前庭偏头痛相关基因的研究进展

Research Advances in Genes Related to Vestibular Migraine

摘要: 前庭性偏头痛(Vestibular Migraine, VM)是临床上一种以反复发作性眩晕和偏头痛为特征的常见的复发性眩晕疾病，严重影响患者的生活质量。近年来，随着诊断标准的明确，VM的研究逐渐增多，但其发病机制仍不明确。基因学研究逐渐揭示了VM的遗传易感性和潜在的分子机制。本文综述了VM的流行病学、发病机制以及与之相关的基因学研究进展，探讨了当前研究的热点和未来方向，以期为VM的诊断、治疗和预防提供理论依据。

Abstract: Vestibular Migraine (VM) is a common recurrent vertigo disorder clinically characterized by recurrent episodes of vertigo and migraine, significantly impacting patients’ quality of life. In recent years, with the clarification of diagnostic criteria, research on VM has gradually increased, but its pathogenesis remains unclear. Genetic studies have progressively revealed the hereditary predisposition and underlying molecular mechanisms of VM. This article reviews the epidemiology, pathogenesis, and related advances in genetic research on VM, discusses current research hotspots and future directions, aiming to provide a theoretical basis for the diagnosis, treatment, and prevention of VM.

1. 前庭偏头痛的概述

前庭性偏头痛(vestibular migraine, VM)是一种以反复发作性眩晕和偏头痛为特征的复发性眩晕类疾病[1]，也是复发性眩晕最常见的原因之一[2]。在临床上，主要是以发作性自发性眩晕的前庭症状为表现形式，常伴有反复发作的搏动性头痛、恶心、呕吐、畏光、畏声，偶伴有视觉先兆等症状。1873年Lieving发表了关于头痛及其相关症状的综述后，二者联系开始进入人们的视线[2]。1873年，Living提出了关于偏头痛与眩晕之间的相关性[3]。

Dieterich M等于1999年对90例以复发性眩晕为主要症状患者分析，首次系统描述了前庭偏头痛的临床特征并提出“前庭性偏头痛”这一概念[4]。Lempert等学者于2012年[5]发表了《前庭性偏头痛诊断标准》，作为国际头痛协会(IHS)与神经耳科学界的共识性文件，首次系统定义VM核心与支持性标准，为2018年ICHD-3正式纳入VM奠定了基础[1]。在此之前，常将偏头痛与眩晕相关联的疾病定义为包括家族性偏瘫性偏头痛(familial hemiplegic migraine, FHM)、发作性共济失调(episodic ataxia, EA)、良性复发性眩晕(benign recurrent vertigo, BRV)、偏头痛相关性眩晕或头晕(migraine-associated vertigo, MAV)和偏头痛性眩晕(migrainous vertigo, MV) [6]-[10]等。

2. 前庭性偏头痛的流行病学

前庭性偏头痛(Vestibular Migraine, VM)作为一种以反复发作性眩晕或头晕为核心表现的疾病，近年来其流行病学特征逐渐明晰。根据流行病学研究显示，VM的在人群中终生患病率约为1%~2.7% [6] [11] [12]。在发作性头晕就诊的患者中，VM有着约为7%的较高的发病率[13]是最常见的前庭性疾病之一[14]。在西方国家，经过最终诊断年轻患者VM确诊率仅为20.2% [15]，在我国VM呈现发病率高，诊出率低[16]。VM可发生在任何年龄的人群中，呈现出显著的性别差异，女性明显多于男性，女性患病率为男性的1.5~5倍[6]，可能与雌激素周期性波动对三叉神经血管系统的调节作用相关[17]。高危人群集中于30~50岁的中青年群体，且与偏头痛高度共存——约30%~50%的偏头痛患者符合VM诊断标准，凸显两者在病理机制上的潜在关联[18]。不同地区的患病率存在差异，可能与遗传和环境因素有关。然而，流行病学研究仍面临挑战：一方面，VM与梅尼埃病、良性阵发性位置性眩晕(BPPV)的临床症状重叠导致误诊率较高；另一方面，现行诊断标准(如ICHD-3和Barany协会标准)对生物标志物的依赖不足，造成部分病例漏诊未来需通过多中心协作和标准化数据采集，进一步明确VM的真实疾病负担及其危险因素分层。

