联用细菌溶解产物治疗咳嗽变异性哮喘的临床评价

Clinical Evaluation of the Treatment of Cough Variant Asthma with Bacterial Solubilization Products

摘要: 咳嗽变异型哮喘是我国慢性咳嗽的主要病因之一，且容易发展为典型哮喘，进而加重患者的经济负担及痛苦。细菌溶解产物是一种免疫调节药物，主要应用于呼吸道疾病的治疗及预防且疗效显著，不仅缩短了疾病治愈时间，而且可以提高患者免疫力，从而减少疾病的发生。但该药物在临床中并未常规使用，考虑与目前临床研究较少，许多医师对于其在临床治疗中的疗效不确定性相关。所以本文将对细菌溶解产物这一药物用于治疗CVA的研究评价、不良反应进行综述，为广大临床医生对于CVA的治疗方案提供参考，减轻患者痛苦。

Abstract: Cough variant asthma is one of the main causes of chronic cough in China, and it is easy to develop into typical asthma, which increases the financial burden and suffering of patients. Bacterial lysate is a kind of immunomodulatory drug, which is mainly used in the treatment and prevention of respiratory tract disease. It can not only shorten the curing period of the disease, but also improve the immune system and reduce the incidence of disease. However, the drug is not routinely used in the clinic, considering that there are currently few clinical studies and many physicians have uncertainty about its efficacy in clinical treatment. Therefore, this article will review the research evaluation and adverse reactions of bacterial dissolved product as a drug for the treatment of CVA, to provide information for the general clinician on the treatment plan for CVA and to alleviate the suffering of patients.

1. 引言

咳嗽变异性哮喘(cough variant asthma, CVA)是以咳嗽为唯一或主要症状，并伴有气道功能障碍的一种特殊类型哮喘[1]。是慢性咳嗽的主要病因之一，有研究指出，该疾病在欧美国家可占慢性咳嗽的24%~32%，在我国约占1/3 [2]。常常于夜间发作，给患者的工作及生活造成了很大的困扰。虽然CVA能够发展为典型哮喘，但若积极控制病情，则能预防其进展[3]。CVA的发病由多个因素造成，目前仍未详细明确该病的发病机制，但该病主要与气道炎症、气道高反应性、气道重塑相关这一观点已经达成共识[4]。在一项关于哮喘患者中感染患病率的mate分析中我们可以知道，哮喘患者更易发生呼吸道的感染[5]，而哮喘的发作大多又由感染引起，所以预防呼吸道感染也是CVA患者治疗中重要的一环。截至目前，仍无针对咳嗽变异性哮喘的特效药，其治疗方案与哮喘相似，糖皮质激素为一线用药，支气管扩张剂则作为二线用药[6]。对于中国目前临床医生对于CVA这一疾病的了解及用药，有研究者对1997名医师进行了问卷调查，结果显示有91.7%的医生选择使用吸入性糖皮质激素(ICS)或ICS联合长效β受体激动剂这一方案用于CVA的治疗之中[7]。细菌溶解产物是将多种呼吸道细菌加工制作而形成的一种糖蛋白剂型药物，其作用机制主要通过刺激机体的非特异性免疫功能来增强呼吸道感染的抵抗力[8]，在一项关于细菌裂解产物治疗效果的荟萃分析中，我们可以看出OM-85的使用有利于预防哮喘的加重及发作[9]，可考虑作为辅助用药。近年来，越来越多的临床医生在治疗中应用OM-85这类药物，并在呼吸系统疾病的治疗中取得较好的疗效。所以本文将从细菌溶解产物对CVA的作用机制、临床研究、不良反应进行综述，希望能够给广大医务人员在CVA的临床治疗中提供思路，进而减轻患者的痛苦、提高生活质量。

