结直肠息肉发生的相关危险因素研究现状

Current Research on Relevant Risk Factors Associated with Colorectal Polyp Development

摘要: 结直肠息肉的存在会导致接结直肠癌的发生，它的存在不是由单一因素发展而来，通常是多种原因共同作用。研究证实年龄、性别、遗传因素(如家族性腺瘤性息肉病等遗传综合征)、生活方式(高脂低纤维饮食、吸烟、饮酒)、肥胖及代谢综合征(如糖尿病)是结直肠息肉发生的重要诱因。此外，肠道菌群失调、心理因素也被认为可能影响息肉的发生与发展。尽管内镜筛查和早期干预可降低癌变风险，但针对不同人群的危险因素分层及个性化防控策略仍需进一步探索。未来研究应结合多组学技术，总结并归纳相关危险因素，为临床防治创造更全面、更细致的一系列举措。

Abstract: Colorectal polyps may progress to colorectal cancer through multifactorial pathogenesis rather than a single causative mechanism. And their development is associated with multiple risk factors. Current studies indicate that age, gender, genetic factors (such as hereditary syndromes including familial adenomatous polyposis), lifestyle (e.g., high-fat low-fiber diet, smoking, alcohol consumption), obesity, and metabolic syndrome (e.g., diabetes) are significant contributors to the formation of colorectal polyps. Additionally, gut microbiota dysbiosis and psychological factors are also considered potential influences on polyp initiation and progression. Although endoscopic screening and early intervention can reduce the risk of malignant transformation, risk stratification and personalized prevention strategies for different populations require further exploration. Future research should integrate multi-omics technologies to elucidate the molecular mechanisms underlying colorectal polyp formation, thereby providing novel targets for clinical prevention and treatment.

1. 引言

结直肠息肉是发生于结直肠粘膜层、并向肠腔内突出的隆起性病变[1]。其病理分型可归纳为非腺瘤性和管状腺瘤、绒毛状腺瘤等[2]。结直肠癌通常被认为是由“息肉–腺瘤–癌变”的途径形成，除此之外还包括锯齿状通路、de novo癌途径及炎症–异型增生–癌变等[3]。而结直肠息肉是结直肠癌的癌前因素中最主要危险因素[4]，国际癌症研究机构的最新全球癌症统计数据表明，2022年新发癌症病例中的第三位是结直肠癌，占9.6% [5]。因此，防治结直肠息肉依然任重而道远。

2. 年龄与性别

Pan等人开展了回顾性队列研究，这项研究的主要对象是中国群体，根据公开数据结果[6]可以认为：年龄、性别，可以作为结直肠息肉的相关危险因素，并且通过这项回顾性研究，能够认为，这种危险因素是独可以立存在的。大量研究数据证实，大于50岁的人群，是影响结直肠腺瘤性息肉发生的独立高危因素[7]，被大多数学者广泛认可，并且年龄越大，患者结直肠息肉的几率越高[8]。Jin Xu等人[9]在研究中认为，息肉组患者的年龄，相较于对照组，是明显升高的。因此，根据大量的研究结果，美国癌症协会指南提出，依据患者的不同情况，可以从45岁进行结肠镜检查，以便及早发现病灶[10]。从性别角度来看，我国各类大样本数据调查显示，男性结直肠息肉的发生率均高于女性，男性是结直肠息肉发病和复发的独立危险因素得到了广泛的认可[11]。Stevanato等人研究[12]证明，男性与女性之间的差异可能源自性激素的差异，雌激素在保护大肠表面上皮的结构与维持正常生理功能等方面起到了重要作用[13]雌激素受体-β不同的表达是影响结直肠息肉的发生发展，同样，Williams等学者的研究亦支持此结论[14]。据此可知，雌激素具有降低息肉及结直肠癌发生率的保护作用，但男性与绝经后的女性因雌激素的缺乏，患病的风险也随之增加。

3. CRC家族史及息肉家族史

结直肠恶性肿瘤相关的几种综合征如家族性腺瘤性息肉病、锯齿状息肉病综合征、青少年息肉病综合征等，伴有或不伴有前体息肉，它们与恶性肿瘤风险相关，一直以来是研究热点[15]。一项回顾性研究数据证实，CRC家族史是具有潜在可能性向恶性肿瘤转化的腺瘤的独立危险因素[16]。对于那些有家族遗传史者的患者来说，患者恶性肿瘤的风险显著高于无家族史者[17]。这些研究可以证实，家族史会显著增加结直肠息肉风险，其本质是遗传易感性与体细胞突变累积的共同作用。在临床上可通过实施个体化筛查，从而阻断“腺瘤–癌”序列演进。