偏头痛在地域上患病率的差异表明偏头痛的遗传易感性与种族相关[19]。Gallego-Martinez等[20]通过研究表明前庭功能紊乱等复杂特征具有遗传性，同时多种研究推断VM也可能存在遗传易感性[21]-[23]。VM中部分人群有家族聚集性[24]，并且近年来的家系研究表明家系型VM以常染色体显性遗传多见[25]。2015年Espinosa-Sanchen等[26]发现即使在同一家族中也会出现不同的临床表现提示VM存在表型异质性。这个观点为VM的遗传易感性提供了支持依据。家族性偏头痛的遗传分析表明偏头痛为多基因遗传。尽管VM的临床特征已被广泛研究，但其病理生理机制较为复杂尚未完全明确，多考虑与以偏头痛为基础继而引发的前庭功能障碍有关，目前已提出多种源于偏头痛的发病机制假说，包括三叉神经血管系统、离子通道学说、皮质扩散性抑制(cortical spreading depression, CSD)学说、神经递质学说、中枢信号整合异常等[27]。除此以外，遗传及环境因素可能也起到了重要的作用。近年来，基因学研究揭示了VM的遗传易感性，为深入理解其发病机制提供了新的视角，其中VM与CN1A基因、SLC1A3基因、PBMC基因表达谱、早期生长反应基因1 (Egr1)、CAV1基因、KCNA1基因、TRPM7基因、CACNA1A基因与ATPlA2基因等基因存在相关性。

明确这些VM相关基因的研究现状，既可以为VM的病因及病理机制的进一步研究提供方向，也可以研发具有高度选择性的治疗VM的药物，同时通过仔细询问患者家族史对减少VM漏、误诊。

3. 基因学研究进展

3.1. 离子通道相关基因

CACNA1A基因位于人类染色体19p13，编码神经元P/Q型电压门控钙通道(Cav2.1)的α1A亚基，与家族性偏瘫型偏头痛(FHM)和发作性共济失调2型(EA-2)密切相关。家族性偏瘫型偏头痛(Familial Hemiplegic Migraine, FHM)是一种罕见的、常染色体显性遗传性偏头痛，根据致病基因不同将FHM分为4种亚型，其中FHM1亚型的致病基因与CACNA1A基因(钙电压门控通道α1A亚基基因)有关[28]研究表明FHM1患者基因突变可能导致该通道功能异常，进而影响神经递质释放、神经元兴奋性调节及皮质扩散性抑制(Cortical Spreading Depression, CSD)，增加VM易感性。动物模型显示，CACNA1A缺陷小鼠表现出前庭反射异常和皮质兴奋性增高，进一步支持其与前庭功能障碍和偏头痛的关联[29]。

CACNA1A突变的临床表型具有高度异质性，该基因已发现发现超过30种致病性变异(如R192Q、S218L、T666M等)，FHM1患者出现不同症状与基因突变的类型及位置密切有关[30] T666M突变常导致严重的发作性共济失调和偏头痛[31] R192Q突变引发神经元过度兴奋和CSD，进而诱发偏头痛先兆及偏瘫。S218L突变常与严重偏瘫发作、共济失调及小脑萎缩相关，部分患者可能进展为永久性神经功能缺损[32] R1347Q突变可同时导致FHM1和脊髓小脑共济失调6型(SCA6)，提示基因突变位点与表型严重程度相关。Romozzi等[33]发现携带CACNA1A基因Thr501Met错义突变(位于孔形成区)的FHM家系表现出典型偏瘫性偏头痛、视觉先兆及共济失调等临床表型，认为该突变通过增强P/Q型钙通道开放时间(功能获得性效应)诱发神经元过度兴奋及皮质扩散性抑制(CSD)，不仅扩展了CACNA1A突变谱系，还提示孔区突变可能通过区别于经典突变(如S218L)的机制加剧表型异质性，为靶向治疗提供了新方向目前尚未发现FHM1存在严格的基因型-表型相关性，虽然存在相同的变异位点，但症状和临床的严重程度却因人而异，同一例患者自身的HM表型也可能发生变化。在一个CACNA1A突变的家族中，氨基酸序列R583Q突变可出现先兆偏头痛、不伴头痛的短暂局灶性神经功能障碍和小脑性共济失调等多种表型[34]。目前已有研究证明FHM1、FHM2和FHM3分别由CACNA1A、ATP1A2和SCN1A突变所导致，FHM4可能由未知的FHM相关基因突变导致。另外10%~20%的SHM可由CACNA1A和ATP1A2新生变异导致[35]。

