远端缺血后适应在缺血性脑卒中的研究进展

Research Progress on Remote Ischemic Postconditioning in Ischemic Stroke

摘要: 缺血性脑卒中发病率高、致残率高、死亡率高，是一种严重影响人类身体健康的疾病。远端缺血后适应是一种新颖的干预手段，因其易操作，安全性高，为缺血性脑卒中提供治疗新思路。本文对远端缺血后适应在缺血性脑卒中的研究进展进行综述，包括其概念、作用机制以及相关研究现状，并对存在的问题进行分析，展望未来发展方向，以期为缺血性脑卒中的治疗提供新的思路和理论借鉴。

Abstract: Ischemic stroke, characterized by its high incidence, disability, and mortality rates, is a disease that severely jeopardizes human health. Remote ischemic postconditioning (RIPC), as a novel intervention strategy, offers new therapeutic approaches for ischemic stroke due to its ease of operation and high safety profile. This review summarizes recent advances in RIPC research for ischemic stroke, including its concept, mechanisms of action, and current research status, analyzes existing challenges, and explores future directions, aiming to provide novel insights and theoretical founda-tions for the treatment of ischemic stroke.

1. 引言

缺血性脑卒中是指供应大脑的血管(如颈动脉、椎动脉等)狭窄或闭塞，使脑组织缺血缺氧、组织坏死，进而引起一系列神经功能缺损临床症状，是脑血管病中最常见的类型，约占全部脑卒中的60%~80% [1]。其发病率呈世界性上升趋势，给社会及家庭带来了沉重负担。虽然目前有许多治疗方法，如静脉溶栓及血管内介入治疗等，但这些治疗方式都具有严格的时间限制(如溶栓的时间窗口在4~6小时) [2]，绝大多数病人都不能在有效的时间内行治疗。而延迟再通会引起大量有害产物，如自由基的增多，加重脑损伤，危害患者生命并遗留严重神经功能障碍，预后差[3]。因此迫切寻找一种安全有效的辅助治疗手段。远端缺血后适应通过肢体等远端器官的短暂缺血，激活机体的保护性反应，减少脑缺血损伤，有利于神经功能的预后，是一种内源性的保护性反应[4] [5]。近年来，远端缺血后适应在缺血性脑卒中的研究取得了较大的进展，为临床提供了理论支持。

2. 远端缺血后适应的概念

远端缺血后适应(Remote Ischemic Postconditioning, RIPC)指在某个器官发生了缺血再灌注损害后，对与该器官相距较远的其他组织或器官(如肢体)进行短暂、重复的缺血–再灌注刺激，以减轻或抵消该器官(如大脑)的缺血再灌注损伤。而这种保护作用并不是作用于受损器官上，而是通过机体自身信号传递系统和释放内源性保护而发挥作用的。早在1986年Murry等[6]报道，在犬实验中，冠状动脉缺血再灌注后，对后肢进行短暂性缺血刺激能够降低心肌梗死面积。此后，RIPC在多个器官系统中得到了研究和证实，包括脑、心、肾、肝等[7] [8]。在缺血性脑卒中领域，RIPC通常是指在急性缺血性脑卒中发生后，对双上肢或双下肢进行短暂的缺血刺激，以减轻脑缺血再灌注损伤，促进神经功能恢复。

3. 远端缺血后适应的作用机制

RIPC的作用机制颇为复杂，至今尚未完全阐明，但已有多项研究提示可能与多种信号通路及细胞机制有关。可能为以下作用机制。

1) 体液调节途径：在短暂缺血后，RIPC会刺激机体产生腺苷、缓激肽、一氧化氮(NO)、血管内皮生长因子(VEGF)、脑源性神经营养因子(BDNF)等内源性保护物质，经血液循环到达脑组织缺血区，从而发挥作用。如腺苷可经激活腺苷受体作用于神经元，抑制神经元的兴奋性，减少神经递质释放，减轻神经元损害；缓激肽经激活蛋白激酶C(PKC)等信号通路，促进血管扩张，增加脑部血流量；NO可调节血管紧张状态、抑制血小板聚集和白细胞黏附，减轻炎症反应[9]；VEGF、BDNF可促进神经干细胞增殖、分化和迁移，促进血管新生及神经修复，改善神经功能。

