1. 非维生素K拮抗口服抗凝剂在急性冠脉综合征中的基础理论
1.1. 急性冠脉综合征的病理机制与NOACs的作用原理
急性冠脉综合征(ACS)是一组由急性心肌缺血引起的临床综合征，主要包括不稳定型心绞痛、非ST段抬高型心肌梗死和ST段抬高型心肌梗死。其病理机制复杂，主要与冠状动脉粥样硬化斑块破裂或糜烂，继发完全或不完全闭塞性血栓形成为主[1]。在众多导致ACS的病理因素中，动脉粥样硬化斑块的不稳定和破裂是关键环节。当斑块破裂时，内皮下的胶原纤维暴露，激活血小板，引发一系列级联反应，最终形成血栓，阻塞冠状动脉，导致心肌缺血和梗死[2]。
NOACs主要通过抑制凝血瀑布中的关键因子发挥抗凝作用。例如，直接凝血酶抑制剂(如达比加群)可直接抑制游离和结合的凝血酶，阻止纤维蛋白原转化为纤维蛋白，从而抑制血栓形成；而Xa因子抑制剂(如利伐沙班、阿哌沙班等)则通过抑制Xa因子，阻止凝血酶原转化为凝血酶，达到抗凝目的。这种对凝血途径的精准抑制，有助于减少ACS患者血栓形成的风险，改善患者预后[3]。
1.2. 非维生素K拮抗口服抗凝剂的药理学特性
NOACs相较于传统维生素K拮抗剂(VKAs)具有诸多优势。在一项对983例老年房颤患者的多中心队列研究中发现，使用NOACs的患者在长达7.2 ± 3.4年的随访中，认知功能下降幅度小于使用VKAs的患者，提示NOACs对老年患者认知功能影响较小[4]。在比较不同NOACs的研究中，对17项回顾性队列研究的荟萃分析表明，与达比加群相比，使用利伐沙班与较高的卒中或全身性栓塞风险(HR, 1.16 [95% CI, 1.05~1.29])和大出血风险(HR, 1.32 [95% CI, 1.24~1.41])相关；而阿哌沙班与较低的大出血风险(HR, 0.78 [95% CI, 0.67~0.90])相关[5]。
NOACs的药代动力学特点使其使用更为便捷。它们通常具有快速起效和较短的半衰期，不需要像VKAs那样频繁进行凝血功能监测。例如，达比加群口服后2小时左右达到血药浓度峰值，利伐沙班和阿哌沙班约2~4小时达到峰值。同时，NOACs受食物和药物相互作用的影响相对较小，这使得患者的用药依从性更好[3]。
2. NOACs在急性冠脉综合征患者中的使用现状
NOACs在ACS患者中的使用率受多种因素影响。在一项对中国2182例非瓣膜性房颤合并ACS或接受经皮冠状动脉介入治疗患者的横断面研究中，发现从2017~2019年，出院时双重抗血小板治疗(DAPT)的处方率从近70%降至<50%，而三联疗法(TT)/双联疗法(DT)的处方率从27.2%增加到50.0% [6]。在对367例肥胖的非ST段抬高型心肌梗死或不稳定型心绞痛患者的回顾性队列研究中，使用磺达肝癸钠和依诺肝素的患者在主要结局(死亡、再梗死、卒中、大出血)的发生率上无显著差异(4.7% vs. 5.5%, p = 0.729) [7]。
在真实世界中，老年ACS合并房颤患者使用NOACs的比例相对较低。一项对548例老年患者的研究发现，仅33.6%的患者接受了NOACs治疗，但与未接受OAC治疗的患者相比，接受NOACs治疗的患者1年和5年的主要不良心脏事件(MACEs)风险更低(4.3% vs. 15.1%，调整后HR：0.34，95% CI：0.15~0.80，p = 0.014；17.5% vs. 48.4%，调整后HR：0.36，95% CI：0.19~0.67，p = 0.001)，且出血事件无显著差异[8]。
