一例宫颈浸润性复层产黏液癌并文献复习

One Case of Invasive Stratified Mucin-Producing Carcinoma and Literature Review

摘要: 宫颈浸润性复层产黏液癌(Invasive stratified mucin-producing carcinoma, ISMC)是新近发现的具有独特组织病理学特点的宫颈浸润性腺癌的罕见类型，其早期复发及远处转移风险高，预后差。由于国内外文献报道较少，临床医师对其认识尚不充分，可能增加该病诊治的难度，本文通过回顾分析我科收治的1例中晚期宫颈浸润性复层产黏液癌的临床诊治过程及预后，并结合最新文献分析总结，以提高对该病的认识水平。

Abstract: Invasive stratified mucin-producing carcinoma (ISMC) is a rare type of invasive adenocarcinoma of the cervix with unique histopathological features, which has a high risk of early recurrence and distant metastasis, and has a poor prognosis. Due to the lack of literature reports at home and abroad, clinicians still do not fully understand it, which may increase the difficulty of diagnosis and treatment of this disease, this article reviews and analyzes the clinical diagnosis and treatment process and prognosis of one case of mid-to-advanced cervical invasive stratified mucin-producing carcinoma admitted to our department, and summarizes it in combination with the latest literature analysis to improve the level of understanding of this disease.

1. 病例资料

患者，女，54岁，自然绝经六年，G4P2，因“发现宫颈癌2周余”于2024年4月18日入院，患者2周前出现阴道不规则出血，阴道妇科超声：宫颈肥大，宫颈内不均匀回声：考虑宫颈Ca。盆腔增强MRI：符合宫颈Ca表现(肿瘤大小约3.4 cm × 2.9 cm × 2.9 cm)，MRI拟分期IIIC1期。见图1。阴道镜活检病理：考虑为腺癌(HPV相关性)或浸润性复层产粘液的癌，建议肿块完整切除后评估；浸润深度大于3 mm，未见神经、脉管侵犯；组织边缘可见癌细胞。免疫组化：CK(+)，CK5/6(−)，P63(−)，P53(野生型)，Ki-67(+, 60%)，CK7(+)，PAX8(−)，P16(弥漫强+)，CEA(+)，CgA(−)，Syn(−)。入院查体：一般状态可，浅表淋巴结未及肿大，妇科查体：阴道内可见少量白色分泌物，宫颈糜烂，阴道右侧穹隆可扪及增厚，余阴性。辅助检查：HPV阴性，CA125及SCC均为阴性。

(a) (b)

盆腔MRI增强表现：肿瘤为子宫颈内生型，源自环唇，侵犯宫颈基质深度 > 1/2，纤维基质层中断，涉及整个子宫颈，大小3.4 cm × 2.9 cm × 2.9 cm，侵犯子宫下部、阴道后穹隆及左侧穹隆、左侧宫旁组织，T1WI呈高信号，T2WI及SPAIR呈等/稍高信号，DWI呈高信号，不均匀强化。双侧腹股沟、髂血管旁多发淋巴结显示，大者位于左侧髂外血管旁，短径约0.8 cm，强化不均。

