起的DNA损伤[29]，这降低了肿瘤细胞对药物的敏感性。同源重组(HR)是细胞修复DNA双链断裂的主要途径之一，USP24通过抑制DNA损伤修复的过程，增强肿瘤细胞的基因组不稳定性，从而促进耐药性的产生。USP24通过去除DNA修复蛋白的泛素链，抑制其降解，从而减少修复酶的活性。特别是在治疗过程中，USP24抑制了Rad51等修复蛋白的功能，降低了肿瘤细胞对DNA损伤的修复能力，使其积累更多的DNA突变和损伤，增强了肿瘤细胞对药物的抵抗能力。USP24通过降低同源重组修复的效率，导致癌细胞的基因组不稳定性增加。这种不稳定性反过来又促进了癌细胞的耐药性，尤其在化疗药物作用下，DNA修复的缺陷使得肿瘤细胞无法及时修复损伤，从而导致耐药性发生。

癌细胞的干性特征是肿瘤耐药性的重要因素[30]。癌细胞干性通常与药物耐药性、肿瘤的复发和转移密切相关。USP24通过增强癌细胞干性标志物的表达(如CD44、ABCG2等)，增加肿瘤细胞的耐药性和对治疗的抵抗能力。具体来说，USP24通过去泛素化作用稳定这些干性标志物，维持癌细胞的干性特征，从而使得这些细胞在治疗过程中更具耐药性。USP24对干性相关蛋白如CD44、ABCG2、Nanog等的稳定性具有调节作用。在USP24敲除实验中，癌细胞的干性标志物表达显著下降，且肿瘤球形成能力减弱，表明USP24在维持癌细胞干性中的重要作用。由于肿瘤干细胞具有较高的耐药性和增殖能力，USP24通过维持干性特征的表达，增强了这些细胞对化疗药物的耐受性。因此，USP24的存在能够促进肿瘤干细胞的生存，使其在治疗过程中仍能存活，并可能成为肿瘤复发的根源。针对USP24的抑制可能成为克服肿瘤耐药性的新策略。研究发现，特异性USP24抑制剂如NCI677397能够显著降低ABC转运蛋白的稳定性，减少癌细胞的药物外排能力，增强细胞对化疗药物的敏感性。此外，USP24抑制剂还能够通过增加基因组不稳定性，抑制癌细胞的DNA修复能力，从而克服耐药性。NCI677397通过抑制USP24的去泛素化活性，减少ABC转运蛋白的稳定性，反转癌细胞的药物耐药性。该抑制剂在实验中表现出在药物敏感和耐药性癌细胞系中的效果，增强了化疗药物(如Taxol)的治疗效果[31]。

3. USP24在不同类型肿瘤中的研究进展

3.1. 在肝癌中的作用

USP24在HCC中发挥抗肿瘤作用，其表达水平在HCC组织及细胞系中显著下调，并与患者的不良预后密切相关。免疫组化(IHC)分析显示，HCC组织中USP24蛋白水平低于癌旁组织，Kaplan-Meier生存分析进一步证实USP24低表达患者生存率较差。体外实验表明，USP24过表达可显著抑制HCC细胞增殖、迁移和克隆形成，而USP24敲低(siRNA介导)则促进其侵袭能力，提示USP24可能作为抑癌因子。机制研究发现，USP24通过减少Beclin1的K48连接泛素化，提高其稳定性，从而促进自噬(autophagy)。Co-IP实验表明USP24与Beclin1直接相互作用，去泛素化减少Beclin1降解，并上调自噬相关基因(ULK1, Atg5)表达，增加LC3B-II (自噬体标志物)并降低p62 (自噬底物)积累。透射电镜(TEM)进一步证实自噬小体数量增加。自噬抑制剂Bafilomycin A1可部分逆转USP24介导的HCC细胞增殖抑制作用。值得注意的是，USP24还可通过促进铁死亡[32] (ferroptosis)增强其抗肿瘤功能。CCK-8实验显示，USP24过表达降低HCC细胞活力，而铁死亡抑制剂Ferrostatin-1可部分逆转该作用。USP24过表达显著提高HCC细胞内游离Fe²⁺水平，促进脂质过氧化，降低谷胱甘肽(GSH)水平，并增加丙二醛(MDA)积累，表明氧化应激增强。通过下调铁死亡关键抑制因子GPX4。铁蛋白自噬(ferritinophagy)机制：USP24上调NCOA4 (铁蛋白降解关键因子)及转铁蛋白受体(TfR)，促进铁摄取。同时下调铁输出蛋白FPN，导致细胞内Fe²⁺过载，最终诱导铁死亡。综上，USP24通过双重机制抑制HCC进展：一是自噬途径：通过去泛素化稳定Beclin1，激活自噬。二是铁死亡途径：通过调控铁代谢(NCOA4/TfR/FPN轴)诱导铁依赖性细胞死亡。靶向USP24-Becin1-铁死亡轴可能为HCC治疗提供新策略。

