混合性耳聋的研究进展

Research Progress of Mixed Deafness

摘要: 混合性耳聋是一种特殊而复杂的听力损失类型，涉及传导性和感音神经性两种听力损失，病程迁延，治疗难度大，对患者的日常交流及心理和社会健康产生显著影响。本文通过回顾近几年的相关文献，对混合性耳聋的病因、诊断技术和治疗方法作一综述。混合性耳聋的病因多样，包括遗传因素、环境影响及中耳和内耳的病变。诊断技术的进步，如听力学和影像学检查的技术更新极大地提高了对混合性耳聋的识别和评估能力。个性化治疗方案包括药物治疗、手术干预和助听设备的应用显著改善了患者的听力水平和生活质量。综合诊断和治疗对提高混合性耳聋患者的生活质量至关重要。基因治疗和精准医学将在未来的研究和治疗中发挥重要作用。

Abstract: Mixed deafness is a special and complex type of hearing loss, involving both conductive and sensorineural hearing loss. It has a long course of disease, is difficult to treat, and has a significant impact on patients’ daily communication as well as their psychological and social health. This article reviews the etiology, diagnostic techniques and treatment methods of mixed deafness by looking back at the relevant literature in recent years. The causes of mixed deafness are diverse, including genetic factors, environmental influences, and lesions in the middle and inner ears. The advancement of diagnostic techniques, such as the technological updates in audiology and imaging examinations, has greatly enhanced the ability to identify and assess mixed deafness. Personalized treatment plans, including drug therapy, surgical intervention and the application of hearing AIDS, have significantly improved patients’ hearing levels and quality of life. Comprehensive diagnosis and treatment are crucial for improving the quality of life of patients with mixed deafness. Gene therapy and precision medicine will play an important role in future research and treatment.

1. 引言

耳聋是影响人们生活质量的重要健康问题，不仅限制了患者的日常交流，还带来了心理和社会上的负担。近年来，随着医学技术的不断进步，耳聋的诊断和治疗策略也取得了显著的进展。研究者们通过深入探讨耳聋的病理机制，开发出多种新的诊断及治疗手段，旨在改善患者的听力状况和生活质量。

混合性耳聋的分类与定义

耳聋按病变性质可分为器质性耳聋(organic deafness)和功能性耳聋(functional deafness)两大类。器质性聋按病变部位又分为传导性耳聋(conductive hearing loss, CHL)、感音神经性耳聋(sensorineural hearing loss, SNHL)和混合性耳聋(mixed hearing loss, MHL)三种。本文关注的混合性聋是一种复杂的听力障碍，其特点在于同时存在传导性和感音神经性听力损失。传导性听力损失主要源于外耳或中耳的结构或功能障碍，阻碍了声音的有效传导；而感音神经性听力损失则涉及内耳或听觉神经的损伤，导致声音信号无法被正确感知或传递至大脑。这意味着混合性聋患者既有外耳或中耳的病变影响声波传导，又有内耳或听觉神经的损伤影响声音信号的处理和传递。这种双重听力损失对患者的影响尤为显著。研究混合性耳聋的进展对于改善诊断和治疗策略具有重要意义[1] [2]。

治疗混合性耳聋应分别处理中耳、内耳病变，了解混合性耳聋的分类和定义对于其诊断和治疗至关重要。混合性耳聋的分类主要依据其病因和病理特点。一种常见的分类方法是将混合性耳聋分为先天性和获得性两类。

可能由遗传因素、孕期感染、药物使用不当或出生缺陷等原因引起。而获得性混合性耳聋则可能由感染、外伤、噪音暴露、药物中毒、慢性疾病(如糖尿病、高血压)或老龄化等因素导致。另外根据听力损失的程度和性质，混合性耳聋可以进一步细分为不同类型，如以传导性听力损失为主的混合性耳聋和以感音神经性听力损失为主的混合性耳聋。准确的诊断有助于医生更准确地判断病情，制定个性化的治疗方案，从而最大程度地改善患者的听力水平和生活质量。

