慢性鼻窦炎的免疫机制与个体化治疗研究进展

Research Progress on the Immunological Mechanisms and Personalized Treatment of Chronic Rhinosinusitis

摘要: 慢性鼻窦炎是一种常见的慢性炎症性疾病，常与哮喘和过敏性鼻炎共病。本文综述其流行病学特征、免疫分型及治疗进展，重点探讨生物制剂在精准治疗中的应用前景，为临床管理提供参考。

Abstract: Chronic rhinosinusitis (CRS) is a common chronic inflammatory disease that frequently coexists with asthma and allergic rhinitis. This review summarizes the epidemiological characteristics, immunological classification, and treatment advances of CRS, with a particular focus on the application prospects of biologics in precision therapy, providing a reference for clinical management.

1. 引言

随着现代社会环境污染加剧和生活方式的改变，过敏性疾病的发病率持续上升，呼吸系统疾病在全球范围内成为公共卫生领域的关注焦点。其中，过敏性鼻炎(Allergic Rhinitis, AR)作为一种常见的鼻黏膜慢性炎症性疾病，其临床表现包括鼻痒、打喷嚏、流涕和鼻塞，严重影响患者的生活质量。AR不仅在单一疾病的表现上对患者构成威胁，还常常与其他呼吸系统疾病共同存在，特别是哮喘(Asthma)和慢性鼻窦炎(Chronic Rhinosinusitis, CRS)，形成复杂的共病状态，进而加重疾病的管理难度。

近年来研究显示，AR、哮喘和CRS在发病机制上具有一定的共同特征，如免疫系统失调、黏膜屏障功能障碍以及炎症细胞的异常。这些共性不仅揭示了三者可能存在的“上气道与下气道一体化”病理基础，也提示临床在对某一疾病治疗的同时，需综合考虑其他相关疾病的存在与发展。例如，上皮屏障的破坏被认为是AR和CRS共病的重要基础，而神经源性炎症也逐渐被认可为这些疾病相互作用中的关键因素。此外，免疫细胞如嗜酸性粒细胞、T细胞和巨噬细胞在这些疾病的慢性炎症反应中扮演着核心角色。尤其是在慢性鼻窦炎这一异质性强、治疗困难的疾病中，与AR和哮喘的共病率较高，已成为影响患者长期管理和预后的关键因素之一。

慢性鼻窦炎(CRS)是与AR和哮喘共病率较高的呼吸系统疾病之一，且其治疗具有较高的异质性和复杂性。CRS的主要症状包括鼻塞、流涕、嗅觉减退和头痛，严重者可能导致患者长期生活质量下降。近年来，随着生物制剂的兴起，针对嗜酸性粒细胞性CRS、非嗜酸性CRS以及鼻息肉相关的CRS等不同表型的精准治疗策略取得了显著进展，这为患者带来了新的治疗希望。

鉴于此，本文拟从流行病学现状、最新研究进展以及治疗和预防策略等角度，对慢性鼻窦炎进行系统阐述，并结合AR和哮喘等相关呼吸疾病的共病机制进行分析，以期为临床精准诊疗和综合管理提供理论支持。

2. 慢性鼻窦炎

2.1. 慢性鼻窦炎流行病学

慢性鼻窦炎作为一种长期困扰鼻腔及鼻黏膜的炎症性疾病[1]，其病程迁延，常引起上呼吸道和下呼吸道疾病同时发生。CRS和哮喘都是常见的呼吸道疾病，影响欧洲和美国10%以上的成年人口[2]，给患者带来沉重的负担。CRS的患病率在不同国家和地区之间展现出显著差异。在欧洲国家，患病率为6.9%~27.1%，而在美国其患病率为2.1%~13.8%，转向亚洲，CRS的患病率跨度更广，2.1%~28.4%不等[3]。进一步使用内窥镜检查或成像技术进行诊断时，CRS的检出率约在4%~9% [4]。据2020年报告，哮喘在男性中的患病率为6.1%，而在女性中上升至9.5% [5]，显示出性别差异。此外，儿童群体中哮喘患病率在5%~15% [6]之间，强调了哮喘作为儿童威胁的紧迫性。

