1. 引言
乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤之一，严重威胁女性的健康和生命。据世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)发布的2020年全球癌症负担数据显示，乳腺癌新发病例数已超过肺癌，成为全球第一大癌[1]。尽管近年来乳腺癌的诊断和治疗技术取得了显著进展，患者的生存率有所提高，但不同患者的预后仍存在较大差异。准确预测乳腺癌患者的预后，对于制定个性化的治疗方案、提高患者的生存质量和生存率具有重要意义。
肿瘤标记物是由肿瘤细胞产生或机体对肿瘤细胞反应而产生的物质，其在血液、体液或组织中的水平可反映肿瘤的存在、发展及生物学行为[2]。血常规参数则是反映机体全身炎症反应和免疫状态的重要指标，与肿瘤的发生、发展及预后密切相关[3]。术前检测肿瘤标记物和血常规参数具有操作简便、成本较低、可重复性强等优点，基于这些参数构建的预后预测模型能够为临床医生提供有价值的参考信息。因此，深入研究术前肿瘤标记物及血常规参数对乳腺癌预后的预测价值具有重要的临床意义。
2. 术前肿瘤标记物与乳腺癌预后
2.1. 癌胚抗原(CEA)
癌胚抗原是一种具有人类胚胎抗原特性的酸性糖蛋白，最初在胎儿胃肠道上皮细胞及某些组织中发现[4]。在正常成年人血清中，CEA含量极低，但在多种恶性肿瘤患者血清中，CEA水平可显著升高，包括乳腺癌。多项研究表明，术前血清CEA水平升高与乳腺癌患者的不良预后相关[5]。CEA水平升高可能提示肿瘤细胞具有更高的侵袭性和转移潜能，其机制可能与CEA参与肿瘤细胞的黏附、迁移和血管生成等过程有关[6]。然而，CEA并非乳腺癌特异性肿瘤标记物，在其他一些良性疾病如胃肠道炎症、肝硬化等也可出现升高，这在一定程度上限制了其在乳腺癌预后预测中的特异性。
2.2. 糖类抗原15-3 (CA15-3)
CA15-3是一种由乳腺上皮细胞分泌的糖蛋白，在乳腺癌患者血清中常呈高表达[7]。它主要用于监测乳腺癌的复发和转移，术前CA15-3水平升高也被认为是乳腺癌不良预后的指标之一[8]。研究发现，CA15-3水平与肿瘤的大小、淋巴结转移情况以及临床分期密切相关。当CA15-3水平持续升高时，提示肿瘤可能处于进展期或存在复发转移的风险。但其灵敏度和特异性相对较低，单独使用CA15-3进行乳腺癌预后预测存在一定的局限性，常需与其他肿瘤标记物联合检测以提高预测的准确性。
2.3. 人表皮生长因子受体2 (HER-2)
HER-2是一种原癌基因编码的跨膜蛋白，具有酪氨酸激酶活性[9]。约20%~30%的乳腺癌患者存在HER-2基因的过表达或扩增[10]。HER-2阳性乳腺癌具有肿瘤细胞增殖活跃、侵袭性强、预后差等特点。术前通过免疫组织化学(IHC)或荧光原位杂交(FISH)检测HER-2状态，对于评估乳腺癌患者的预后和指导治疗方案的选择具有重要意义。抗HER-2靶向治疗药物如曲妥珠单抗的问世，显著改善了HER-2阳性乳腺癌患者的预后[11]。因此，准确检测HER-2状态并将其纳入预后预测模型，能够为HER-2阳性乳腺癌患者提供更精准的预后评估和个性化治疗策略。
2.4. 其他肿瘤标记物
除上述肿瘤标记物外，还有一些肿瘤标记物如糖类抗原125 (CA125)、糖类抗原19-9 (CA19-9)、细胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)等也在乳腺癌预后预测中受到关注[12]。CA125在部分乳腺癌患者血清中可升高，尤其在伴有卵巢转移或胸腔积液的患者中更为明显，其水平与疾病的进展和预后相关[13]。CA19-9在乳腺癌患者中的升高相对较少见，但有研究表明其可能与肿瘤的恶性程度和远处转移有关。CYFRA21-1是一种细胞角蛋白，在乳腺癌患者血清中也有一定的表达，可作为评估肿瘤预后的辅助指标。然而，这些肿瘤标记物同样存在特异性不高的问题，多需与其他指标联合应用以提高预后预测的准确性。
3. 术前血常规参数与乳腺癌预后