2. 混合性耳聋的临床研究进展

2.1. 流行病学

在混合性耳聋的研究中，流行病学具有重要意义。通过流行病学调查，我们可以了解混合性耳聋在不同地区、不同人群中的发病率、患病率以及流行趋势，为制定有效的防控策略提供科学依据。近年来，随着人口老龄化的加剧和环境因素的改变，混合性耳聋的发病率呈现出逐年上升的趋势。流行病学研究还发现，混合性耳聋的发病与多种因素有关，不同年龄段、性别和种族的人群中混合性耳聋的发病率表现出显著差异。在慢性化脓性中耳炎(chronic suppurative otitis media, CSOM)患者中，感音神经性耳聋(sensorineural hearing loss, SNHL)和混合性耳聋(mixed hearing loss, MHL)的发生率尤其值得关注。Jha和Singh的研究评估了年龄在15至50岁之间的149名CSOM患者，发现SNHL的发生率为25.5%，而传导性和混合性耳聋的发生率分别为69.8%和4.7% [3]。Ngamdu等人的研究通过回顾性分析，发现听力损失的患病率为5.8%，其中大多数患者表现为双侧中度混合性听力损失[4]。Oh等人在一项长期队列研究中调查了45至75岁中老年人群中听力损失的发生率和进展情况，发现随着年龄增加，混合性耳聋的发生率显著上升，尤其是男性和患有糖尿病的人群[5]。Gupta等人在印度北部地区进行了一项随机观察性研究，以评估慢性化脓性中耳炎患者的听力损失模式。结果显示，22.5%的患者表现出混合性耳聋[6]。Vladimirova等人在俄罗斯萨马拉地区对2016至2019年期间成年人口的耳部疾病结构进行了回顾分析，发现混合性耳聋和感音神经性耳聋在老年人口中显著增加，其病例数量显著高于工作年龄段人口[7]。

识别混合性耳聋的高危人群及其相关风险因素对于预防和早期干预具有重要意义。听力损失的常见风险因素包括遗传因素、家族史、近亲婚姻和孕期母体感染等产前因素，以及长时间机械通气、黄疸、窒息、早产、低出生体重、先天性异常和耳毒性药物使用等产后因素。研究表明，个体的风险因素越多，听力损失的可能性和严重程度越大[8]。父母近亲结婚也是儿童听力损失的一个显著风险因素。与无风险因素的对照组相比，父母近亲结婚的儿童听力筛查结果异常率更高，显示出较高的感音神经性和混合性听力损失风险[9]。此外，韩国的一项基于全国健康保险数据的研究显示，脑损伤、母体听力障碍、使用耳毒性药物以及新生儿重症监护病房住院时间超过5天是生命早期听力损失的重要风险因素[10]。通过对这些因素的深入研究，我们可以进一步揭示混合性耳聋的发病机制和影响因素，为制定个性化的预防和治疗措施提供有力支持。

2.2. 诊断评估方法进展

耳聋的诊断通常依赖于多种听力学和影像学检查，以全面评估听力损失的性质和程度[2]。在评估混合性耳聋时，听力学检查的应用至关重要。纯音测听(pure tone audiometry, PTA)是最常用的听力学检查方法之一，能够通过测量不同频率下的听力阈值来评估听力损失的严重程度和类型[8]。典型的混合性聋纯音测听结果表现为骨导、气导阈值一致性下降，并存在气骨导差。声导抗检查(Tympanometry)是另一种重要的听力学检查方法，主要用于评估中耳功能。通过测量鼓膜的顺应性和压力变化，声导抗检查能够检测中耳是否存在液体、耳膜是否完好及咽鼓管功能是否正常[10]。听觉脑干反应(auditory brainstem response, ABR)是一种客观听力测试，通过记录听觉神经和脑干的电活动来评估听力损失的程度和类型，用于判断听觉通路的完整性和功能。在突发性耳聋患者的研究中，ABR与高频PTA结果高度相关，而40 Hz听觉事件相关电位(auditory event-related potential, AERP)与低频PTA结果相关，两者的综合使用可以更全面地反映听力损失的严重程度[8]。近年来，听觉稳态反应(auditory steady-state response, ASSR)作为一种新兴的听力评估工具，显示出较高的客观性和可靠性。研究表明，ASSR在诊断非器质性听力障碍中的优势明显，特别是在频率间差异较大的情况下，ASSR优于传统的ABR和PTA [11]。