2.2. 研究进展

CRS是一种累及鼻部和鼻旁窦炎症性疾病，和哮喘同列为呼吸道健康的常见威胁，给患者的生活质量带来了沉重的压力。根据各地罹患CRS数据表明，近一半的CRS患者的病情未得到有效控制，且这些患者依赖于长期的药物治疗，频繁的随访和接受多次鼻窦手术来应对这一顽疾[4]。目前，CRS和哮喘都被认为是严重程度各异的异质性炎症性疾病[5]，且CRS与AR表现出一些相似的症状，例如鼻塞和流鼻涕等，且这种共病现象在儿童患者中尤为突出，高达27%的儿童CRS患者同时遭受AR的困扰[7]。随着对CRS免疫机制认识的深化，越来越多的研究发现上皮屏障功能的破坏在AR与CRS的共病机制中起着关键作用。上皮细胞受损使得过敏原容易进入鼻腔，激发持续的免疫反应，从而促进慢性炎症的加剧。此外，越来越多的研究关注到神经源性炎症在CRS及其与AR、哮喘共病中的作用，神经递质和神经纤维的激活不仅影响局部免疫反应，还可能进一步加剧鼻黏膜的炎症状态。CRS作为高度复杂且异质性显著的疾病，分型方法多样，核心依据之一为是否存在鼻息肉(NP)，从而将CRS分为伴有鼻息肉的慢性鼻窦炎(CRSwNP)和不伴有鼻息肉的慢性鼻窦炎(CRSsNP)，而鼻息肉的存在往往表明CRS的发病率更高。在确诊患者是否患有CRSwNP或CRSsNP后，由于CRSwNP患者可能同时患有该疾病的众多亚型之一，如过敏性真菌性鼻窦炎、嗜酸性真菌性鼻窦炎、中央区室特应性疾病以及阿司匹林加重呼吸道疾病[8]，使进一步检查细化分型成为必要。

关于CRS的内在分型还未形成统一标准，但免疫标志物和免疫细胞谱的研究为此提供了重要线索[9]。2021年国际过敏和鼻科学共识声明，CRSwNP依据免疫标志物分型主要涉及三种相关的炎症类型，包括1型、2型和3型。其中1型炎症在防御病原体方面有重要作用，与Th1细胞和细胞因子有关[10]。此外最主要的类型是2型CRSwNP，该类型在白种人中更为常见，特征性表现为IL-4、IL-5、IL-13等细胞因子、嗜酸性阳离子蛋白和P-糖蛋白增加，且鼻息肉活检显示ILC2、巨噬细胞和肥大细胞水平升高[11]，被认为是核心的内型。相反，在亚洲CRSwNP患者中，Th17细胞介导的3型炎症占据主导地位[12]，这种类型的炎症通过促进中性粒细胞和巨噬细胞的募集，在抗感染反应中发挥重要作用[13]。根据免疫细胞特征，CRS可分为嗜酸性和中性粒细胞性CRS两类[14]。在患者中，通常以嗜酸性粒细胞性CRS为主，且Tim Delemarre在报告中指出与CRSwNP患者血液中的嗜酸性粒细胞相比，鼻息肉中的这些细胞表达更高水平的CD69 (嗜酸性粒细胞活化标志)，表明嗜酸性粒细胞在血液中处于准备激活状态，而在鼻息肉局部已被激活，并可能导致更广泛的炎症、更严重的临床症状以及术后更高的复发率[14]。

2.3. 治疗与预防

CRS是一种常见的呼吸道疾病，指鼻窦黏膜的慢性炎症，常继发于急性鼻窦炎，病程较长[15]，细菌、病毒、真菌等病原体感染是CRS的主要病因。这些病原体侵袭后，会导致鼻窦黏膜肿胀，分泌物增多，导致鼻窦通气和引流受阻，加剧病情。对于过敏体质的人群来说，花粉、灰尘、宠物毛发等过敏原可持续刺激鼻黏膜，使机体表现出异常的免疫反应，诱发并维持鼻黏膜的慢性炎症状态。

