1. 引言
变应性鼻炎(Allergic Rhinitis, AR)是特应性个体接触过敏原后由免疫球蛋白E (Immunoglobulin E, IgE)介导的以鼻塞、鼻痒、喷嚏、流涕等为主要症状的慢性鼻黏膜炎症疾病[1]。世界卫生组织统计显示，AR全球患病率达10%~30% [2]，中国最新流行病学调查显示成人发病率达17.6%，较十年前增长58% [3]。AR引发的持续性鼻部症状及睡眠障碍导致患者出现焦虑、抑郁等心理共病，显著降低工作学习效率[4]。现行一线药物治疗如抗组胺药、鼻用激素等，虽能短期控制症状，但长期应用可导致各种不良反应且复发率高[5]。AR的发病涉及神经免疫交互网络失衡，近年多项随机对照试验证实，针灸通过调节血清IgE水平、纠正免疫失衡及神经调控异常等多靶点机制，可使鼻部症状明显好转，且不良反应发生率低，年复发率显著下降，为药物疗效不足患者提供了兼具安全性和持续调节作用的非药物干预方案[6] [7]。
2. AR的神经免疫发病机制
2.1. 免疫失衡
AR的发病机制涉及IgE参与调控的I型变态反应过程。当致敏原经鼻黏膜侵入后，抗原提呈细胞(Antigen-Presenting Cell, APC)将加工后的抗原信息呈递给CD4+初始T淋巴细胞(T lymphocyte, Th0)。在此过程中，Th0细胞发生定向分化，转化为2型辅助性T细胞(T helper 2 cell, Th2)亚群。活化的Th2细胞通过分泌白介素-4 (Interleukin-4, IL-4)等炎性介质，诱导B淋巴细胞发生克隆扩增并完成类别转换，最终产生特异性IgE抗体，形成典型的体液免疫应答[8]。而1型辅助性T细胞(T helper 1 cell, Th1)分泌的γ干扰素(Interferon-γ, IFN-γ)则可通过拮抗IL-4的信号通路显著抑制IgE的生物合成。生理状态下，IFN-γ与IL-4的动态平衡维持着Th1/Th2细胞亚群的稳态[9]。但在AR病理进程中，平衡向Th2方向显著偏移，最终形成以Th2型免疫应答为主导的变态反应性炎症[10]。随着免疫学研究进展，调节性T细胞(Regulatory T cell, Treg)与T (helper cell 17, Th17)细胞亚群在AR发病机制中的调控作用也日益受到重视。Th17细胞作为炎症效应细胞，能够特异性分泌IL-17家族细胞因子等促炎介质；而Treg细胞则通过抑制T细胞活化增殖、调节细胞因子分泌等机制，实现对效应性T细胞功能的负向调控，维持免疫耐受状态。研究证实[11]，Treg/Th17细胞亚群间的动态平衡失调会导致免疫抑制功能缺陷与过度炎症反应并存，这种免疫稳态的破坏已成为AR发病过程中不可忽视的病理生理学特征。
2.2. 神经调控异常
鼻黏膜神经高敏状态是AR病理进程的关键调控机制。鼻腔黏膜由复杂的三重神经支配网络构成，包括外周感觉神经、交感神经及副交感神经。当外界刺激激活该神经网络时，可触发神经肽类物质的释放级联反应[12]，涉及神经肽Y (NPY)、血管活性肠肽(VIP)、P物质(SP)以及降钙素基因相关肽(CGRP)等信号分子。其中，SP作为首个被鉴定的神经递质肽类物质，其神经纤维在鼻黏膜中的存在已于1983年被证实，SP通过多靶点作用参与AR病理演变[13]：一方面可与黏膜肥大细胞表面受体结合，诱导上皮屏障通透性改变及黏液分泌亢进；另一方面通过趋化因子调控机制，驱动嗜酸性粒细胞定向迁移并加速其脱颗粒反应，协同促进炎性介质释放，最终导致鼻腔组织水肿、微血管扩张及腺体分泌功能失调等典型病理特征。
3. 针灸调控AR神经免疫机制的核心证据
3.1. 免疫调节作用
3.1.1. 抑制Th2型细胞因子，降低血清IgE水平，恢复Th1/Th2平衡