3.1. 中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)
NLR是反映机体炎症反应和免疫状态的重要指标，其计算公式为中性粒细胞计数与淋巴细胞计数之比[14]。多项研究表明，术前高NLR与乳腺癌患者的不良预后密切相关。中性粒细胞可通过释放多种细胞因子和活性氧等物质，促进肿瘤细胞的增殖、迁移和血管生成，同时抑制机体的抗肿瘤免疫反应[15]。而淋巴细胞在抗肿瘤免疫中发挥重要作用，淋巴细胞数量减少或功能异常会削弱机体对肿瘤细胞的免疫监视和杀伤能力[16]。因此，NLR升高可能提示肿瘤患者体内存在炎症反应和免疫失衡，预示着更差的预后。此外，NLR还与乳腺癌的临床分期、淋巴结转移情况等密切相关，可作为评估乳腺癌患者预后的独立危险因素。
3.2. 血小板与淋巴细胞比值(PLR)
PLR是另一个反映机体炎症和免疫状态的血常规参数，其计算方法为血小板计数与淋巴细胞计数之比[17]。研究发现，术前高PLR与乳腺癌患者的不良预后相关。血小板在肿瘤的发生、发展过程中具有重要作用，它可通过释放血管内皮生长因子(VEGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)等促进肿瘤血管生成，还可与肿瘤细胞相互作用，增强肿瘤细胞的黏附、迁移和侵袭能力。同时，血小板还可抑制淋巴细胞的功能，降低机体的抗肿瘤免疫。因此，PLR升高可能提示肿瘤患者的病情进展和预后不良，且PLR在预测乳腺癌患者远处转移和复发方面具有一定的价值[18]。
3.3. 淋巴细胞与单核细胞比值(LMR)
LMR反映了机体的免疫状态，其计算公式为淋巴细胞计数与单核细胞计数之比。研究表明，术前低LMR与乳腺癌患者的不良预后相关[19]。淋巴细胞是机体抗肿瘤免疫的重要细胞成分，而单核细胞在肿瘤微环境中可分化为肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)，TAMs可通过分泌多种细胞因子和生长因子，促进肿瘤细胞的增殖、血管生成和转移，同时抑制机体的抗肿瘤免疫。因此，LMR降低可能提示机体抗肿瘤免疫功能减弱，肿瘤微环境有利于肿瘤的进展，从而导致患者预后不良。LMR还可作为评估乳腺癌患者对化疗和内分泌治疗反应的指标之一。
3.4. 其他血常规参数
除上述血常规参数外，红细胞分布宽度(RDW)、血小板平均体积(MPV)等参数也与乳腺癌预后相关[20]。RDW是反映外周血红细胞体积异质性的参数，研究发现RDW升高与乳腺癌患者的不良预后相关，其机制可能与RDW升高所反映的机体慢性炎症状态和营养缺乏有关。MPV反映了血小板的平均体积，MPV升高提示血小板功能活跃，可能与肿瘤的进展和转移相关。这些血常规参数从不同角度反映了机体的生理和病理状态，为乳腺癌预后预测提供了更多的信息。
4. 基于术前肿瘤标记物及血常规参数的乳腺癌预后预测模型
4.1. 模型构建方法
基于术前肿瘤标记物及血常规参数构建乳腺癌预后预测模型的方法主要包括传统的统计分析方法和机器学习算法。传统的统计分析方法如Cox比例风险模型、Logistic回归模型等，通过对多个变量进行单因素和多因素分析，筛选出与预后相关的独立危险因素，进而构建预测模型[21]。这些模型具有原理清晰、可解释性强等优点，但在处理复杂非线性关系时存在一定的局限性。
机器学习算法如支持向量机(SVM)、随机森林(RF)、神经网络(NN)等，具有强大的非线性拟合能力和模式识别能力，能够自动从大量数据中提取特征，构建复杂的预测模型。例如，随机森林算法通过构建多个决策树并综合其结果进行预测，具有较好的稳定性和泛化能力；神经网络算法则能够模拟人脑的神经网络结构，对数据进行深层次的学习和分析。机器学习算法在乳腺癌预后预测模型构建中展现出了较高的预测准确性，但存在模型可解释性较差、需要大量数据支持等问题。
4.2. 常见预测模型