慢性鼻窦炎的主要症状有鼻塞、流涕、嗅觉减退、头痛等，严重影响患者的生活质量。如今，为了更好的治疗CRS，应该通过其表型、标志物(嗜酸性粒细胞、血液或组织中的IgE)以及患者对治疗的反应，来选择最有效的治疗方法[16]。在传统的治疗方法中，物理治疗、药物治疗、手术治疗各有其独特的地位。物理治疗方面，鼻腔冲洗、蒸汽吸入，尤其是盐水鼻腔冲洗(SNI)，因其简便易行且效果显著，在日常临床实践中常被推荐。SNI最常使用等渗或高渗盐水或海水溶液进行，同时添加木糖醇、透明质酸和木葡聚糖等成分，以增强清洁鼻腔、促进鼻窦通气的效果[16] [17]；药物治疗则涵盖了抗生素、激素及抗过敏药物等多种类别，旨在控制感染、减轻炎症反应并缓解过敏症状。使用局部类固醇是CRS的一线治疗方法，目前鼻窦内注射类固醇多使用冲洗、呼气输送系统氟替卡松装置和可溶解类固醇洗脱鼻支架等方法[18]，提高疗效的同时减少全身不良反应。口服皮质类固醇因其潜在的副作用应仅限于短期使用(1~3周)。至于抗生素的长期使用，效果存在争议，不确定是否会影响预后[19]，但是长期低剂量的克拉霉素和红霉素的治疗有效改善患者临床表现[20] [21]。对于病情严重或药物治疗无效的CRS患者，手术治疗成为必要选择，如鼻窦开放术、鼻中隔偏曲矫正术等。内镜鼻窦手术(ESS)是临床常用的手术治疗方式，可以改善临床症状的严重程度，使鼻窦引流和通气[19]。针对鼻息肉这一常见并发症，为减少复发，采用了新的外科技术：重新启动法，通过彻底清除病变黏膜并促进健康上皮再分化，在临床中与ESS联合应用显著降低了鼻息肉的复发率[22]。

除了传统治疗方式，新型的治疗方式也逐渐兴起。生物制剂的发展起源于哮喘治疗，其在哮喘治疗领域的成功应用，已影响到CRS的治疗，显著改善了患者的预后情况。抗IgE抗体奥马珠单抗通过精准地与肥大细胞等多种炎症细胞的Fc受体结合，有效降低了患者血清中IgE的总水平，并抑制了由IgE介导的炎症细胞因子释放所引发的连锁反应[23]。此外，奥马珠单抗的治疗范围还扩展至慢性特发性荨麻疹[19]。另一药物Dupilumab是一种完全人源单克隆抗体，可阻断IL-4和IL-13的共同受体成分即IL-4RA的α链，从而抑制两种细胞因子的信号传导[24]，不仅降低了患者对类固醇的需求，还改善了CRS患者包括嗅觉在内的临床症状[23]。Mepolizumab单抗作为一种人源化抗IL-5单克隆抗体，特异性结合IL-5，从而遏制嗜酸性粒细胞的增殖和活化[25]。Peter G. Gibson [26]和Peter Howarth [27]等人的临床试验已经充分证实Mepolizumab单抗可为季节性过敏性鼻炎和CRS患者提供针对性治疗并帮助减轻疾病负担。综上所述，生物制剂治疗以其高度的靶向性和有效性，正逐步成为哮喘及CRS等复杂慢性疾病治疗领域的重要力量，为患者带来了前所未有的治疗希望。

3. 小结

慢性鼻窦炎(CRS)作为一种常见且复杂的慢性呼吸道疾病，不仅在全球范围内患病率高，而且常与哮喘和变应性鼻炎(AR)等疾病共病，显著加重了患者的疾病负担。本文从流行病学角度出发，展示了CRS在不同国家和人群中的患病趋势，强调了其与性别、年龄及其他呼吸系统疾病的密切关联。在研究进展方面，CRS被认为是一种免疫介导的异质性疾病，其分型不仅依赖于是否存在鼻息肉，还涉及多种免疫通路和细胞因子的参与，尤其是以2型炎症为主的CRSwNP在白人群体中尤为突出，而亚洲人群中更常见的是由Th17介导的3型炎症。此外，在治疗层面，虽然传统治疗方法如鼻腔冲洗、局部激素和手术干预仍为基础手段，但近年来随着生物制剂的快速发展，如抗IgE、IL-4/13、IL-5等靶向药物的应用，为难治性或伴有共病的CRS患者提供了新的治疗思路。综上所述，CRS的临床管理正从经验性治疗向精准分型与个体化干预转变，但在分型标准统一性、生物标志物的临床转化以及长期预后的改善等方面仍存在诸多挑战。因此，未来需要更多基础研究与高质量临床试验，以推动对CRS发病机制的深入理解，并探索更有效、安全且具有长期疗效的治疗策略，从而提升患者的整体生活质量和疾病控制水平。

基金项目

延安大学2024年研究生教育创新计划项目(YCX2024109)。

NOTES

^*第一作者。

^#通讯作者。