ATP1A2基因：FHM家系中还发现了1q23位点上编码Na⁺/K⁺ATP酶α2亚基的ATP1A2基因突变(FHM2)，其突变导致中枢神经元和胶质细胞Na⁺/K⁺泵及钠离子通道功能异常，使得K⁺及谷氨酸分布及表达异常，引起广泛的皮质去极化。ATP1A2基因突变也可引起与FHM临床症状部分重叠的儿童交替偏瘫(AHC)及伴或不伴癫痫的智力发育迟缓[36]。对不同表型FHM患者的ATP1A2基因分布研究发现家族性占67.5%，且癫痫及智力障碍多见家族型，并且不同FHM表型存在不同程度的Na⁺/K⁺泵功能缺损，但是该基因导致与智能障碍相关的功能变化尚不明确。

SCN1A基因：近年来发现，SCN1A基因的变异不仅与癫痫相关，还被发现与偏头痛等其他神经系统疾病有关。2005年，Dichgans等通过全基因组分析在无CACNA1A/ATP1A2突变的FHM家系中锁定染色体2q24上的SCN1A基因，其编码钠通道Nav1.1的α1亚基。其突变引发细胞外K⁺堆积和谷氨酸代谢紊乱，最终激活皮质扩散性抑制(CSD)，驱动偏瘫等病理表现[37]。Danno等人(2025)通过全外显子测序分析了48例日本怀疑为FHM患者的SCN1A基因，发现了5种错义变异，其中3种变异(p.A23E, p.V250L, p.L1660I)为首次报道。所有携带SCN1A变异的患者均表现出典型的偏头痛症状，包括视觉、感觉、运动和言语障碍。患者多在青少年时期发病，且症状多在头痛发作后出现偏瘫。然而，头痛发作的频率、偏瘫的持续时间和频率在不同病例间存在差异。这些变异在进化上高度保守，且可能通过改变Nav1.1钠通道的结构和功能导致神经元兴奋性异常，从而引发偏头痛发作。研究结果不仅扩展了SCN1A基因变异与偏头痛的临床和遗传谱系，还提示其在家族性和散发性偏瘫性偏头痛中的潜在致病作用[38]。另外癫痫和偏头痛之间可能存在共同的遗传及分子机制，尤其是在离子通道功能异常方面[39]。最新的研究中发现不同的SCN1A内含子变异会导致Nav1.1蛋白表达水平不同，影响钠通道的功能，其中证实c.4853-1G>C和c.4853-25T>A分别与严重的Dravet综合征和较轻的伴有热性惊厥的局灶性癫痫(FEFS+)相关[40]。

TRPM7基因：最新研究对一个韩国患病家系进行了全外显子组测序，发现TRPM7基因中的一个无义突变变(c.3526C>T)，可能是VM的候选基因。该基因涉及瞬时受体点位(transient receptor potential, TRP)离子通道，它是一个主要在细胞上表达的阳离子通道家族，TRP通道的激活促进伤害性传入纤维的激发，能导致疼痛和异常性疼痛。研究认为TRPM7基因突变(第25外显子的无义突变)编码对Ca²⁺和Mg²⁺具有选择性的阳离子通道，导致蛋白质功能丧失引起细胞内Ca²⁺和Mg²⁺稳态失衡，兴奋–抑制平衡的改变引起CSD阈值减低参与VM的病理生理过程，但是该研究没有对基因的功能具体研究，难以确定是否具有致病性，因此还需扩大样本量及排除主观因素进行进一步研究[41]。近年来，学者们对VM的研究热点普遍认为CSD是重要发病机制之一，CSD不仅在感觉同三叉神经分支作用引起头痛，而且在前庭皮质甚至脑干前庭引起前庭症状。目前对于VM相关致病基因的研究仍不足，缺乏大样本量，因此后续仍需进一步研究。