目前，已有许多基于术前肿瘤标记物及血常规参数的乳腺癌预后预测模型被报道。例如，有研究将CEA、CA15-3、NLR、PLR等指标纳入Cox比例风险模型，构建了预测乳腺癌患者无病生存期(DFS)和总生存期(OS)的模型，该模型在内部验证和外部验证中均表现出较好的预测性能[22]。还有研究利用机器学习算法，将HER-2状态、肿瘤大小、淋巴结转移情况以及多种血常规参数作为输入变量，构建了预测乳腺癌患者复发风险的模型，其预测准确性高于传统的临床病理分期系统。
此外，一些研究还尝试将肿瘤标记物、血常规参数与临床病理特征相结合，构建更加全面的预后预测模型。例如，将年龄、肿瘤分期、组织学分级等临床病理指标与CEA、CA15-3、LMR等参数联合，通过Logistic回归模型构建了预测乳腺癌患者远处转移风险的模型，该模型能够为临床医生制定治疗方案提供更有价值的参考[23]。
4.3. 模型的评估与验证
对于构建的乳腺癌预后预测模型，需要进行严格的评估与验证，以确保其准确性和可靠性。常用的评估指标包括准确性、敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值、曲线下面积(AUC)等[24]。准确性反映了模型预测正确的比例；敏感性表示模型正确识别阳性病例的能力；特异性表示模型正确识别阴性病例的能力；AUC则是评估模型区分能力的重要指标，AUC越接近1，说明模型的预测性能越好。
模型的验证方法主要包括内部验证和外部验证。内部验证是在构建模型的同一数据集上进行验证，常用的方法有交叉验证，如10折交叉验证，通过多次划分数据集并进行训练和验证，评估模型的稳定性和泛化能力[25]。外部验证则是将模型应用于独立的外部数据集，以检验模型在不同人群和环境中的适用性。只有经过充分的评估与验证，预测模型才能在临床实践中得到可靠的应用。
5. 研究现状与挑战
5.1. 研究现状
目前，术前肿瘤标记物及血常规参数在乳腺癌预后预测中的研究取得了一定的进展，许多肿瘤标记物和血常规参数被证实与乳腺癌预后相关，基于这些参数构建的预后预测模型也在不断发展和完善。这些研究为乳腺癌的预后评估提供了新的思路和方法，有助于临床医生更准确地判断患者的预后，制定个性化的治疗方案。
然而，目前的研究仍存在一些不足之处。一方面，肿瘤标记物和血常规参数的特异性和灵敏度有待进一步提高，许多指标在多种疾病中均可出现异常，导致单独使用时难以准确预测乳腺癌的预后。另一方面，不同研究中纳入的参数和构建的模型存在较大差异，缺乏统一的标准和规范，这使得不同研究结果之间难以进行比较和整合，也限制了预测模型在临床实践中的广泛应用。
在乳腺癌预后预测模型的研究中，基于术前肿瘤标记物及血常规参数的模型构建取得了新的进展。以下是一些最新的研究进展：
新兴肿瘤标记物的发现：
近年来，研究者们不断探索新的肿瘤标记物，如循环肿瘤细胞(CTCs)、外泌体miRNA等，这些新兴标记物在乳腺癌预后预测中展现出潜力。例如，有研究表明，术前循环肿瘤细胞的数量与乳腺癌患者的预后密切相关，可作为独立的预后因素。
外泌体miRNA作为新型的生物标志物，其在乳腺癌的发生、发展过程中起着重要作用，其表达水平能够反映肿瘤的生物学特性和预后情况。
5.1.1. 血常规参数的拓展应用
除了传统的中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)、血小板与淋巴细胞比值(PLR)等血常规参数外，研究者们还发现了其他与乳腺癌预后相关的血常规指标，如红细胞分布宽度(RDW)、血小板平均体积(MPV)等。这些指标的异常变化可能反映了机体的慢性炎症状态、营养缺乏或血小板功能活跃等，与乳腺癌的预后密切相关。
5.1.2. 模型构建方法的优化
在模型构建方法上，研究者们不断尝试将传统的统计分析方法与机器学习算法相结合，以提高预测模型的准确性和可靠性。例如，有研究利用随机森林、神经网络等机器学习算法，结合多种肿瘤标记物和血常规参数，构建了预测乳腺癌患者复发风险和生存期的模型，取得了良好的预测效果。
5.1.3. 多组学技术的融合应用
随着多组学技术的发展，研究者们开始尝试将基因组学、蛋白质组学、代谢组学等多组学数据与肿瘤标记物和血常规参数相结合，以更全面地揭示乳腺癌的生物学特性和预后机制。这种融合应用有望为乳腺癌的精准预后评估提供新的思路和方法。