2. 发生机制

CVA的病理生理机制仍未明确，主要与气道炎症、气道高反应性以及气道重塑这三项病理改变相关。而这三者之间又相互关联，且可以同时发生，进一步加重患者病情。

2.1. 气道炎症

CVA属于气道慢性炎症性疾病的一种，其发病由多种细胞组成或参与，主要包括嗜酸性粒细胞，肥大细胞、中性粒细胞与淋巴细胞等，其中嗜酸性粒细胞(EOS)是导致哮喘发作的主要炎症细胞[10]。有研究指出，伴有慢性咳嗽的患者炎症反应较不伴有慢性咳嗽的患者炎症反应更加严重[11]。该机制不仅仅是引起CVA表现的主要原因，同时也可引起气道高反应性，加重患者症状[12]。

2.2. 气道高反应性

气道高反应是指气道对吸入刺激物所产生的过度收缩，多发生于小气道[13] [14]。多项研究表明，其发病机制与气道炎症、气道重塑、黏液分泌和机体的免疫功能有关[15] [16]。有研究指出半数以上的CVA患者伴有小气道功能障碍，这类患者更易引起气道高反应性，且更易发展为典型哮喘[17]。在临床诊疗中，气道高反应性这一特征不仅能协助评估疾病的状态，同时也可以反映哮喘患者气道慢性炎症的程度[12]，是疾病进行诊断及治疗的重要评估因素。

2.3. 气道重塑

在CVA发病时，气道炎症、组织损伤及机体的过度修复造成了气道壁细胞结构、成分及功能的改变，从而导致气道重构。该病变引起气道改变主要有：气道上皮损伤，杯状细胞化生，黏液分泌增加，平滑肌增生增厚，纤维增值，胶原沉积，细胞外基质沉积[18] [19]。对气道重塑的评估可以反映炎症反应及哮喘严重程度，这一特点对哮喘的治疗及预后至关重要[18] [20]。当发生早期气道重塑时，应尽早干预，否则将进一步发展为不可逆性气道重塑[21]。

3. 细菌溶解产物

3.1. 概述

细菌溶解产物(OM-85，商品名：泛福舒)是参与呼吸道感染病原学的不同种属的灭活病原呼吸道细菌的机械或化学提取物。其治疗机制主要是通过刺激胃肠道中树突状细胞的成熟，增强肺粘膜的免疫防御。在免疫系统中，初始T细胞可以分化为Th1细胞和Th2细胞，其中Th1细胞能够溶解清除病毒和感染的宿主细胞。而Th2细胞则会降低免疫反应，所以有多位研究者认为，免疫调节通过核因子-κB和丝裂原活化蛋白激酶途径激活树突状细胞。进而影响抗病毒细胞因子的产生，包括干扰素(IFNs)、经典的辅助性T细胞(Th) 1细胞因子和(局部) Igs来刺激抗病毒反应，同时对Th2细胞具有抑制作用[9] [22]。在一项口服细菌溶解产物的哮喘小鼠的实验中，检测小鼠各项指标可以发现，口服om-85的小鼠Th2细胞水平较低，可见OM-85通过抑制Th2细胞的表达，能够增强机体免疫调节的能力[23]。同时OM-85能够刺激抗菌肽释放以及巨噬细胞活化，增加抗病毒细胞因子和趋化因子的分泌，随着血清和粘膜多克隆免疫球蛋白的增加，B细胞活化细胞因子也随之产生[24]。而所产生的免疫细胞及免疫球蛋白通过肠–肺轴进入肺部，进而减轻气道炎症，提高机体免疫力[23]。此外，Giovanni等作者认为OM-85可以直接减少病毒感染，而不需炎症细胞和免疫细胞的参与[22]。

3.2. 临床评价

3.2.1. 文献检索及筛选

在知网、PubMed、维普、万方中检索“咳嗽变异性哮喘、细菌溶解产物”、“咳嗽变异性哮喘OM-85”，“咳嗽变异性哮喘泛福舒”，英文检索词为“cough variant asthma”“bacterial lysates”“OM-85”，并限定文献发表时间为2019~2024年的临床研究，共检索出3例，可见目前具体研究咳嗽变异性哮喘应用细菌溶解产物治疗的研究较少，但考虑咳嗽变异性哮喘属于哮喘的一种特殊类型，其发病机制及临床治疗方案与典型哮喘类似[2]，所以我们选择中文检索词条：“哮喘细菌溶解产物”、“哮喘OM-85”、“哮喘泛福舒”，英文检索词条：“asthma”“bacterial lysates”“OM-85”进行文献搜索，其余检索条件同上。共筛选出24篇文献，其中中文文献23篇，英文文献1篇。