CAV1基因与KCNA1基因：由CAV1基因编码的CAV1通道是钙离子通道中与偏头痛最相关的，经疼痛刺激使得细胞膜上瞬时电位受体(TRP)通道兴奋并发生传导，CAV1基因表达编码通道形成信号复合物，诱导细胞内Ca²⁺和Na⁺的浓度升高，从而引起偏头痛[42]；另外还可通过钙离子触发KCNE基因表达，使细胞外的K⁺浓度升高，触发神经元的异常兴奋性，从而可能导致VM发作。研究发现KCNA1基因编码电压门控钾通道，该基因突变不仅与癫痫及发育迟缓相关，还可导致1型发作性共济失调(EA1) [43]。

3.2. 染色体定位与家族研究

染色体5q35相关区域：目前关于染色体5q35区域与前庭性偏头痛(VM)的直接关联研究仍较为有限，但部分遗传学研究提示该区域可能通过调控神经兴奋性或血管功能参与偏头痛的发病机制。前庭性偏头痛作为一种以眩晕发作和偏头痛特征并存的神经系统疾病，其遗传易感性可能与多个基因位点相关。5q35区域包含TRPM8 (瞬时受体电位M8通道)基因，该基因编码的冷觉感受器蛋白在调节三叉神经血管系统痛觉信号传导中起重要作用，TRPM8基因的变异与偏头痛的易感性相关[44]。TRPM8多态性(rs10166942)与偏头痛风险显著相关，可能通过调控前庭三叉神经交互加重VM症状[45]。此外，5q35区域还涉及PCSK1 (前蛋白转化酶)基因，其可能通过调控神经肽(如降钙素基因相关肽，CGRP)的加工参与偏头痛病理过程[46]。一项对四代患病家系的全基因连锁分析和精准定位研究发现VM的致病基因定位在染色体5q35的12.0Mb区域(rs244895和D5S2073之间) [47]，另外该区域的候选基因包括KCNMBI (编码钙激活钾通道蛋白B1)、GABRP (编码γ-氨基丁酸A受体蛋白)、TRPM7基因等与离子通道及受体相关基因，可能影响神经元兴奋参与发病机制。尽管现有证据支持5q35位点与偏头痛的潜在关联，但针对前庭性偏头痛的特异性研究仍需进一步验证，尤其是功能实验和跨种族大样本队列分析。

染色体22q相关区域：VM的家族性存在表明可能具有遗传因素，同一家系可能因为环境等各种因素表现为偏头痛或良性阵发性眩晕(BRV)，提示具有表型异质性。Lee等人通过对多组被既往诊断为BRV多病例家庭患者基因测序，发现了不存在于导致FHM基因突变候选基因的几个基因位点，证明了与22q12的关联，其中大多数BRV患者符合偏头痛的诊断，目前可以归类为VM。22q12与良性复发性眩晕(BRV)相关，但与VM的关联性尚需进一步研究[9]。

染色体11q相关区域：Lee [48]等对一个VM患者大型家系研究中发现各个患者不同的临床症状，且遗传连锁分析未发现共同的基因组区域，认为可能存在多基因遗传，但大多数受影响的女性染色体11q上存在6.7Mb的基因区域间隔，包含多个SNP位点，可能与女性VM易感性相关。除此之外，将150名VM患者与145名健康组进行对照检测，选择雌激素受体基因的2个SNP位点与VM之间关系进一步探索，没有发现明显的相关性，而与位于染色体11q22-23孕激素受体基因的rs104283位点密切相关，考虑VM易感基因与染色体11q的孕激素受体基因相关[10] [48]。在该区域内含有KCNE3、PDE2A和DHCR7等候选基因，既往有研究发现KCNE3基因多态性是家族性梅尼埃病发生的关键[27]，而梅尼埃病一直被认为可能与VM具有相似的遗传起源及发病机制[26]，进一步证实了染色体11q上的这一区域可能含有VM的易感基因，同时也提示KCNE3基因可能与VM具有一定的关系，未来可对此进行研究验证。