在索拉非尼(sorafenib)治疗中，USP24过表达可显著提高HCC细胞对索拉非尼的敏感性，并增强其抑瘤作用。裸鼠移植瘤实验表明，USP24过表达显著抑制HCC移植瘤生长，且USP24与索拉非尼联合治疗的抑瘤效果优于单独用药。综合以上研究，USP24作为HCC的潜在抑癌因子，通过稳定Beclin1促进自噬依赖的铁死亡，在HCC进展中具有重要的抑制作用，并可作为HCC预后评估的生物标志物及治疗靶点，为HCC的靶向治疗提供新的策略[33]。未来研究可进一步探索USP24介导的自噬和铁死亡的具体分子通路，并评估其作为HCC靶向治疗潜在药物开发的可行性。

3.2. 在膀胱癌中的作用

膀胱癌是世界范围内男性和女性的第四和第十位最常见的恶性肿瘤[34]。已有研究发现，USP24通过去泛素化作用稳定GSDMB (Gasdermin B)蛋白，进而激活STAT3 (Signal Transducer and Activator of Transcription 3)信号通路，促进膀胱癌的恶性进展[35]-[37]。USP24在多种恶性肿瘤中均呈高表达状态，并与肿瘤恶性程度及不良预后相关。研究表明，USP24作为一种去泛素化酶，直接与GSDMB结合，通过去除GSDMB上的泛素链，抑制其被蛋白酶体降解，从而稳定GSDMB蛋白水平。实验证实，抑制USP24会导致GSDMB泛素化增加并加速其降解。蛋白水平调控：USP24的敲除或抑制剂(如EOAI3402143)处理显著降低GSDMB蛋白表达，但不影响其mRNA水平，表明USP24在翻译后层面对GSDMB进行调控。GSDMB是Gasdermin家族成员之一[38]，在多种癌症中均发挥重要作用。研究发现，GSDMB在膀胱癌组织中的表达水平高于正常组织，并能够促进癌细胞的增殖、迁移和侵袭能力。结果表明，USP24通过去泛素化作用提高GSDMB的稳定性，从而促进膀胱癌细胞的增殖和存活。

USP24-GSDMB轴通过STAT3信号通路促进膀胱癌恶性进展，STAT3是一种关键的癌基因，在膀胱癌细胞的增殖、代谢重编程、炎症及免疫逃逸等过程中发挥重要作用。研究发现，USP24通过稳定GSDMB进一步激活STAT3信号通路：免疫共沉淀实验证实GSDMB可直接与STAT3结合，并增强其Y705位点的磷酸化水平(p-STAT3 Y705)，这一过程不改变STAT3的总蛋白量，但显著提升其转录活性。下游代谢基因调控：激活的STAT3上调糖代谢相关基因(如HK2、LDHA、ENO2)和IGFBP3的表达，促进膀胱癌细胞的糖酵解和增殖；USP24通过稳定GSDMB，间接维持STAT3的持续激活，形成“USP24→GSDMB→STAT3→糖代谢/增殖基因”的正反馈环路，敲除GSDMB后，即使过表达USP24也无法恢复STAT3的磷酸化，证明GSDMB是USP24调控STAT3的关键媒介[39]。USP24/GSDMB/STAT3 轴可能成为膀胱癌治疗的新靶点，未来可进一步探索针对USP24或GSDMB的小分子抑制剂，以改善膀胱癌患者预后。

3.3. 在肺癌中的作用

USP24在晚期肺癌中高表达，而在早期肺癌中呈下调趋势，提示USP24在肿瘤进展中的动态调节作用。溴结构域(Bromodomain, BRD)蛋白在染色质重塑及基因转录调控中起着关键作用，其异常表达与多种肿瘤的发生发展密切相关[40] [41]。USP24去除BRD蛋白上Lys391/Lys400的泛素链，抑制其被蛋白酶体降解，从而稳定BRD蛋白水平。催化失活突变体(USP24-C1698A)无法稳定BRD蛋白，证明其去泛素化酶活性是关键。敲低USP24或使用抑制剂(EOAI3402143)会降低BRD蛋白水平，但不影响其mRNA表达，蛋白酶体抑制剂MG132可逆转USP24敲低导致的BRD蛋白降解，证实USP24通过泛素–蛋白酶体途径调控BRD稳定性；BRG1 (Brahma-related gene 1)是SWI/SNF染色质重塑复合体的核心亚基，在基因转录调控及肿瘤进展中具有重要作用。有研究发现，USP24与BRG1形成正反馈调控回路，共同促进肺癌恶性进展：免疫共沉淀(Co-IP)实验显示USP24可直接与BRG1结合，并通过去泛素化稳定BRG1蛋白。BRG1过表达可显著提高USP24的转录水平，提示BRG1可增强USP24的表达，形成正反馈调控。由于BRG1在SWI/SNF复合体中具有ATP酶活性，其稳定性增强后可进一步促进癌细胞基因表达的改变，增强肺癌细胞的恶性行为。这一调控机制表明USP24在肺癌中的作用并不仅限于去泛素化作用，还能通过调控BRG1进一步影响染色质重塑及转录调控，从而促进肺癌细胞的增殖和侵袭能力[11]。