2) 免疫调节作用：脑缺血再灌注损伤可激活机体免疫炎症反应，导致炎症因子表达和释放、炎症细胞浸润，进一步加重脑组织损伤。RIPC可以通过调节机体免疫状态产生抗炎作用。一方面可以减少外周血液中炎症细胞(如中性粒细胞、单核细胞等)活化及黏附、减少炎症细胞浸润缺血性脑组织[10]；另一方面，RIPC可以调节炎症因子的表达和释放，使促炎因子(如肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1β等)的水平降低，抗炎因子(如白细胞介素-10等)的水平升高，减少炎症反应引起的脑组织损伤[11]，并调节免疫细胞的功能，增强机体免疫防御、保护神经功能。

3) 调节细胞自噬与凋亡：细胞自噬与细胞凋亡是细胞内两个重要的死亡途径，对脑缺血再灌注损伤有重要作用。RIPC通过调节细胞自噬及凋亡相关蛋白的表达来调节细胞存活与死亡。研究显示，RIPC能诱导细胞自噬[12]，使破坏的细胞器和蛋白质聚合体消除，使细胞内环境保持稳定，细胞破坏程度降低；RIPC还能抑制细胞凋亡，通过调节表达与凋亡相关蛋白及其活性(BCl-2、BAX等) [13]，达到保护脑组织的作用，减少神经元凋亡。

4. 远端缺血后适应在缺血性脑卒中动物实验的研究

在缺血性脑卒中动物模型中，远端缺血后适应已被广泛研究，并展现出显著的神经保护作用。大多数研究以脑中动脉闭塞(molar artery occlusion, MAO)动物模型来模拟缺血性脑卒中，通过对动物的肢体(如后肢、前肢等)进行不同时间和方式的缺血–再灌注处理，观察RIPC对脑损伤的作用。

多数研究结果表明RIPC可有效缩小脑梗死体积，减轻脑水肿，提高神经功能评分。美国学者Murry [6] [14]早在1986年，通过结扎犬的冠状动脉前降支建立心肌梗死模型，对后肢进行短暂性缺血刺激，首次证实了反复短暂缺血/再灌注可使心肌组织对随后的缺血产生耐受性，减轻缺血再灌注损伤，这种现象被称作缺血预处理。此发现引起了众多心脑血管方向学者的关注，为缺血预适应技术的发展奠定了基进行了缺血预处理实验。Zhao [7]等国内学者于2006首次将缺血后适应应用于大脑研究中，建立大鼠脑梗死模型，对其进行双侧颈总动脉的短暂夹闭及再通循环，结果显示脑梗死面积较前明显缩小，首次证实了缺血后适应可以诱发机体的自我保护能力，减轻脑的缺血损伤。Kerendi [15]等研究发现在缺血再灌注前实施短时间的肾脏缺血再灌注能够明显减少实验鼠的心肌梗死范围，并提出了远程缺后处理的概念，2009年，Ren等[14]首次把肢体远隔缺血后适应用于脑保护，通过建立大鼠大脑中动脉缺血再灌注模型实验，证明了肢体缺血后处理可以缩小脑梗死面积。