混合性耳聋常见于慢性中耳炎、耳硬化症和先天性内耳畸形等疾病，需采用精准的影像学手段明确患者的具体病变部位和性质。根据国内文献报道，高分辨率CT (high resolution computed tomography, HRCT)在成人传导性及混合性听力损失的临床评估中仍为首选影像学检查手段，其核心诊断价值在于精准显示外耳道、中耳腔及卵圆窗等关键解剖结构的病理改变，包括但不限于外耳道炎性病变、占位性病灶等[12]。当HRCT检测到外耳或中耳占位性病变时，需联合磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)进行多模态评估。MRI凭借其卓越的软组织分辨率，可清晰界定病灶的侵袭范围，精确分析病变与面神经、颅底血管及脑组织等相邻结构的空间关系，从而为制定治疗方案提供关键性影像依据[12]。这种综合影像学检查方法能够为患者提供更加全面的诊断信息，针对不同类型的损伤，制定个性化的治疗策略，如手术修复、中耳植入、助听器或人工耳蜗等，可以显著提高患者的听力水平和生活质量[13]。

2.3. 治疗方法进展

近年来，混合性耳聋的治疗策略取得了显著进展。混合性耳聋的药物治疗涉及抗生素和激素治疗，旨在控制感染和减轻炎症。抗生素治疗主要用于中耳和内耳感染的控制。CSOM是混合性耳聋的主要病因。Chong团队通过随机对照试验评估了全身性抗生素治疗CSOM患者的临床疗效，揭示了该疗法在控制感染进程中的潜在价值及其应用局限性。尽管全身性抗生素在某些情况下能有效清除耳分泌物，但整体效果有限，并且常伴有不良反应[14]。相比之下，局部使用抗生素在早期阶段可能更为有效，特别是在迅速清除感染方面显示出优势[15]。近期，Jung等人研究了一种双粘度混合物载体，用于鼓室内注射地塞米松治疗急性感音神经性听力损失。研究结果表明，该治疗方法显著调节了与炎症和氧化应激相关的蛋白表达，减少了氧化应激反应和炎症，从而保护了听力[16]。

耳膜修补术(Tympanoplasty)主要用于修复因慢性中耳炎等疾病导致的耳膜穿孔，I型耳膜修补术后患者听力显著改善，耳膜修补成功率高达80% [17]。镫骨手术(Stapedectomy)则用于治疗耳硬化症等引起的传导性听力损失。Marszał等人的研究体现了Osia®主动压电骨传导听力植入装置在改善听力和生活质量方面的中期效果，术后一年后患者听力显著改善，纯音听阈平均提高了52.2 dB，言语理解率在安静和噪音环境中均有显著提高[18]。针对双侧耳硬化合并混合性聋的特殊病例，Bianchin研究团队证实骨桥植入技术(Bonebridge)可带来35 dB HL阈值的显著改善。多中心临床研究进一步验证了Bonebridge系统的长期疗效，该装置在传导性与混合性聋患者群体中表现出持续性的听觉补偿效果，术后追踪数据显示功能性增益维持在24~37 dB区间，言语识别准确率由初始不足四分之一跃升至七成以上[19]。骨桥植入术后两年随访期内疗效稳定性获得证实，患者自评满意度调查结果达到优良等级[20]。助听器和人工耳蜗是恢复听力功能的重要工具，特别是在混合性耳聋的治疗中发挥着关键作用。近年来，相关研究不断推进，揭示了这些设备在听力恢复中的有效性和潜力。助听器作为最常见的听力辅助设备，通过放大声音帮助患者更好地听到环境声音。传统大功率骨导助听装置主要面向传导性听力损伤、单侧聋以及0.5、1、2、4 kHz四频率平均骨导听阈小于等于65 dB HL的混合性耳聋患者[21]。我国学者最新研究表明，后挂式骨导助听装置可有效改善三类听损患者的听觉功能：适用于传导性听力障碍，以及骨导纯音听阈在0.5~4 kHz频率范围内≤60 dB HL的混合性聋与感音神经性聋患者。临床数据显示，该技术能显著提升患者的言语理解能力及整体听觉感知水平[22]。Yeo等人的系统综述和荟萃分析评估了助听器和人工耳蜗对认知衰退和痴呆的影响。结果显示，使用听力恢复设备的患者，其认知衰退风险降低了19%，短期认知测试评分提高了3% [23]。人工耳蜗则通过直接刺激听觉神经来恢复听力功能。Shekar和Hansen提出了一个用于评估助听器和人工耳蜗技术研究平台的框架，并通过Costakis Cochlear Implant Mobile (CCi-MOBILE)的案例研究，展示了该框架在评估操作安全性和可靠性方面的可行性[24]。Ajay等人总结了用于改善人工耳蜗功能或替代的生物和药物疗法的最新进展。这些新方法包括通过重编程前体细胞恢复耳蜗感觉毛细胞群体、基因治疗和基因编辑，以治疗遗传和获得性听力损失。此外，文章还探讨了光遗传学(Optogenetics)作为替代或补充电刺激的潜力[25]。这些前沿研究展示了未来在听力恢复领域的广阔前景。