3.3. 受体相关基因

5-羟色胺受体相关基因：在偏头痛的发病机制中，一些神经递质参与中枢和外周前庭处理的神经元活动调节，如降钙素基因相关肽、血清素、谷氨酸、去甲肾上腺素和多巴胺等，可能在VM病理生理机制中发挥重要作用，如：五羟色胺(5-hydroxytryptamine, 5-HT)与VM发病存在相关性，5-HT水平减低会诱发VM [49]。

5-HT不仅作为血管活性物质参与VM发病，同时是一种在大脑皮质及神经突触中高表达的抑制性单胺类中枢神经递质，参与人体痛觉、睡眠、体温等生理功能及外周前庭系统的调节，其含量或功能异常与VM、精神障碍等多种疾病相关[32] [33]。5-HT受体分型多种多样(如5-HTR1A、5-HTR2A、5-HTR6等)，其中5-HTR6与中枢性发作性疾病的发病密切相关。Wu等人(2020)的研究探讨了5-羟色胺受体6 (5-HTR6)基因多态性与前庭性偏头痛(VM)的相关性。研究纳入了92例VM患者以及100名健康体检者，使用TaqMan-MGB探针检测5-HTR6基因rs770963777位点的多态性，发现五羟色胺(5-hydroxytryptamine, 5-HT)与VM发病存在相关性，5-HT水平减低会诱发VM，此外5-HTR6基因rs770963777位点的多态性可能与VM的发病相关。5-HTR6基因突变可引起前庭传导通路和疼痛传导通路的异常整合，继而刺激炎症反应诱发VM [50]。5-HT信号通路通过调节神经元的兴奋性和神经递质的释放，影响前庭系统的功能。研究表明，5-HT受体的激活可以调节前庭核的神经元活动，进而影响眩晕的发生。此外，5-HT受体激动剂可能通过减轻神经炎症和调节神经递质平衡，缓解VM的症状。基于5-HT基因多态性与VM的关联，5-HT受体激动剂和调节剂可能成为VM治疗的潜在靶点。例如，选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRIs)已被用于治疗VM患者的共病性抑郁和焦虑，同时可能对眩晕症状有缓解作用。此外，针对5-HTR6等特定受体的药物开发，有望为VM提供更精准的治疗策略。

VM患者常伴有抑郁或者焦虑症状，研究表明，5-羟色胺转运体基因(5-HTT)的启动子区多态性(5-HTTLPR)与抑郁症的发生密切相关[51]。目前还没有研究5-HT转运体基因(5-HTT)的多态性与VM之间的关联。5-HTT基因的短等位基因(S-等位基因)与5-HT的再摄取功能减弱相关，是否可能导致5-HT水平异常来增加VM的发病风险，目前还没有究5-HTT基因与VM之间的直接相关的研究证据。

3.4. 其他相关基因

PRRT2基因：PRRT2 (Proline-rich transmembrane protein 2)基因编码一种跨膜蛋白，广泛表达于中枢神经系统(尤其是海马、小脑和皮层)，在突触囊泡释放、神经元兴奋性调控及突触可塑性中发挥关键作用[52]。其中发作性运动诱发性运动障碍(paroxys mal kinesigenic dyskinesia, PKD)、良性家族性婴儿癫痫(be nign familial infantile epilepsy, BFIE)、发作性舞蹈动作性婴儿惊厥(infantile convulsions with paroxysmal choreoathetosis, ICCA)是PRRT2相关疾病最常见和最主要的表型[53]。Gardiner等研究发现PRRT2突变(如c.649dupC、p.Arg217Pro)可导致钠通道功能异常及神经元兴奋性失衡，引发跨疾病表型：约80%的家族性PKD患者携带PRRT2突变，部分突变个体同时表现出EA的共济失调发作或FHM的偏瘫性头痛[54]。目前缺乏大规模队列研究证实PRRT2与VM的显著关联，PRRT2可能通过调控钠通道(Nav1.1/1.2)功能影响神经元兴奋性，与偏头痛的皮质扩散性抑制(CSD)机制相关。