3.2.2. 临床效果

CVA目前没有特定的治疗方案，所以每位医师所用药物及剂量不尽相同，治疗效果也存在偏差，在CVA的治疗方案中，许多研究者做出不同的尝试。OM-85在理论上对CVA患者的治疗及预防有效，能够提高患者免疫力。一项临床研究纳入96例诊断CVA的患儿，随机分为对照组(丙酸氟替卡松) 48例，观察组(丙酸氟替卡松 + 细菌溶解产物) 48例。分别连续治疗3月，结果显示：观察组所用方案的总有效率为95.83%，明显高于对照组有效率81.25%；观察组较对照组有效降低了EOS、TNF-α、IL-4；同时FEV1、FVC、FEV1/FVC及PEF明显升高，以上差异均具有统计学意义[25]。这一研究表明联用细菌溶解产物能够更好地提高治疗的临床疗效、提高肺功能、有效减少炎症因子及改善气道重塑。

气道炎症是导致CVA反复咳嗽以及肺功能减退的一大病理因素，所以炎症因子的减少也是治疗的关键。在一项临床研究中，纳入110例确诊哮喘并处于缓解期的患儿(5~12岁)，随机分为55例对照组(扎鲁司特 + 布地奈德)，55例(扎鲁司特 + 布地奈德 + 细菌溶解产物) 55例，持续治疗2周。结果显示：观察组较对照组显著降低了血清炎性因子IL-4、TNF-α、IL-8水平(P < 0.05) [26]。气道炎症是导致咳嗽变异性哮喘症状的一大病理因素，能够有效降低炎症因子对于治疗CVA来说是一项关键的治疗思路。上述研究所得结果恰恰支持了合用细菌溶解产物能够减少炎症因子，减轻机体炎症反应的效果优于常规治疗的理论。靳倩、吴晓旭等对于不同的哮喘常规临床用药联用细菌溶解产物的临床研究，也同样证明了这一观点[27]-[29]。

造成CVA发病的机制中，气道重塑降低患者肺功能，危害了患者的预后。在黎鸣桃等的研究中，纳入了114诊断CVA的患儿，随机分为对照组57例(布地奈德雾化吸入)，实验组57例(布地奈德雾化吸入 + 细菌溶解产物)，均连续治疗2月。疗程结束后，测量观察组患儿的气道壁厚度、气道壁总面积分别为(0.83 ± 0.09) mm、(3.91 ± 1.22) mm²，对照组(1.17 ± 0.25) mm、(4.85 ± 0.98) mm²，可以看到观察组气道改变是明显低于对照组的，其差异均具有统计学意义(P < 0.05) [30]。在王和庆的临床研究中，治疗后测得联用细菌溶解产物的组TIMP-1、MMP-9水平、TRBM厚度均小于对照组[31]。此外还有吴晓旭、王平晟等的研究中[32] [33]我们不难看出，联用细菌溶解产物降低气道重塑的效果更佳，避免早期气道改变进一步发展为不可逆性气道重塑，从而改善患者的预后。

对于诊断哮喘的患者，急性呼吸道感染是导致哮喘发作的一大诱因，而哮喘患者的免疫力均低于健康同龄人，合并感染后难以痊愈。王鑫在临床研究中总共纳入了61名哮喘患儿，均合并急性呼吸道感染，随机抽取30名患儿分为对照组(常规治疗)，31名患儿为实验组(常规治疗 + 细菌溶解产物)，治疗3月后结果：观察组治疗总有效率为90.32% (28/31)，明显高于对照组70.00% (21/30)的有效率；治疗后，将观察组与对照组比较可得：升高CD4+、CD4+/CD8+水平，降低CD8+、IFN-γ、TNF-α、IL-4，发热和咳嗽消失时间均短于对照组[34]，从上述研究可以看出，在治疗合并感染的哮喘患者时，细菌溶解产物的联用不仅提高了治疗的有效率，还缩短了患者发病时间，减轻了患者的痛苦。