韩巍等[14]通过实验设计将15例AR大鼠模型随机分为模型对照组、穴位针刺治疗组及假性针刺干预组。进行干预后，针刺组大鼠相较于对照组，血清中IFN-γ水平、鼻黏膜组织中Th1细胞特异性转录因子T-bet的mRNA转录水平及蛋白表达量均显著上调，而血清IL-4浓度、Th2细胞关键转录因子GATA3的基因表达与蛋白合成水平则显著下降。该系列结果从转录调控层面证实，鼻腔局部针刺疗法可通过双向调节Th1/Th2免疫轴平衡，实现对AR病理进程的调控作用。
张倩等[15]将AR模型大鼠进行穴位注射联合艾灸、埋线或针刺疗法的多种联合治疗。结果显示，所有联合干预组较单纯穴位注射组IL-4细胞含量及蛋白表达水平均呈下调趋势，IFN-γ阳性细胞密度单纯穴注组显著上调，其中艾灸联合组变化幅度最明显。结果表明，这种协同效应可能是通过抑制IL-4的过度表达的同时，激活IFN-γ的表达来重建Th1/Th2免疫稳态，从而达到促进鼻腔黏膜炎性微环境修复及组织病理学改善的效果。
3.1.2. 上调Treg细胞比例，恢复Treg/Th17平衡
管灵聪研究团队[16]将SD大鼠建模后分别进行艾灸治疗和药物治疗。艾灸组尾温升幅超过1℃者为热敏灸组，其余纳入传统悬灸组，实验结果显示，热敏灸组外周血Th17细胞比例较药物组显著降低，而Treg细胞比例则明显升高。相较于传统悬灸组，其鼻黏膜嗜酸性粒细胞浸润程度减轻约37.2%，黏膜水肿指数下降42.6%。结果表明，热敏灸抑制Th17介导的促炎反应的同时，也增强了Treg细胞的免疫抑制功能，从而恢复Th17/Treg免疫轴稳态，减轻AR鼻黏膜症状。
王亚琴等[17]将急性发作92例AR患者随机分为西药治疗组和自血穴位注射疗法联合西药治疗组，其中对照组口服氯雷他定片加外用布地奈德鼻喷雾剂，观察组则在西药组的基础上另取患者自身静脉血2 ml，分别注射于患者特定穴位处，观察组治疗后血清IL-12、IL-35以及TGF-β1显著高于对照组，血清IgE、Th17百分比、IL-17以及TNF-α水平均较对照组显著减少，研究表明，自血疗法可能通过上调血清IL-12和下调IL-17水平来纠正患者Treg/Th17细胞失衡，最终达到减轻患者鼻部症状的目的。
3.2. 神经调节作用
3.2.1. 抑制鼻黏膜相关神经肽释放，降低感觉神经敏感性
李岩团队[18]将60例AR患者按1:1比例随机分配至鼻内针刺组与药物对照组。其中针刺组采用鼻内针刺激疗法，对照组则口服氯雷他定片治疗，实验数据显示，针刺组症状缓解率较对照组明显提高。干预后两组VIP、SP浓度均显著下调，交感神经活性标志物NPY在针刺组呈现浓度显著提升。研究证实，鼻内针穴位刺激可抑制SP/VIP介导的神经源性炎症级联反应，并且下调肥大细胞活化及嗜酸性粒细胞趋化效应；增强交感神经张力促进NPY释放，从而改善鼻腔血管通透性及腺体分泌亢进。
巩政等[19]对AR新西兰兔模型进行鼻内针刺研究后发现，与对照组相比，鼻内针刺干预组症状评分较对照组显著降低(P < 0.05)，且神经肽检测显示：鼻黏膜组织中P物质与VIP的表达量较模型组及非穴位对照组出现明显减少(P < 0.01)，而NPY的表达则明显上升(P < 0.05)。结果表明，鼻内针刺可能通过抑制SP/VIP介导的感觉神经与副交感神经活性，降低神经源性炎症反应强度；同时增强NPY介导的交感神经信号传导，重塑自主神经系统平衡状态，从而有效缓解鼻黏膜组织水肿、分泌物增加等典型病理表现。
3.2.2. 蝶腭神经节针刺术的靶向调控