3.4. 在胃癌中的作用

胃癌(GC)是一种起源于胃粘膜上皮的恶性肿瘤，是我国最常见的恶性肿瘤[42]-[44]。USP24在胃癌(GC)中发挥促癌作用，其高表达与胃癌患者的不良预后密切相关，且在临床样本及数据库分析中均显示USP24在胃癌组织中的mRNA和蛋白表达水平显著高于正常胃组织。生存分析表明，USP24高表达患者的总生存率(OS)和无病生存率(DFS)均明显降低，提示USP24可能作为胃癌的不良预后标志物。进一步的功能研究发现，USP24通过去泛素化作用稳定PLK1 (polo-like kinase 1)，增强Notch1信号通路的活性[45] [46]，从而促进胃癌细胞的增殖和糖酵解代谢。具体而言，USP24通过减少PLK1的K48连接泛素化，抑制其蛋白降解，提高PLK1的稳定性，而PLK1作为细胞周期调控因子，可通过磷酸化Notch1促进其活化，使Notch1及其下游靶基因Hes1和HEY1的表达水平显著升高，进而加速胃癌细胞的G1/S期转变，促进细胞周期进程，增强增殖能力，同时敲低USP24和过表达PLK1，可恢复NOTCH1通路活性，表明USP24通过PLK1调控NOTCH1。此外，USP24过表达显著提高细胞外酸化率(ECAR)，降低氧消耗率(OCR)，提示糖酵解增强，糖酵解关键酶(GLUT1, HK2, LDHA, PDK1)的mRNA和蛋白水平上调，USP24过表达增加葡萄糖摄取、乳酸生成和LDH释放，同时减少ATP产生，符合Warburg效应。小鼠皮下移植瘤实验进一步证实，USP24敲低可显著降低胃癌细胞的肿瘤形成能力，使肿瘤体积和重量显著减少，并降低Ki67、PLK1和Notch1的表达水平。此外，基因芯片分析及KEGG富集分析揭示，USP24可能通过Notch1及糖酵解通路影响胃癌的发生发展。整体而言，USP24通过USP24/PLK1/Notch1轴介导胃癌细胞的糖酵解和增殖，为胃癌的治疗提供了新的潜在靶点，提示USP24可能作为胃癌分子分型及靶向治疗的重要候选因子。未来可进一步探索USP24抑制剂的开发及其与现有胃癌治疗策略(如化疗、放疗及免疫治疗)的联合应用，以期提高胃癌患者的治疗效果和生存率。

4. 临床意义与展望

USP24在多种癌症及相关疾病中发挥重要的调控作用，其临床意义主要体现在癌症诊断、预后评估及潜在的靶向治疗价值。研究表明，USP24在膀胱癌、肺癌、急性淋巴细胞白血病(T-ALL)、肝细胞癌(HCC)及胃癌等多种恶性肿瘤中高表达，并通过稳定关键蛋白(如GSDMB、PLK1、MCL-1、Beclin1和p300)，激活STAT3、Notch1、IL-6及自噬–铁死亡通路，促进肿瘤细胞的增殖、代谢重编程、耐药性及免疫逃逸。临床数据分析显示，USP24高表达与患者的不良预后显著相关，其在多个癌种中可作为潜在的生物标志物，用于评估疾病进展及治疗反应。此外，USP24在非癌症疾病(如帕金森病、病毒感染及系统性硬化症)中的作用提示其可能在神经退行性及免疫相关疾病中具有重要调控功能。针对USP24的靶向抑制剂(如WP1130、EOAI3402143和NCI677397)在体外及体内实验中已展现一定的抗癌潜力，能够通过促进泛素介导的蛋白降解，降低肿瘤细胞的存活和耐药能力。然而，USP24作为治疗靶点仍面临特异性、药物递送及潜在副作用等挑战。未来研究应进一步探索USP24在不同疾病中的具体分子机制，优化其靶向抑制策略，并评估其在个性化医学中的应用价值，以期开发更精准、高效的治疗方案，提高患者的生存率和生活质量。

NOTES

^*通讯作者。