CVA反复发作可进展为典型哮喘[3]，加重患者的痛苦，所以减少CVA的反复发作也是我们医护人员在日常的诊疗过程中需要注意的一点。从理论角度来说，该药物用于预防感染和喘息加重的理论依据主要为激活广泛的非特异性抗感染的天然屏障、预防过度炎症反应、促进适应性I型免疫应答。杨丽炜等研究中共包括136例诊断为支气管哮喘急性发作的患儿，随机抽取68名患儿分为对照组(沙丁胺醇 + 沙美特罗替卡松)，68名患儿为观察组(沙丁胺醇 + 沙美特罗替卡松 + 细菌溶解产物)，规律口服上述药物治疗3个月并随访1年发现：观察组较对照组急性发作次数、无症状天数及沙丁胺醇使用次数均明显减少[35]。另外，Geertje等研究中将75名哮喘患者分为38名OM-85组和37名安慰剂组(均合用常规治疗药物)进行观察，随访18个月后发现：0M-85组FEV1%较安慰剂组增加了3.81%；2型炎症受试者(om-85:22，安慰剂20)中，OM-85中IL-10、干扰素较安慰剂组增加[36]。另外还有一些研究结果[37] [38]都验证了细菌溶解产物可以通过提高患者免疫力，减少CVA发作这一理论。

3.2.3. 不良反应及安全性

加用细菌溶解产物治疗哮喘是否会额外增加不良反应是我们很关心的问题。在尹莉莉等关于孟鲁司特钠合用细菌溶解产物的研究中，统计出现的不良反应及例数(见表1)，可见两组之间出现的不良反应的例数相差不大，经过统计学分析，观察组及对照组之间的差异并无统计学意义[39]。同时，王平晟在沙丁胺醇合用细菌溶解产物研究中对照组所出现的不良反应例数与观察组极其接近，仍无统计学意义[33]，除上述两组研究外，其他研究者研究得出实验组与对照组的不良反应无统计学意义的结果[40] [41]，在筛查文献过程中也未曾有加用细菌溶解产物会额外引起严重不良反应的报道，从目前不良反应相关研究数据多无统计学意义看来，加用细菌溶解产物是否会引起相关不良反应还存在疑问，查阅相关文章对于具体不良反应症状及治疗的描述仍欠缺，这或许是在以后的研究中我们需要着重关注的问题。但从上述数据我们可初步得出加用细菌溶解产物用于咳嗽变异性哮喘的治疗，额外增加不良反应的概率较小，有较高的安全性，可常规应用于临床治疗中。

Table 1. Adverse reactions and number of cases in both groups after treatment

表1. 治疗后两组出现的不良反应及例数

	恶心	腹痛	呕吐	咳嗽	皮肤瘙痒
观察组(例)	1	3	1	1	2
对照组(例)	1	2	1	1	1

4. 小结

咳嗽变异性哮喘的发作，不仅仅增加了患者的经济负担，长期的咳嗽对人们的生活及工作同样产生困扰，而目前仍未确定CVA的特效治疗方案，所以对CVA恰当治疗方案的确定至关重要。从上述研究的概述总结来看，在日常CVA的治疗之中，加用细菌溶解产物可以更加有效的减轻炎症反应、降低气道重塑，缩短发病时间以及预防该病的反复发作，且该药物不良反应发生概率小、安全性高，所以在CVA的日常治疗中加入OM-85是非常有必要的。但本文仍存在一定的缺陷，检索归纳的研究中我国占比较多，国外相关研究较少，由于国内外人员体质不同，这就导致对于不同人种的治疗效果来说存在偏倚。而且所引用的文献中，大多数研究对象为儿童，成人仅有几例，所以对成人加用OM-85的疗效还需要更多的临床研究来佐证。同时在CVA的诊疗过程中，积极预防也尤为重要，但目前关于这方面的研究较少，考虑与患者依从性差，不利于随访，研究周期长等相关。建议研究者可以对OM-85的最佳服用剂量及频次进行研究，尽可能减少患者的用药负担，进一步提高患者依从性，从而制定出该药物的最佳服用方案。

NOTES

^*通讯作者。