Figure 1. Image of invasive stratified mucin-producing carcinoma

图1. 宫颈浸润性复层产黏液癌影像

2024年04月24日在全麻下经腹广泛性子宫切除 + 双侧附件切除 + 盆腔淋巴结切除 + 肠粘连松解术。术中见：直肠与子宫后壁致密粘连，子宫侧壁和双侧腹壁、肠管大量带状粘连。子宫正常大小，形态规则，色红。剖视子宫见：宫腔形态规则，宫腔内见大量脓性分泌物，内膜光滑，约0.3 cm；宫颈常大，呈活检术后改变，宫颈管内见大小约1.5 × 1.5 × 2 cm病灶，子宫峡部肉眼未见明显受累，各穹隆无明显变浅，阴道壁光滑。切除左、右侧盆腔淋巴结各约30 g，外观未见明显异常。双侧附件外观未见明显异常。术后病检：(1) 组织学类型：宫颈浸润性复层产黏液的癌，部分区域伴有HPV相关性高分化腺癌(普通型)；(2) 肿瘤大小：3.5 × 3.5 × 2.8 cm；(3) 最大浸润深度：侵及宫颈壁外1/3层；(4) 淋巴管/血管得犯：可见；(5) 神经侵犯：可见；(6) 周围浸润情况：双侧附件未见癌累及，阴道穹隆可见癌，子宫内膜间质见癌浸润；(7) 切缘情况：阴道壁断端及两侧宫旁未见癌；(8) 淋巴结：“左侧盆腔淋巴结、右侧盆腔淋巴结”可见癌转移(分别为1/8，0/10)。(9) 其他伴随情况/病变：萎缩改变子宫内膜。免疫组化：6号CK5/6(−)，P63(−)，Ki-67(+, 50%)，P16(弥漫强，+)，CK7(+)，CEA(+)，Vimentin(−)，CD31(−)，D2-40(−)，P53(野生型)。见图2。2024-06-07 PD-L1检测：CPS = 32.5。微卫星检测：MSS。

(a) (b) (c)

(a) (b) HE染色(200×)；(c) 免疫组化。

Figure 2. The histopathology findings of invasive stratified mucin-producing carcinoma

图2. 宫颈浸润性复层产黏液癌组织病理学检查结果

术后诊断：宫颈浸润性复层产黏液癌pIIIC1 (FIGO分期)。综合患者病理类型、分期、危险因素、PD-L1表达及经济状况后，2024-05-09予紫杉醇135 mg/m² (240mg) + 顺铂75 mg/m² (60 mg d1-d2)化疗1周期。2024-06-03至2024-07-11针对盆腔及淋巴结引流区放射治疗，靶区剂量：DT PTV：5040 cy/28f (180 cgy/f)，期间同步顺铂40 mg/m² (50 mg)化疗5周期增敏，后予卡度尼利单抗6 mg/kg (375 mg) + 贝伐珠单抗10 mg/kg (600 mg) + 紫杉醇135 mg/m² (200 mg) + 顺铂75 mg/m² (50 mg d1-d2) q3w治疗五周期，后行卡度尼利单抗 + 贝伐珠单抗维持治疗至今，病情稳定无复发，末次随访2025年5月。

2. 讨论

ISMC于2016年由Lastra RR等首次命名并报道[1]，2020年世界卫生组织(World Health Organization, WHO)女性生殖器官肿瘤分类首次将其新增并归为HPV相关性宫颈浸润性腺癌[2]。ISMC约占宫颈癌的1.8%，约占宫颈腺癌的5%~14.3%，是继普通型腺癌、胃型腺癌、黏液腺癌、非特指型腺癌后的第4种常见的宫颈腺癌亚型[3]。大多数患者表现为异常阴道出血，部分出现阴道流液、腹痛等，少数患者表现为肛门坠胀等[4]。肿瘤最大径1.2~6.4 cm，平均4 cm，阴道镜下大多呈息肉样外生性生长，可见糜烂出血及坏死[4]。ISMC是一种侵袭性肿瘤，较普通类型的宫颈腺癌具有更高的早期复发和远处转移风险(尤其是肺部转移)，更高的淋巴结转移率，预后更差[5]-[7]。

ISMC的镜下特点为肿瘤细胞呈巢团状、实性片状浸润性生长，肿瘤细胞巢周边细胞常呈栅栏状排列模式，且细胞巢腔缘内及周围间质内易见较多中性粒细胞浸润，间质明显纤维化[8]。ISMC可单独发病，也常与宫颈复层产黏液的上皮内病变(SMILE)、鳞状细胞癌(SCC)、高级别鳞状上皮内病变(HSIL)、原位腺癌(AIS)、神经内分泌癌(NEC)、原位腺癌(AIS)等其它类型的癌混合发生[6]。免疫组化是诊断和鉴别诊断ISMC的重要手段，免疫表型上，ISMC肿瘤细胞大多弥漫表达p16、CK7、CEA，Ki67增殖指数较高，p40、p63、CK5/6多呈阴性或基底部细胞仅局灶呈阳性[1]。本例患者的免疫表达情况和目前的文献报道基本相符。