不同种族和地区人群对NOACs的使用也存在差异。一项对美国商业保险的非瓣膜性房颤患者的研究发现，总体上约50%的患者未接受OAC治疗，在接受治疗的患者中，近85%使用直接OACs (DOACs)，15%使用华法林。其中，美国南部和西部地区未治疗率最高，东北部地区白人患者DOAC治疗率最高，而黑种人患者在北部和南部地区DOAC治疗率较高[9]。
在性别方面，对229,565例房颤患者的全国性队列研究表明，女性使用抗心律失常药物(AAD)的比例高于男性，但在65岁以下患者中，女性接受电复律和消融手术的比例低于男性[10]。在老年和虚弱患者中，NOACs的使用也具有不同特点。一项对254,478例抗凝房颤患者的研究发现，虚弱患者使用NOACs与较低的卒中和全身性栓塞风险(aHR 0.77, 95% CI (0.70 ~0.86))、全因死亡率(aHR 0.88, 95% CI (0.84~0.92))和颅内出血风险(aHR 0.78, 95% CI (0.66~0.91))相关，但胃肠道出血风险较高(aHR 1.19, 95% CI (1.06~1.33)) [11]。
在肾功能方面，将肾功能分为：无肾功能损害(CrCl 80毫升/分钟)，轻度肾功能损害(CrCl 50~79毫升/分钟，和中度肾功能损害(CrCl 25~49毫升/分钟)。在对72,845名患者的荟萃回归分析中，随机接受NOAC或华法林治疗的房颤患者，口服抗凝剂(维生素K拮抗剂[VKA]和非VKA口服抗凝剂[NOAC])为轻度至中度肾功能不全患者(肌酐清除率[CrCl]为30至79 mL/min)提供有效的血栓预防，NOAC与华法林相当，间接比较也并未表明NOAC之间存在显著差异[12]。严重肾功能不全患者被排除在试验之外，因此可用的数据有限。
3. 非维生素K拮抗口服抗凝剂在急性冠脉综合征中的研究现状
3.1. 非维生素K拮抗口服抗凝剂与传统抗凝药物的比较
与传统的维生素K拮抗剂(如华法林)相比，NOACs具有一些优势。在对43例左心室血栓患者的研究中，使用NOACs与较低的净不良临床事件(NACEs)风险相关(风险比HR = 0.111，95%置信区间CI = 0.012~0.994；P = 0.049)，且有降低累积死亡率的趋势(HR = 0.184, 95% CI = 0.032~1.059; P = 0.058) [12]。
在一项对22568例非瓣膜性房颤患者的回顾性队列研究中，发现与华法林相比，使用NOACs与某些药物相互作用时，虽有部分药物会增加出血和死亡风险，但总体上NOACs在预防卒中及全身性栓塞方面具有较好的疗效和安全性[13]。在一项对18,201例非严重肾功能不全房颤患者的随机对照研究中，与华法林治疗相比，阿哌沙班与患者中风、死亡和大出血的风险相关性较低[14]。然而，NOACs也并非适用于所有患者，在一些特殊人群中，如肾功能不全、严重肝功能损害等，需谨慎使用并密切监测。
3.2. NOACs在急性冠脉综合征中的临床研究结果
多项临床试验对NOACs在ACS中的疗效和安全性进行了评估。在OVER-TIME随机临床试验中，对62例ACS合并冠状动脉瘤样扩张(CAE)的患者进行研究，比较双抗血小板治疗(DAPT)与单抗血小板(SAPT)加NOAC (利伐沙班15 mg)治疗，结果显示两组在主要终点(心血管死亡、复发性心肌梗死和重复血运重建的复合终点)上无统计学差异(HR 0.24, 95% CI 0.02~2.16, p = 0.20)，但复发性心肌梗死的发生率在SAPT + DOAC组数值上更低(4例12.5%在DAPT组vs. 1例3.3%在SAPT + DOAC组)，且SAPT + DOAC组的纤维蛋白凝块溶解时间有统计学意义的降低(−24.7% reduction, p = 0.038) [11]。