4. 代谢综合征

多项研究[18]表明，非酒精性肝病于结直肠息肉的发生发展密切相关。代谢综合征是一种由遗传易感性、环境暴露、慢性炎症反应和肠道微生态失衡等多因素共同作用引发的代谢异常综合征，该病症会显著提升糖尿病、脂代谢异常等代谢性疾患及冠心病、脑卒中等心脑血管事件的发病风险[19]。结直肠息肉与代谢性因素的相关研究逐年增多。大量文献指出高脂血症同结直肠息肉发生的关联性[20] [21]。一项对435例切除结直肠息肉的患者进行随行随访，对研究结果进行分析发现，与息肉再次发生有关的甘油三酯升高可以作为它的独立危险因素[22]。一项研究表明[23]，结直肠息肉患者的血脂异常率达57.75%，同时息肉>1 cm的患者血脂高于正常值，目前认为它导致结直肠息肉发生的可能原因是通过刺激胆汁分泌，从而导致胆汁酸含量升高，促使结直肠上皮息肉细胞异常增殖，最终发展成为结直肠息肉。现有研究提示，高脂血症可能贯穿结直肠息肉发生发展的全过程，甚至可能作为关键的始动因素参与其中。近年来，越来越多的研究表明腺瘤性结直肠息肉与代谢相关脂肪性肝病(MAFLD)具有诸多共同的高危因素[24]。“二次打击”[25]学说是在1998年，Day和James共同提出的，目前学界认为MAFLD是多因素参与的“多次打击”[26]过程，涉及内质网应激、细胞因子激活等复杂病理机制。非酒精性肝病导致结直肠息肉的发生的机制目前尚不明确，缺乏广泛而大量精确的实验数据支撑。对于这类患者，除需根据患者本人病情进行干预治疗外，也应接受系统化的内镜监测。

研究表明，高空腹血糖水平与结直肠息肉的发生存在独立且显著的相关性[27]。胰岛素抵抗、高胰岛素血症及慢性低度炎症状态可能是参与该病理过程的关键因素。高血糖存在时间长久，会加速促进息肉发生[28]。Jee研究团队[29]在韩国开展的前瞻性队列研究显示，空腹血糖升高和糖尿病是多种恶性肿瘤的独立危险因素，且随着空腹血糖水平的升高，癌症发生风险呈剂量依赖性增加。一项美国的病例对照研究分析了2型糖尿病与结直肠腺瘤性息肉的相关性，发现糖尿病患者发生结直肠腺瘤的风险显著高于对照组[30]。Hsu等[31]通过13年随访观察证实，2型糖尿病患者新发结直肠息肉的风险是对照人群的1.23倍。然而，一项针对非洲裔美国女性的巢式病例对照研究却得出了不同的结论：该研究发现糖尿病与结肠腺瘤风险呈负相关，这种保护效应主要见于55岁以上女性群体；研究还提示，随着糖尿病病程的延长，结肠腺瘤性息肉的发生风险可能降低[32]。综前所述，糖尿病患者的结直肠息肉检出率、进展速度，较正常人具有较高的风险，故应严格进行结肠镜监测，这类举措可以明显提高结直肠癌前病变早期检出率、阻断腺瘤向癌转变。

尿酸(UA)作为体内嘌呤代谢的终产物，其水平异常升高主要与高嘌呤饮食和缺乏运动等因素相关。研究[33]表明高尿酸血症是结直肠腺瘤性息肉(CAP)的新型危险因素。有学者指出，在结直肠息肉的无异型增生阶段即可观察到血尿酸和血脂水平的升高，且这种异常代谢状态可持续维持至异型增生期甚至癌变阶段[34]。部分学者提出，UA与癌症有关，潜在机制为尿酸单钠晶体，激活Toll样受体4 (TLR4)触发炎症级联反应。TLR4信号通路显著诱导白细胞释放促炎因子，从而驱动肿瘤发生及癌症进展[35]。然而，结直肠息肉的发生并不是尿酸增高的单一结果造成。