本例患者分期较晚，病理类型罕见，且存在诸多高危因素，治疗上予以根治性手术 + 同步放化疗 +辅助化疗联合靶向免疫治疗，化疗6周期后靶向免疫维持治疗至今，仍未见复发转移征象，末次随访时间2025年5月。因此，对于罕见类型的宫颈癌，值得探索的是，除了传统的手术及放化疗，能否根据肿瘤预测性生物标志物的表达情况，将免疫检查点抑制剂或抗血管生成靶向药物尽早加入到抗肿瘤治疗中？本例患者PD-L1表达检测为阳性，故考虑可能从免疫检查点抑制剂中获益，卡度尼利单抗是靶向PD-1和CTLA-4的双特异性抗体，COMPASSION-16/AK104-303研究[9]中卡度尼利单抗加含铂化疗联合/不联合贝伐珠单抗对比安慰剂加含铂化疗联合/不联合贝伐珠单抗，用于一线治疗持续、复发或转移性宫颈癌获得了PFS和OS双阳性结果，且已获批适应症，本例患者虽分期为IIIC1，但考虑其为罕见病理类型宫颈癌，恶性程度高，早期复发和远处转移风险大，预后差，故经科室集体讨论，并与患方充分沟通同意后予行含铂化疗联合卡度尼利单抗加贝伐珠单抗治疗，且目前持续靶向免疫维持中，病情稳定。有研究发现，在ISMC病例中，大部分病例PD-L1呈阳性表达，少数病例可见PIK3CA或ERBB2表达，提示抗PD-1/PD-L的免疫治疗及靶向治疗(如mTOR抑制剂和T-DM1)可能为部分ISMC患者的治疗提供新的思路[10]-[12]。为了进一步证实这些发现，迫切需要具有详细数据和详细分子检测的大规模、前瞻性的临床研究。

由于报道例数过少，目前尚无针对ISMC的共识及指南，根据现有文献报道，大多数病例分期较早，治疗方式主要参考普通宫颈癌，多采用综合治疗，予以根治性手术，术后辅助或不辅助(放疗、化疗、同步放化疗或后装治疗)，部分患者加用免疫、靶向治疗等。ISMC的独立预后影响因素包括淋巴结转移、浸润深度、肿瘤大小、局部侵犯及临床分期等[1] [13]，其中临床分期是一项关键参考指标。全面检索国内外数据库，临床报道的宫颈ISMC病例中140例有随访资料[1] [11] [14]-[42]，随访时满1年且存活的比例为52.1%，随访时满2年且存活的比例为27.1%，随访时满3年且存活的比例为10.7%，10例患者死亡[1] [24] [32] [33] [39] [42]，其中1例因快速发生腹水而死亡[1]，2例患者复发[23] [42]，其中1例阴道残端复发[23]，10例患者转移[11] [22] [32] [33] [35] [37] [38]，其中肺转移4例[11] [22] [38]，盆腔、腹膜后淋巴结、肝脏及肺多处转移1例[35]，腹盆腔广泛转移1例[38]，双肺及纵膈淋巴结转移1例[33]，肝转移1例[32]，颈椎及胸椎转移1例[11]，左输尿管转移1例[37]。有随访资料且分期明确的宫颈ISMC128例[1] [15] [17]-[28] [32]-[39] [41] [42] (I期99例[1] [15] [17]-[27] [32]-[39] [41] [42]，II期15例[1] [19] [24] [32]-[34] [41] [42]，III期13例[20] [22]-[24] [28] [32] [36] [39]，IV期1例[32])，对99例I期患者进一步分析得出，随访时满1年且存活的比例为49.5%，随访时满2年且存活的比例为27.3%，随访时满3年且存活的比例为12.1%。由于宫颈ISMC较罕见，以个案报道为主，随访时间长短不一，以上数据可能存在偏差，还需更长时间的随访及更多病例的积累进行验证。研究表明，ISMC与普通型宫颈腺癌相比，复发转移风险高，明显更具侵袭性，预后更差。故此类患者治疗后应当密切随访。

声 明

该病例报道已获得病人的知情同意。

基金项目

四川省科技厅资助项目(2022YFS0625)。

NOTES

^*通讯作者。