3. 病理机制研究进展

3.1. 遗传因素

混合性耳聋(MHL)的遗传背景高度一致。全基因组关联、外显子测序和整合转录组研究显示，超过八十个基因与该表型相关；它们共同收敛到自噬–溶酶体、钙离子稳态–线粒体耦联、焦亡(pyroptosis)和基底膜稳定四条核心通路，这些通路在老化、噪声和耳毒性模型中均被重复验证[26] [27]。

常染色体显性遗传模式在混合性耳聋的发病机制中占据重要地位，研究这些基因突变及其致病机制对于理解和治疗此类耳聋至关重要。在常染色体显性谱系中，OSBPL2框移突变编码的富含亮氨酸重复蛋白无法正确递送至溶酶体，堆积的突变体与p62-LC3复合物紧密结合，阻断自噬通量并触发溶酶体碱化；雷帕霉素激活ULK1-LC3轴，可部分清除聚集体并恢复毛细胞生存，提示“自噬增强”属于潜在药靶[26]。TMC1的c.1534C>T创始突变打断机械敏感通道孔径，毛细胞无法产生瞬时Ca²⁺内流峰值，继而发生线粒体超负荷与ROS爆发；补偿性PERK-eIF2α应激信号随后上调CHOP-BAX，诱导细胞凋亡并形成进行性高频听阈上升[27]。GSDME的外显子8插入导致翻译后裂解片段N-GSDME穿孔质膜，快速释放IL-1β并激活NLRP3-caspase-1焦亡通路；毛细胞内JNK-BAX信号得到协同放大，表现为青年期起病的混合性听损并伴气–骨导差波动[28] [29]。显性队列中还累积了MYO6、TECTA、ACTG1、WFS1、POU4F3等多基因变异，它们分别影响立体纤毛张力、胶原网络或内质网应激，进一步印证显性MHL的多病理拼图[30]。

常染色体隐性遗传模式在混合性耳聋的致病机制中同样具有重要意义。Dianatpour等人的研究通过Sanger测序和全外显子组测序鉴定了10个家族中与ARNSHL相关的突变。研究发现，在6个家族中鉴定了GJB2基因的纯合突变，其他家族中则发现了ESRRB、MYO15A和TMC1基因的致病突变[31]。GJB2缺损切断钾离子循环，MYO15A影响立体纤毛延伸，ESRRB低表达损伤支持细胞新陈代谢；这些事件最终通过线粒体 ROS-MAPK环路汇聚到毛细胞凋亡。伊朗阿塞拜疆族列队研究证实，c.235delC与c.238C>A是该人群的主要致病等位基因[31]。最后，Guan等人的研究通过家庭三联体测序分析了404例散发性双侧听力损失患者，发现了多种常染色体隐性和新生突变[32]。