SLC1A3基因：该基因通过编码谷氨酸转运体EAAT1，从而影响谷氨酸的再摄取浓度，有研究通过候选基因法在偏头痛患者SLC1A3基因检测到其P290R错义突变导致谷氨酸再摄取减少，诱发偏头痛。Sutherland 等通过全外显子组测序验证偏头痛的患者中存在SLC1A3基因突变[55] [56]。另外有研究在癫痫和偏头痛患者中发现SLC1A3 基因存在突变[55]。

PBMC基因表达谱：研究发现VM患者外周血单个核细胞中CCL5、IL-10、IL-1β等细胞因子表达水平升高，可能与VM的炎症机制相关[57]。女性在偏头痛人群比例中是显著的，近年来，人们发现降钙素基因相关肽(CGRP)通路在偏头痛的病理生理中起着重要作用，CGRP在急性偏头痛发作期间会被大量释放，其中大量实验研究表明雌激素的周期性波动可调节外周和中枢三叉神经血管系统中的CGRP [17]，从而缓解神经源性炎症。另一研究发现56名偏头痛患者的外周单核细胞降钙素基因肽(CGRP)血浆水平与miR-382-5p和miR-34a-5p表达增多，且呈显著正相关，但是具体的基因特异性尚未有研究确定[58]。

Egr1基因：Egr1又叫作锌指结合蛋白克隆268 (即zif268)，作为即时早期基因，在神经元活动、应激反应及炎症调控中起核心作用，通过结合DNA调控下游靶基因(如细胞因子、离子通道、突触蛋白)的表达，其表达与皮质扩布抑制相关，可能参与VM的发病过程[59]。在最新动物研究中，通过Egr1-EGFP转基因小鼠模型，监测其神经元活动的变化，研究进一步通过电生理记录与钙成像验证，发现Egr1表达峰值与神经元放电频率、钙瞬变同步性显著相关(r = 0.78, p < 0.001)，提示其作为神经活性即时标志物的可靠性，为后续探索前庭性偏头痛Egr1与异常神经兴奋性的关系[60]。

CABIN1基因全称calcineurin binding protein 1，位于染色体22q11.23，是一个编码蛋白质的基因。CABIN1可以通过抑制钙调神经磷酸酶，间接调控NF-κB的活化，从而影响炎症反应和细胞凋亡。CABIN1在神经退行性疾病中的作用也正在被研究，可能与神经元的保护和修复有关[61]。

CACNB2基因：多数学者认为VM是多种离子通道异常参与的多基因疾病，包括CACNB2、KCNB2、KCNK18基因等等，可能与前庭症状相关。有研究发现CACNB2基因位于染色体10pl2，该基因突变影响钙离子通道，可能通过影响血管引起前庭症状，有待进一步研究[62]。

4. 研究展望

基因学研究的未来方向：尽管已有研究揭示了VM的多种候选基因，但其发病机制尚未完全明确。未来研究需进一步探索基因间的相互作用，以及环境因素与基因的交互作用基因学研究为VM的精准诊断和治疗提供了可能。通过基因检测，有望实现早期诊断和个体化治疗，改善患者预后。

5. 结论

前庭性偏头痛(VM)是一种具有遗传易感性的复杂疾病，其发病机制涉及多种基因和神经生物学过程。尽管已有研究取得了一定进展，但VM的基因学研究仍面临诸多挑战。未来，随着基因组学技术的发展和更多临床研究的开展，有望进一步揭示VM的发病机制，为临床诊断和治疗提供新的策略。

前庭性偏头痛作为一种高患病率疾病，基于基因学及遗传学的相关研究可以得出VM是一种多基因多因素疾病，已知基因之间的共存及相互作用可作为后续研究的重点，需要大量研究及实验室证据来支持；另外基因突变导致VM患者的临床表现形式多种多样，如头痛、昏迷、偏瘫、共济失调、癫痫、精神发育迟缓等，许多患者无法得到及时的诊断及治疗，需要进一步研究来解释；最后是否可以通过药物预防或改变离子通道来调控递质浓度，减轻或缓解症状；VM基因学的研究为揭示其发病机制、筛选靶点确立诊断标记物以治疗及有效判断预后提供了可能性，因此未来需要进一步研究数据验证及建立动物模型达到更深一步的研究。

NOTES

^*第一作者。

^#通讯作者。