5. 远端缺血后适应的临床应用

1) 治疗时机：近年来RIPC在临床实践中的认可度不断提升，部分学者已开始将RIPC用于临床治疗，并评估其临床意义[16]，目前有关RIPC治疗缺血性脑卒中的最适时间窗口仍不清楚，选择治疗时机是影响急性缺血性脑卒中疗效的关键因素之一。有研究报道，缺血性脑卒中发病72 h内进行RIPC可获得相对理想的治疗效果[17]，并表明RIPC可能通过增加脑血流量以改善脑灌注的保护机制来改善神经功能恢复；Englandetal.研究表明[18]，发病后24 h内实施RIPC可有效改善神经系统预后，降低血管事件的发生率，显着提高了NIHSS评分，并减少90天内的血管事件，部分学者认为发病后24 h内实施RIPC，最终梗死面积或临床结果没有显着改善[19]，可能是因为个体差异、纳入样本量大少等原因造成的结果偏倚。基于上述研究，大多数试验证明，RIPC疗法无论是在缺血性脑卒中患者发病后24H、48H、72H内接受RIPC都是安全有效的，RIPC可以在不同的时间窗口在缺血性脑卒中中发挥保护作用。

2) 治疗手段及参数：RIPC的治疗手段主要为采用血压计袖带或缺血适应训练仪对上肢或下肢进行加压产生肢体短暂缺血，再进行放松，如此反复，通常操作步骤为：将袖带压力增至收缩压以上20~30 mmHg，维持5 min后放气，再休息3 min，形成一个循环，每次治疗循环为5个循环，每日治疗1~2次[20]。不同研究治疗的方法和参数有差别，治疗的效果也可能不同，对治疗方法、方法参数应进一步优化。

3) 临床结局：多项临床研究已经证实了RIPC在缺血性脑卒中治疗中的有效性。2018年，一项中国研究[21]招募了30名接受静脉溶栓的缺血性脑卒中患者，并以1:1的方式将他们随机分为两组，并给予其中一组RIPC联合治疗，试验结果证明RIPC+静脉溶栓联合治疗组较单纯静脉溶栓组在神经功能恢复、预后上更优；还有其它的一些研究也表明RIPC能改善缺血性脑卒中脑血流灌注，减少脑梗死体积，降低缺血性卒中的复发风险，改善认知等功能等[20] [22]-[24]；但也有部分研究表明RIPC不能达到以上治疗效果，可能是由于样本量小、RIPC治疗方法不同或患者存在个体差异等原因所致。

4) 安全性与耐受性：RIPC为无创物理方法，整体上安全性与耐受性较好，绝大多数接受RIPC治疗的患者无明显不良反应，仅有少数患者存在局部皮肤疼痛、麻木、淤斑等不适症状，但基本可自愈。实际的临床使用过程中需要排除以下情况：① 上肢软组织损伤；② 肢体畸形；③ 血管损伤；④ 锁骨下动脉严重狭窄(≥70%)；⑤ 下肢血管疾病；⑥ 踝肱指数 ≤ 0.7；⑦ 深静脉血栓；⑧ 外周血管疾病；⑨ 合并周围神经疾病等，尤其对于急性缺血性卒中的患者要对其做是否适合行RIPC治疗的评价，以保证患者安全。

6. 小结及展望

远端缺血后适应作为一种新的干预措施，与传统的治疗相比，RIPC处理在不损伤脑组织的同时，能改善缺血性脑卒中脑血流灌注，减少脑梗死体积，降低缺血性卒中的复发风险，改善认知功能等。其无创、安全、经济便捷、易于操作、不受场地限制等特点，使其在脑梗死患者诊治中具有重要发展前景。然而，RIC的临床应用和基础研究仍处于初步研究阶段，如RIPC缺血–灌注的最佳应用时间和周期以及具体作用机制仍有待进一步探索。预计未来将在全球范围内报道更多高质量、大样本、多中心实验研究，进而可以为缺血性脑卒中的患者提供一个安全、有效、便捷的临床治疗新手段，改善患者的预后及生活质量。希望未来的研究能够形成多学科协作的模式，运用各种研究手段和技术多方位共同推动对远端缺血后适应在缺血性脑卒中领域的应用。

NOTES

^*通讯作者。