除了以上两种混合性耳聋的致病机制外，线粒体遗传和X连锁遗传也在其中扮演着重要角色。X连锁遗传是导致混合性耳聋的一个重要因素。Dykxhoorn等人的研究描述了从携带SMPX基因新型剪接变异(c.133-1 G>A)的个体SMPX基因功能丧失，进而引发X连锁的4型耳聋(DFNX4) [33]。O'Brien等人的研究报道了两个家庭中识别出的与X连锁NSHL相关的COL4A6基因变异。研究通过体外剪接分析，确认了这些变异在内耳畸形中的致病作用[34]。X-连锁基因中，SMPX 剪接位点突变削弱立体纤毛F-actin稳定性，激活Cofilin-LIMK1裂解通路；COL4A6突变破坏Ⅳ型胶原，导致血–迷路屏障渗透性升高并抑制PI3K-AKT保护信号，两者均可产生混合型阈移并易伴耳蜗畸形[34] [35]。线粒体遗传也是混合性耳聋的重要致病机制之一。Chen和Guan通过CRISPR/Cas9技术校正TRMU基因突变，恢复了患有听力损失的患者来源的iPSC衍生毛细胞的线粒体功能。研究表明，TRMU基因与m.1555A>G突变的协同作用可诱导线粒体功能障碍，而通过遗传学干预校正后，患者细胞的形态学特征及生理功能均呈现显著恢复趋势[35]。线粒体修饰基因TRMU在m.1555A>G背景下放大OXPHOS抑制效应。CRISPR/Cas9精准纠正TRMU c.28G>T后，来源于患者的iPSC-毛细胞模型恢复ATP生成与内膜电位，证实该基因是核–线粒体互作调节听觉功能的关键纽扣，也提示线粒体基因可通过体外编辑逆转表型[35]。

在针对混合性耳聋遗传机制的研究中，国内学者发现常染色体显性遗传模式下EYA1基因变异与疾病发生存在显著关联。杨欢、冯海锋、卢伟等研究者通过对13例鳃耳肾综合征(Branchio Oto Renal/Branchio Oto Syndrome, BOS/BORS)患者的临床分析发现，该综合征患者多表现为双侧混合性耳聋，其核心发病机制涉及EYA1基因的致病性变异[36]。该基因作为转录辅激活因子，同时调控Notch-Jagged1与FGF10信号，决定第二鳃弓与中耳结构发育[36]。这些发现揭示了EYA1基因在听觉系统发育及功能维持中的重要作用，为混合性耳聋的遗传诊断提供了分子层面的理论依据。

3.2. 分子机制

在分子机制方面，研究人员致力于揭示内外毛细胞损伤、听觉神经退化以及耳蜗微环境变化的详细过程。通过高通量测序、蛋白质组学和代谢组学等先进技术，科学家们已经鉴定出一系列在混合性耳聋发病过程中起关键作用的分子和信号通路。这些发现不仅为我们提供了混合性耳聋发病机制的全新视角，也为开发新的治疗策略提供了理论基础。

传导性耳聋(CHL)的主要病因包括中耳炎、鼓室占位、外伤、中耳畸形及耳硬化症等。其中，中耳畸形的发病机制涉及胚胎发育异常，并具有一定的遗传倾向。通过动物模型研究，学者们探索了相关基因在听小骨胚胎发育中的具体作用[37]。例如，Hoxa2^−/−基因缺失的小鼠表现出第二个腮弓衍生物转化为第一个腮弓的现象，导致鼓室环、锤骨和砧骨出现镜像复制，同时镫骨缺失[38]。此外，携带Dusp6基因突变的小鼠在听骨和耳囊的发育中表现出不同程度的畸形[39]。Bapx1基因则被发现与锤骨的发育相关，但对砧骨和镫骨的发育没有显著影响[40]；另外，对Tcof1/Dda1^+/−基因杂合缺失小鼠的中耳进行染色分析，发现其胚胎发育过程中膜内骨增殖减少，听大泡形成受限，最终导致传导性耳聋的表现[41]。这些研究为理解中耳畸形的分子机制提供了重要线索。

感音神经性耳聋(SNHL)通常源于内耳及听神经的病变，Nicolson的研究综述了遗传性听力损失在内耳病理学中的表现，特别是在耳蜗内的SNHL。研究表明，大多数遗传性听力损失涉及感受器缺陷以及通过听觉神经向大脑传递信号的障碍。这些研究利用动物模型和患者衍生细胞，揭示了内耳病变的具体机制及其治疗潜力[42]。Guo等人的研究提示自噬在噪音、耳毒性药物和年龄引起的SNHL中的作用。研究指出，内耳毛细胞和螺旋神经节神经元在遗传缺陷、噪音暴露、耳毒性药物和老化过程中容易受损，自噬能够调节这些细胞的生存[43]。Petrova等人的研究发现，GIPC3基因的c.245A>G变异是俄罗斯楚瓦什族群中常见的遗传性非综合征性SNHL的主要原因，这一基因变异导致内耳听觉器官和听觉神经的损伤[44]。最后，Chen等人的研究通过整合功能转录组分析，揭示了不同类型SNHL中的共同分子通路。研究在由老化、噪音暴露和顺铂耳毒性引起的SNHL小鼠模型中，构建了耳蜗转录组数据的基因共表达网络，发现多个基因模块与凋亡、免疫和炎症等生物功能相关[26]。这些发现为探索SNHL的治疗靶点提供了新的视角，随着CRISPR/Cas9等基因编辑技术的发展，有望修复引起耳聋的基因突变，从根本上治疗遗传性听力损失。