蝶腭神经节作为重要的自主神经调控中枢，其神经纤维对鼻黏膜微循环及腺体分泌具有关键调控作用。李新吾教授于上世纪60年代创新性提出蝶腭神经节针刺技术，经多中心临床队列研究证实，该疗法能显著改善AR患者鼻塞、流涕等核心症状，且疗效维持时间显著优于常规药物治疗[20]。基于循证医学证据，在最新的《中国变应性鼻炎诊断和治疗指南(2022修订版)》中，也将针刺蝶腭神经节推荐为治疗变应性鼻炎的有效方法之一[21]。王奎吉等[22]将50例健康青年志愿者随机分配至蝶腭神经节针刺组与假性针刺对照组。实验组实施蝶腭神经节电针刺激，对照组则在相同解剖区域行非穴位浅层穿刺。结果显示：针刺组干预后交感神经标志物NPY浓度较基线水平显著高于假针刺组同期水平；而感觉神经源性介质SP及副交感神经递质VIP浓度在两组间未见显著波动。检测结果表明，蝶腭神经节针刺可能通过选择性激活交感纤维活性，促进NPY释放以收缩鼻腔容量血管，并抑制副交感神经节后纤维的神经肽类释放。促进交感–副交感神经平衡的再调控，有效改善了鼻腔自主神经功能紊乱状态。
3.3. 信号通路研究
近年来，针灸调控AR免疫机制的研究中，各类信号通路的研究也逐渐热门，这些信号通路构成了多个重要靶点，各自通过调节神经与免疫细胞之间的相互作用、平衡促炎与抗炎介质的分泌来改善病理状态。目前已有不少动物实验及临床研究为上述机制提供了实验证据，为未来临床推广和机制研究奠定了基础。
3.3.1. TLR4/NF-κB通路抑制
Toll样受体4 (TLR4)/核因子κB (NF-κB)信号轴在过敏性鼻炎(AR)病理进程中占据重要地位。作为天然免疫应答的关键分子枢纽，TLR4通过模式识别机制激活下游信号级联，不仅直接参与AR的炎性级联反应，更深度调控Th1/Th2细胞分化的动态平衡。研究表明[23]，TLR4的异常活化可促进Th2细胞极化并抑制Th1细胞功能，而靶向阻断NF-κB核转位可显著抑制IL-4、IL-5等Th2型细胞因子的生物合成。这种跨细胞亚群的协同调控机制，使得TLR4/NF-κB成为重塑AR免疫微环境的关键靶标体系。田美惠等[24]将AR大鼠中的针刺组行双侧“蝶腭穴”针刺，假针刺组仅行假针刺，实验数据显示，相较于模型组，针刺组血清总IgE浓度显著降低，Th2型特异性转录因子GATA-3、IL-4及Th17型IL-17均有明显下降；同时鼻黏膜蛋白检测发现，针刺组TLR4及NF-κB p65蛋白明显下调。假针刺组以上指标差异均无统计学差异。结果表明，针刺“蝶腭穴”可减轻AR大鼠的鼻黏膜炎性反应，其机制可能是抑制TLR4/MyD88复合体形成，阻断NF-κB信号级联活化，从而上调T-bet介导的Th1分化信号，抑制GATA-3驱动的Th2极化，促进Treg细胞功能并抑制Th17炎性应答，通过多靶点调控网络发挥作用。
3.3.2. MAPK通路与MUC5AC的调控
国内外大量研究证实，丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)是一条在过敏性反应发生发展中发挥着关键作用的信号传导途径。p38 MAPK是介导炎症反应的关键分子，其活化可促进炎症因子如IL-6、TNF-α、IL-8等的释放，诱发并加重了炎症反应[25]。周芋伶团队[26]通过实验研究探讨了穴位注射对AR动物模型的作用机制。其中干预组采用双侧迎香穴与印堂穴进行药物注射，对照组则选择非经络区域进行等剂量注射作为参照。穴位干预组实验对象相较于其他两组血清组胺(HA)及促炎因子(IL-6、IL-8、TNF-α)水平显著降低；鼻黏膜组织内黏蛋白5AC (MUC5AC)的基因转录活性及其蛋白表达量明显下调；同时p38 MAPK及其磷酸化形式(p-p38 MAPK)的蛋白表达亦受到显著抑制。数据表明，特定穴位注射可通过调控p38 MAPK信号通路的激活状态，有效抑制促炎细胞因子的释放，降低炎症介质的血清浓度。减少MUC5AC的表达，最终实现改善鼻腔过敏反应、减轻呼吸道粘液分泌的效果。
3.3.3. TRPV1/SP通路激活