5. 幽门螺杆菌

幽门螺杆菌是一种具有独特螺旋形态的革兰阴性杆菌，其尿素酶活性显著，人类是其唯一自然宿主。该菌早在1994年就被世界卫生组织列为I类致癌原[36]。实验数据证实[37]，幽门螺杆菌感染，是会显著影响胃肠道息肉的发生。作为慢性胃炎、消化性溃疡、胃恶性肿瘤等胃部疾病的明确致病因素，它与除胃部之外的很多疾病的关系，已成为近年研究热点[38]。幽门螺杆菌感染可通过刺激胃泌素分泌，促使肠道黏膜细胞异常增殖，最终导致结肠息肉形成[39]。站在微生态角度分析，慢性萎缩性胃炎是因为长时间感染幽门螺杆菌，慢性萎缩性胃炎可造成胃酸分泌减少，这种低酸环境会破坏肠道菌群平衡，会出现细菌过度生长，继而增加结直肠息肉[40]。另有研究指出，胃泌素可通过与特异性受体结合，刺激生长因子释放，促进细胞增殖进而加速结肠息肉生长[41]。近年来的研究[42]显示，结直肠息肉患者的幽门螺杆菌检出率显著高于普通人群。根除幽门螺杆菌对于胃肠道健康而言，至关重要。

6. 肠道菌群

肠道菌群失衡可导致上皮细胞紧密连接蛋白(如occludin和claudin)表达下调，增加肠道通透性，引发细菌易位。同时，菌群经过代谢产生的物质，会经门静脉进入肝脏，促进非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的发生[43]。正常肠道菌群在宿主营养代谢、药物转化、黏膜屏障维护、免疫调节和病原体防御等方面发挥重要作用。最新研究[44]发现，腺瘤性息肉的发生，与嗜胆菌属、脱硫弧菌等产硫化氢显著。特定肠道微生物可刺激肠道黏膜淋巴组织发育成熟，而菌群紊乱则可能导致免疫功能异常，诱发克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)等疾病[45]。Guo Y等[46]证实，成功根除幽门螺杆菌后，肠道内有益菌(如双歧杆菌)的数量明显回升。它们都可以证实，感染幽门螺杆菌会造成肠道菌群的失衡，其变化可能是结直肠息肉和肿瘤的发病机制，但仍需进行大量的实验研究来进一步探索。

7. 生活习惯

大量证据表明，吸烟和饮酒是胃息肉和结直肠息肉的重要可干预危险因素[47]。一项荟萃分析[48]显示，吸烟者发生无蒂锯齿状息肉或腺瘤的风险显著高于非吸烟者。研究[49]指出，吸烟量与吸烟年限与结直肠息肉风险呈正相关，每日吸烟量越大、吸烟史越长，患病风险越高。烟草中的多环芳烃和亚硝胺等致癌物可破坏结直肠黏膜细胞结构，诱发不可逆的基因突变，最终导致息肉形成[50]。吸烟量超过30包/年的群体，会比不吸烟群体更易发生增生性息肉，传统腺瘤风险升高13%，且与近端结肠无蒂锯齿状腺瘤/息肉(SSA/P)的发生密切相关[51]。Mostofsky等[52]的前瞻性研究发现，每日饮酒超过30 g的女性，其远端结肠和直肠息肉发生风险是少量饮酒者的1.8倍。另有研究[53]提示，高酒精摄入与增生性息肉风险增加相关，尤其对锯齿状息肉的影响更为显著。吸烟与饮酒协同驱动息肉发生，阈值干预具可逆性，防控核心在癌前病变阻断。

8. 其他因素

随着社会经济发展，运动和心理因素日益受到关注。研究[54]表明，不良心理状态是结直肠息肉的危险因素。阿司匹林长期小剂量的应用一般用于预防心脑血管疾病的发生发展，除此之外，它还可以减少结直肠息肉和结直肠癌的风险。大型队列研究[55]证实，70岁前开始服用阿司匹林可显著降低结直肠癌风险。关于心理因素对结直肠息肉的影响，目前的研究尚未明确是何机制，这是一处新的领域值得更多的研究。同时我们也呼吁心脑血管病史人群根据个体化使用阿司匹林，在70岁前进行干预，可降低结直肠恶性肿瘤的风险。

9. 总结与展望

结直肠息肉是多重危险因素交互作用的结果，包括高龄(>50岁)、男性、遗传综合征(如FAP)、代谢紊乱(糖尿病/高脂血症)、幽门螺杆菌感染、肠道菌群失调及不良生活习惯(烟酒)。年龄累积基因突变、雌激素保护缺失、胰岛素抵抗及炎症微环境构成核心机制。内镜筛查与早期干预可有效阻断癌变进程。未来需结合多组学技术(基因组/微生物组)深化分子机制研究，建立风险分层模型；探索阿司匹林化学预防的个体化方案；推动基于高危阈值(如吸烟 > 30包年)的精准筛查策略，将防治重心前置至癌前病变阶段。

NOTES

^*通讯作者。