KRAS突变药物的研究进展

Advances in Research on Drugs Targeting KRAS Mutation

摘要: KRAS突变是诸多癌症的重要驱动因素，长期以来被认为是“不可成药”的靶点。该综述总结了近年来 KRAS靶向治疗取得的突破性进展，对于推动KRAS突变癌症的治疗具有重要意义，也为未来研究方向提供了参考。

Abstract: The KRAS mutation remains a pivotal oncogenic driver in multiple cancer types and has long been considered an “undruggable” target. This review systematically compiles the breakthrough advancements in KRAS-targeted therapeutics achieved in recent years, underscoring their significant implications for advancing the management of KRAS-mutated malignancies. Additionally, it offers critical insights for guiding future research trajectories in this field.

1. KRAS及其信号转导

Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物(Kirsten rats arcomaviral oncogene homolog, KRAS)是RAS基因家族的一员。在RAS基因家族中，还有NRAS和HRAS [1]，相应的RAS蛋白家族包括三种亚型(KRAS、HRAS和NRAS)，85%的RAS驱动的癌症是由KRAS突变引起的[2]。KRAS蛋白包含α螺旋链和β折叠链，其结构功能域可划分为N端的G结构域和C端的高变区域[3] [4]。G结构域包括效应区和变构区，包含核苷酸结合位点以及效应蛋白和调节蛋白的结合位点。效应区包括P环、开关区域I、开关区域II，其中开关区域I (SWI)和开关区域II (SWII)在RAS亚型中具有保守性，是介导蛋白–蛋白相互作用的重要区域。SWI和SWII区域对于RAS活性至关重要。当RAS处于GTP结合的活性状态时，GTP分子中的磷酸分别与SWI的35位苏氨酸和SWII的60位Gly形成氢键；GTP被水解时，SWI和SWII随即分开，恢复非活性构象。变构区在各种RAS亚型中具有86%的相似性，与蛋白构象分布状态和膜相互作用有关[5]。

C端高变区的CAAX序列(C-半胱氨酸，A-脂肪族氨基酸，X-任意氨基酸)需经法尼基转移酶催化，进行脂质修饰(法尼基化)，进而通过多聚赖氨酸的静电作用锚定于细胞膜[6]。这一过程是KRAS激活的必要条件，也是间接抑制策略的重要靶点——法尼基转移酶抑制剂(FTIs)可阻断KRAS膜定位，干扰其与下游效应蛋白的相互作用。若CAAX盒的法尼基化修饰被阻断，KRAS无法正确定位到细胞膜，其与GTP的结合能力及下游信号传导将显著受损，导致肿瘤细胞增殖受抑。干扰这一过程的药物(如FTIs)通过阻断KRAS的亚细胞定位实现间接抑制。

KRAS的G12位于KRAS蛋白SWI、SWII以及P-loop三方交界的区域。根据肿瘤中该位点氨基酸残基的变化情况，KRAS的12位Gly可能产生10余种不同形式的突变，其中突变为天冬氨酸(G12D)、缬氨酸(G12V)和半胱氨酸(G12C)的发生频率最高。

KRAS蛋白实质是一种小的GTP酶，在细胞内当它与GDP结合时，处于失活状态；当它与GTP结合时，处于激活状态，调控多条包括MAPK (丝裂原活化蛋白激酶)，PI3K等下游信号通路。通过将膜生长因子受体与细胞内信号通路和转录因子偶联，在失活状态与激活状态间的精细转换调控下游信号通路，发挥着二元开关作用[1]，从而保持正常的生物功能。其“开关”作用受两类因子调节，一类是鸟嘌呤核苷酸交换因子(guanine nucleotide exchange factors, GEFs)，能催化KRAS与GTP结合，促进KRAS激活，另一类是GTP酶激活蛋白(GTPase activating proteins, GAPs)，能促进与KRAS结合的GTP水解为二磷酸鸟苷(guanosine diphosphate, GDP)，从而抑制KRAS激活。因此，KRAS常常被视为调节GDP-GTP的开关。KRAS的上游信号通路主要包括细胞表面受体，在受到外界信号刺激后，通过KRAS传递信号刺激细胞增殖和迁移[7]。KRAS突变会破坏鸟嘌呤交换周期，导致KRAS被锁定在活跃的GTP结合状态下，从而激活下游信号通路。涉及KRAS的途径有3种：上游信号通路、KRAS信号通路和下游信号通路[8]。

KRAS的上游信号[9]通路主要负责将细胞外信号传递至KRAS蛋白，调控其活性状态。见图1所示。

Figure 1. Schematic diagram of the signaling mechanism of the KRAS upstream signaling pathway

图1. KRAS上游信号通路传导机制示意图

如图1所示，信号传递包含以下关键步骤：

① 配体–受体结合与RTK (酪氨酸激酶受体)激活。

生长因子(如表皮生长因子EGF)与RTK (如EGFR)结合→受体二聚化→胞内结构域酪氨酸残基磷酸化→形成GRB2-SOS复合物结合位点。GRB2 (生长因子受体结合蛋白2)作为衔接分子，通过SH2结构域结合磷酸化的RTKs，招募SOS1/2 (GEFs)至细胞膜，促进KRAS-GDP释放并结合GTP，激活KRAS。