鼻腔黏膜组织中广泛表达的瞬时受体电位香草素亚型1 (TRPV1)通道在感觉传导中也具有重要作用。作为非选择性阳离子通道，该受体可被机械刺激、温度变化及化学介质等多重理化因素激活[27]。当TRPV1通道激活双门控机制时，细胞外Ca²⁺通过跨膜电化学梯度大量内流，诱发感觉神经元膜电位去极化，从而触发神经末梢释放P物质、降钙素基因相关肽等神经递质，神经肽介导一系列神经源性炎症反应，最终导致鼻腔组织电生理特性改变及病理生理学响应。刘莉莉[28]将30只新西兰白兔分别进行假针刺、外迎香穴针刺及鼻内针刺，干预后结果表明针刺干预组相比于模型组血清IgE水平显著降低，其中鼻内针刺组与外迎香穴组间存在统计学差异，外迎香组及鼻内针刺组TRPV1与SP的免疫组化检测数据均较模型组及假针刺组明显降低，研究提出潜在作用机制：鼻黏膜TRPV1通道可能被鼻内针刺的机械刺激直接激活，触发感觉神经末梢同时释放SP等神经肽类物质。持续刺激神经肽外排，进而引发递质耗竭效应，下调感觉神经纤维的敏感性，从而升高鼻黏膜组织对刺激因子的反应阈值，最终缓解鼻腔高敏状态及相关临床症状。
3.3.4. NLRP3炎症小体通路的抑制
近年来的研究[29]表明，NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3 (NLRP3)炎性小体在AR病理进程中具有关键调控作用。该复合物被激活后，可通过促进凋亡相关斑点样蛋白(ASC)寡聚化及半胱天冬酶-1 (caspase-1)前体的酶切活化，驱动促炎因子IL-1β与IL-18的成熟与释放。这种分子机制加剧Th2型免疫应答的异常活化，同时诱导细胞膜孔洞形成，触发细胞焦亡的病理过程。研究提示NLRP3炎性小体激活可能是连接固有免疫与适应性免疫失衡的重要分子枢纽。吕海洋等[30]将SD大鼠双侧翼腭区分别进行传统针刺和电针刺激。研究发现，与模型组相比，电针干预组鼻腔组织病理学评分显著改善，血清OVA特异性IgE及促炎因子(IL-4、IL-6、IL-1β)水平较模型组显著降低。电针干预组鼻黏膜NLRP3炎性小体通路关键组分——包括ASC、caspase-1及IL-18的基因表达与蛋白合成水平均显著下降。实验结果表明，电针刺激可能通过调控NLRP3炎性小体信号级联反应，抑制炎性介质释放及启动细胞程序性死亡过程，进而恢复免疫稳态，缓解变应性鼻炎病理进程的治疗效果。
4. 讨论
变应性鼻炎发病的神经免疫机制的研究近年来愈加深入，针灸通过多种调控机制在AR治疗中展现出显著效果，从免疫调控角度来看，多项实验和临床研究证实，针灸能够通过调节Th1/Th2及Treg/Th17细胞平衡，降低IgE水平及相关炎性因子的表达，从而显著减轻鼻黏膜的炎症反应，为AR的治疗提供了新的免疫调控思路。在神经调控方面，针灸通过抑制鼻腔内SP、VIP等神经肽的异常释放，降低感觉神经高反应性，从而改善鼻部症状并增强局部神经免疫调节效应。而关于信号通路的研究则进一步揭示了针灸在多靶点、多通路联合作用下调节AR病理过程的分子机制，为传统治疗手段注入了现代生物医学的理论支撑。
然而现有的研究存在样本量不足、随机对照设计及长期疗效评估较少等方面的问题，缺乏标准化治疗方案，如穴位选择、刺激参数及疗程的优化尚未形成共识；机制研究尚需进一步深入，尤其是在神经免疫交互网络精细调控的分子层面。
综上，针灸治疗AR的机制研究已从单一免疫调节转向多维度网络调控，未来需通过跨学科合作深化机制探索，同时结合临床转化推动个性化治疗方案的落地，为AR患者提供更高效、安全的综合干预策略。
基金项目
江苏省中医院第三批高峰学术人才培养项目，项目编号：省中科(2021) 111号；南京中医药大学自然科学基金，项目编号：XZR2021023；国家中医针灸临床医学研究中心开放课题，项目编号：NCRCOP2023008。
NOTES
*通讯作者。