在ATLAS ACS 2-TIMI 51试验中，对15,526例ACS患者的研究表明，利伐沙班2.5 mg bid联合标准抗血小板治疗可降低主要疗效终点(心血管死亡、心肌梗死或卒中的复合终点)的风险，但增加了非冠状动脉搭桥术相关的TIMI大出血风险[6]。这些试验为NOACs在ACS中的应用提供了重要的临床依据。
3.3. NOACs的个体化治疗方案
NOACs的个体化治疗需考虑多种因素，如患者的年龄、体重、肾功能、合并疾病等。在对非瓣膜性房颤患者的研究中，年龄、体重、血清肌酐和肌酐清除率等因素会影响NOACs的剂量调整。对于ACS合并房颤的患者，需综合评估血栓和出血风险，选择合适的治疗方案。在一些情况下，NOACs联合单抗血小板治疗可能在降低出血风险的同时，不增加心血管事件风险。在WOEST、PIONEER AF-PCI和RE-DUAL PCI等试验中，均显示出NOACs联合氯吡格雷的方案在减少出血事件方面具有优势[15]。同时，还需考虑患者的经济状况、药物可及性等因素，制定最适合患者的个体化治疗方案。
4. 非维生素K拮抗口服抗凝剂在急性冠脉综合征中使用的安全性问题
NOACs在ACS使用中的安全性是一个重要关注点，主要问题在于增加出血风险。在对31574例患者的荟萃分析中，NOAC联合双抗血小板治疗(DAPT)显著增加了临床显著出血的风险(HR 2.24, 95% CI 1.75~2.87, p < 0.001)，而联合单抗血小板治疗未增加该风险(HR 0.82, 95% CI 0.56~1.20, p = 0.31)。在ATLAS ACS 2-TIMI 51试验中，利伐沙班2.5 mg bid联合标准抗血小板治疗虽降低了心血管事件风险，但非冠状动脉搭桥术相关的TIMI大出血发生率增加(1.9% vs. 0.7%, p < 0.0001) [6]。湘雅二医院周胜华教授团队牵头、国内21家中心完成的随机对照H-REPLACE研究是国际上首项对比评估小剂量利伐沙班或低分子肝素(LWMH)在急性冠脉综合征(ACS)急性期院内短期抗凝安全性及有效性的前瞻性、多中心、开放标签、随机、主动对照、非劣效可行性研究，填补了新型口服抗凝药在ACS急性期应用的证据空白，该研究结果为ACS急性期患者抗凝治疗策略提供了一种全新思路，较之于传统需皮下注射LWMH的治疗方法，新的小剂量新型口服抗凝药应用更加简便，从研究结果看，利伐沙班5 mg bid组抗凝的安全性及有效性均不劣于传统依诺肝素(1 mg/kg q12h) [16]。此外，NOACs与其他药物的相互作用也可能增加出血风险，如在对非瓣膜性房颤患者使用NOACs的研究中，发现与胺碘酮、克拉霉素等药物合用时，胃肠道出血、颅内出血等风险增加[17]。NOACs的长期使用也存在一些风险。同时，在一些特殊人群中，如肾功能不全、肝功能损害患者，NOACs的长期安全性和疗效仍需进一步研究。
综上所述，NOACs比传统VKAs起效快，无需频繁监测，总体上NOACs在预防卒中及全身性栓塞方面具有较好的疗效和安全性；对于老年人，接受NOACs治疗的不良心脏事件风险更低；然而，NOACs联合双抗血小板治疗时，会显著增加出血风险。NOACs对于不同情况，作用结果不同，需要个体化，考虑多种因素选择合适的方案。
未来，随着新的研究证据的出现，指南可能会进一步优化。可能会更加注重个体化治疗，根据患者的具体特征制定更精准的治疗推荐。同时，对于NOACs在特殊人群中的使用，指南也可能会提供更详细的指导，以确保临床医生能够合理、安全地使用NOACs治疗ACS患者。
基金项目
湖南省自然科学基金JJ50302。