② KRAS的激活：GDP-GTP交换。

③ SOS1被招募至细胞膜，催化KRAS释放GDP并结合GTP→KRAS-GTP构象改变，暴露效应结构域，结合下游效应蛋白(如RAF、PI3K)。

④ 负调控机制：GTP酶激活蛋白(GAPs)、NF1 (神经纤维瘤蛋白)：主要GAP，促进KRAS-GTP水解为GDP，失活KRAS。NF1突变(如神经纤维瘤病)导致GAP功能缺失，间接激活KRAS，可导致KRAS持续激活，常见于胰腺癌、黑色素瘤。

p120GAP：协同NF1抑制KRAS活性，其表达下调与肿瘤恶性程度正相关。

KRAS的上游信号通路通过“生长因子-RTK-GRB2-SOS-KRAS”轴实现信号传递，其异常激活(如RTK突变、GEFs过表达、GAPs缺失)是KRAS驱动肿瘤的核心机制。KRAS信号通路的主要作用是通过激活下游信号分子调节细胞增殖、分化和存活。下游途径包括RAF-MEK-ERK信号通路、PI3K-AKT-mTOR信号通路等[10]，进而影响细胞增殖、代谢、存活、分化、细胞周期进程的调节。KRAS信号激活是一个多步骤的复杂过程，主要涉及KRAS翻译后修饰、质膜定位作用、与效应蛋白的相互作用等过程[11]。深入解析KRAS信号转导的分子机制，不仅揭示了其致癌的核心逻辑，也为突破“不可成药”瓶颈提供了关键线索。然而，长达四十年的研发困境表明，靶向KRAS需克服独特的分子障碍。

2. KRAS靶向治疗的突破：从“不可成药”到多策略干预

KRAS长达四十年的“不可成药”僵局，本质上源于其独特的分子结构与作用机制对传统药物设计理念的挑战，主要体现在以下三方面：

第一：缺乏明确药物结合口袋

KRAS蛋白表面平滑，传统小分子抑制剂依赖的“受体–配体”互补结合模式难以实现。例如，早期针对GTP结合位点的竞争性抑制剂研发均告失败——KRAS与GTP的结合亲和力高达皮摩尔级(<1 nm) [12]，而细胞内GTP浓度约500 nm，药物无法通过竞争结合阻断其活性。典型案例包括：法尼基转移酶抑制剂(FTIs)的临床折戟：尽管FTIs通过阻断KRAS的法尼基化修饰抑制其膜定位，但KRAS可通过替代脂质修饰(如棕榈酰化)补偿定位缺陷，导致疗效有限，且FTIs对正常细胞的毒性显著，最终未能突破临床瓶颈。

第二：信号通路的核心枢纽地位

KRAS作为RAF-MEK-ERK、PI3K-AKT-mTOR等多条关键通路的上游枢纽，传统“下游通路抑制”策略(如MEK抑制剂)易引发旁路激活耐药[13]。例如，单药抑制MEK虽能短暂控制肿瘤，但很快因PI3K通路代偿性激活导致复发，且联合用药毒性叠加问题突出。

第三：突变异质性与构象动态性

KRAS突变类型多样(如G12C/D/V等)，且蛋白在GDP/GTP结合态间动态循环，传统抑制剂难以针对特定突变体的构象特征精准干预。例如，针对泛KRAS的“开关区域”抑制剂因无法区分突变型与野生型KRAS，导致严重脱靶毒性，临床前研究中频繁因肝毒性、心血管毒性终止。因此，尽管KRAS突变的致癌机制早在数十年前就被发现，研发人员长期面临靶向挑战。直到特异性靶向KRAS G12C的共价抑制剂索托雷塞(Sotorasib)和阿达格拉西布(Adagrasib)的批准上市才打破KRAS蛋白“不可成药”的这一历史[14] [15]。对比分析：传统策略与现代技术的范式转换，见表1。

Table 1. The paradigm shift from traditional strategies to modern technologies

表1. 传统策略与现代技术的范式转换

维度	传统小分子抑制剂	变构共价抑制剂(以G12C为例)
作用靶点	GTP结合位点(正构位点)	变构位点(如G12C半胱氨酸/S-II口袋)
结合模式	可逆竞争性结合	不可逆共价结合 + 变构效应
关键技术	高通量筛选(HTS)	结构生物学 + 片段筛选(FBDD) + 共价化学
选择性	难以区分突变型与野生型KRAS	仅靶向突变型KRAS (如G12C)，野生型无巯基
临床突破	因毒性或耐药性均未上市	索托雷塞、阿达格拉西布获批(客观缓解率36%~42%)
耐药性应对	单药易引发二次突变或旁路激活	联合治疗(如SOS1/SHP2抑制剂)已进入临床