4. 未来研究方向展望

4.1. 从单基因替换迈向面向发育窗口的精准疗法

AAV-OTOF (DB-OTO)代表了听觉基因治疗从概念验证迈入临床实践的重大跃迁。在CHORD试验中，11名OTOF缺陷婴幼儿中有10名实现了≥30 dB的听阈改善，其中4名语频段听力恢复至正常，并伴随语言能力同步提升。这一结果首次在人群层面验证了“关键发育窗内一次给药，可重塑听觉通路”的生物学可行性[45] [46]。未来的基因治疗不仅需优化转导效率，还需围绕发育时间窗精确调控表达时序和剂量，以防止过表达带来的突触毒性和电生理紊乱。

4.2. 碱基与Prime编辑：从“裁剪”走向“改字”

传统CRISPR-Cas9常引发DNA双链断裂和不可预测的修复路径，而新一代碱基编辑技术则可实现“无断裂”的精准替换。NG-ABE8e系统通过双rAAV成功在Baringo小鼠体内纠正Tmc1 c.A545G点突变，毛细胞存活率超过70%，听觉功能稳定维持数月，无新增神经毒性表现。同时，Prime editing通过“引导序列 + 逆转录模板”的设计解决了MYO6、WFS1等大基因无法封装入单个病毒载体的限制，大幅拓展了治疗谱系[47] [48]。这一转向预示着未来治疗将聚焦在突变“精准改字”而非粗放修剪之上，为先天性混合性耳聋提供更安全持久的修复策略。

4.3. 再生医学由“细胞补偿”走向“胞外体修复”

干细胞治疗虽已在多个听力模型中取得进展，但异体细胞源的免疫风险与可控性问题始终限制其临床转化。近年研究发现，间充质干细胞(mesenchymal stem cell, MSC)来源的外泌体可负载miR-182/miR-96，在不穿破鼓膜的条件下跨越血–迷路屏障，激活Sox2-Atoh1通路，诱导支持细胞向毛细胞转分化。外泌体兼具低免疫原性、可冻存和批量生产的优势，被视为新一代“离体再生药物”，相关产品正处于临床前生产验证阶段，其转化瓶颈集中在GMP纯化标准与组织递送可视化[49]。

4.4. 单细胞–多组学技术成为靶点与窗口的发现引擎

2024年的人耳蜗–前庭系统单细胞图谱揭示出38万个细胞的精细亚群，发现即便受损，部分毛细胞仍表达Lhx3、Gfi1b等再生枢纽基因。这一发现证明了内耳存在内源性再生潜力。跨物种比较还鉴定出15个进化保守调控模块，具备高预测性与转化潜力[50]。下一步，空间转录组与CRISPR-perturb-seq 的结合将有望重建从“损伤→修复”的时序调控网络，为精准窗口干预提供计算基础。

5. 总结

混合性耳聋的管理需要多学科的合作，包括耳鼻喉科医生、听力学家、遗传学家和康复治疗师等。研究其社会和心理影响也有助于为患者提供更全面的康复支持，提升整体生活质量[51]。综合诊断和治疗对于提高治疗效果至关重要。多种听力学检查方法，如纯音测听、声导抗检查和听觉脑干反应，结合影像学检查，可以全面评估患者的听力损失性质和程度。此外，遗传学检测有助于识别耳聋的遗传因素，为制定个性化的治疗方案提供依据。综合治疗策略，包括药物治疗、手术干预和助听设备的应用，可以更好地满足患者的需求，提高他们的生活质量。未来在混合性耳聋的研究和治疗中，基因治疗和精准医学将发挥重要作用。

NOTES

^*通讯作者。