5.2. 面临的挑战
在基于术前肿瘤标记物及血常规参数构建乳腺癌预后预测模型的研究中，面临着诸多挑战。首先，数据的质量和完整性对模型的准确性和可靠性具有重要影响。临床数据往往存在缺失值、噪声等问题，需要进行有效的数据预处理和清洗。同时，不同医疗机构的数据格式和标准不统一，给数据的整合和分析带来了困难。
其次，模型的可解释性是一个关键问题。机器学习算法虽然在预测准确性上具有优势，但其模型结构复杂，难以解释预测结果的依据，这使得临床医生在应用模型时存在顾虑。如何提高模型的可解释性，使其更易于被临床医生理解和接受，是未来研究需要解决的重要问题。
此外，肿瘤标记物和血常规参数与乳腺癌预后之间的生物学机制尚未完全明确，深入研究其作用机制，有助于发现更具特异性和敏感性的预后指标，进一步完善预后预测模型。同时，如何将预测模型更好地融入临床实践，实现对乳腺癌患者的精准预后评估和个性化治疗，也是亟待解决的问题。
6. 展望
未来，关于术前肿瘤标记物及血常规参数对乳腺癌预后预测模型的研究可以从以下几个方面展开。首先，进一步探索新的肿瘤标记物和血常规参数，通过多组学技术如基因组学、蛋白质组学、代谢组学等，挖掘与乳腺癌预后密切相关的生物标志物，提高预后预测的准确性和特异性。
其次，优化模型构建方法，结合传统统计分析方法和机器学习算法的优势，开发更加准确、可靠且具有良好可解释性的预测模型。同时，建立统一的模型构建标准和规范，促进不同研究结果之间的比较和整合，提高预测模型的临床实用性。
此外，加强对肿瘤标记物和血常规参数与乳腺癌预后之间生物学机制的研究，深入了解其在肿瘤发生、发展过程中的作用，为预后预测提供更坚实的理论基础。最后，开展大规模的多中心临床研究，验证预测模型在不同人群和临床环境中的有效性和适用性，推动预测模型在临床实践中的广泛应用，实现乳腺癌患者的精准预后评估和个性化治疗，提高患者的生存质量和生存率。
针对当前研究的不足和面临的挑战，未来在术前肿瘤标记物及血常规参数对乳腺癌预后预测模型的研究中，可以从以下几个方面展开更具体的探索。
6.1. 深入挖掘新兴生物标志物
继续探索新的肿瘤标记物和血常规参数，特别是那些与乳腺癌预后密切相关的生物标志物。通过多组学技术、生物信息学分析等手段，挖掘潜在的预后指标，为乳腺癌的精准预后评估提供更多选择。
6.2. 优化模型构建方法和验证策略
进一步优化模型构建方法，结合传统统计分析方法和机器学习算法的优势，开发更加准确、可靠且具有良好可解释性的预测模型。同时，建立统一的模型构建标准和规范，促进不同研究结果之间的比较和整合。在模型验证方面，采用严格的内部验证和外部验证策略，确保预测模型的准确性和可靠性。
6.3. 加强生物学机制研究
深入研究肿瘤标记物和血常规参数与乳腺癌预后之间的生物学机制，揭示其在肿瘤发生、发展过程中的作用。通过分子生物学实验、动物模型等手段，验证这些机制的合理性和可靠性，为预后预测提供更坚实的理论基础。
6.4. 推动临床应用和转化研究
加强预测模型在临床实践中的应用和转化研究，推动其与现有临床诊疗体系的融合。通过大规模的多中心临床研究，验证预测模型在不同人群和临床环境中的有效性和适用性。同时，结合患者的个体差异和临床需求，制定个性化的治疗方案和预后评估策略，实现乳腺癌患者的精准医疗。
综上所述，通过深入挖掘新兴生物标志物、优化模型构建方法和验证策略、加强生物学机制研究以及推动临床应用和转化研究等方向的探索，未来在术前肿瘤标记物及血常规参数对乳腺癌预后预测模型的研究中将取得更加显著的进展。
7. 结论
术前肿瘤标记物及血常规参数在乳腺癌预后预测中具有重要的价值。多种肿瘤标记物和血常规参数与乳腺癌患者的预后密切相关，基于这些参数构建的预后预测模型能够为临床医生提供有价值的参考信息。然而，目前的研究仍存在一些不足之处，面临着诸多挑战。未来需要进一步深入研究，探索新的生物标志物，优化模型构建方法，加强机制研究，开展大规模临床研究，以提高乳腺癌预后预测的准确性和可靠性，实现乳腺癌患者的精准医疗。