3. KRAS抑制剂的作用机制与治疗策略

目前关于靶向KRAS突变体的小分子抑制剂主要集中在KRAS G12C、KRAS G12D和泛KRAS抑制剂，关于KRAS G12R和KRAS G12S的小分子抑制剂也有部分报道，但能直接作用并特异性抑制KRAS G12V突变体活性较好的小分子药物却鲜有报道。在肺癌中，KRAS癌基因替换通常发生在外显子2的密码子12和13处，常见的密码子变体包含G12C，G12D，G12V和G12A [16] [17]。目前KRAS抑制剂主要分为直接靶向于KRAS的抑制剂(共价、变构)和间接作用KRAS的抑制剂两类。

3.1. 直接靶向抑制剂

3.1.1. 直接抑制剂(共价抑制剂)

KRAS G12C突变将12位甘氨酸(Gly)替换为半胱氨酸(Cys)，其巯基(-SH)成为共价抑制剂的关键作用位点。这类药物通过与Cys形成不可逆共价键，将KRAS锁定在无活性的GDP结合态，阻断其与下游效应蛋白(如RAF、PI3K)的相互作用。研究还发现RAS突变并非处于和GTP持续结合的激活状态，而是处于GTP与GDP之间的相互循环[7] [18]，这不仅解释了仅靶向KRAS和GDP结合状态的抑制剂为何可以发挥治疗作用，同时为相关信号调控的研究带来了可能。代表药物：索托拉西布(Sotorasib, AMG510)是一种口服的KRAS G12C抑制剂，是首个获得美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration, FDA)批准用于晚期KRAS G12C突变型NSCLC的靶向药物。其分子中的丙烯酰胺基团与G12C巯基形成硫醚键，结合于开关区域II (SWII)的S-II变构口袋，抑制GDP-GTP交换，IC₅₀低至12 nm。阿达格拉西布(Adagrasib, MRTX849)也获FDA批准用于KRAS G12C突变型NSCLC [19]。通过氰基丙烯酸胺基团与G12C巯基发生迈克尔加成反应，结合半衰期长达24小时，具有更强的持续抑制能力。共同作用特点：仅识别G12C突变型KRAS，对野生型无作用，显著降低脱靶毒性；依赖KRAS在GDP/GTP循环中短暂停留的非活性构象(约5%~10%的GDP态比例)发挥作用。目前，Sotorasib、Adagrasib都在临床进行联合用药研究。除了与一线治疗的化疗药物联合使用外，联合方案策略主要涉及两个方面。

① 与上下游或相关通路抑制剂联用：该策略主要是基于更好地抑制KRAS通路或者防止其反馈激活的思路。例如KRAS-G12C抑制剂与MEK抑制剂、SOS1抑制剂、蛋白酪氨酸磷酸酶2 (Src homology 2 domaincontaining phosphatase, SHP2)抑制剂、EGFR抑制剂联用，都是基于上述思考。其中与SHP2的联合用药是新近较受关注的联合用药策略。

② Sotorasib与免疫检查点抑制剂联用显示出持久的治疗效果[20]。据此，与PD-1抑制剂联用也是临床大力探索的重要方向。根据新近披露的研究计划，Adagrasib也在探索与PD-1抑制剂联用治疗NSCLC患者。

3.1.2. 直接抑制剂(变构抑制剂)

除了上述两种已上市药物，仍有许多KRAS G12C直接抑制剂正在开展临床试验，然而另外两个常见突变位点G12D、G12V等缺乏巯基的突变型，研发聚焦于变构口袋的非共价结合，抑制剂的研发较G12C更加困难。G12D抑制剂(如MRTX1133)：通过与G12D突变体的核苷酸结合域变构位点(如P1口袋)可逆结合，阻断GDP释放和GTP结合，抑制下游ERK信号通路激活，体外实验显示对G12D突变肿瘤细胞的IC₅₀低至纳摩尔级。泛KRAS抑制剂：靶向KRAS各亚型共有的保守变构位点(如SWI区域的P4口袋)，通过诱导构象变化抑制核苷酸交换，代表药物如LY3499446，目前处于临床联合用药研究阶段。MRTX1133可以与G12D可逆性结合，抑制核苷酸交换，从而抑制下游信号通路激活，阻碍肿瘤生长，在体外实验中已取得了优越的疗效[21]。G12V的直接抑制剂也尚处于探索阶段。攻克除G12C外的其他KRAS位点仍是目前需要解决的难题。

3.2. 间接抑制剂

KRAS在胞内信号传递通路中处于关键位置，通过阻断KRAS上、下游信号转导，可开发出多种间接抑制KRAS的小分子化合物。主要包括：影响KRAS在细胞中正常分布小分子抑制剂，抑制KRAS释放GDP的SOS1抑制剂，抑制KRAS脱磷酸化的SHP2抑制剂和抑制KRAS调控的下游信号通路的抑制剂等。

3.2.1. 靶向调节KＲAS活性蛋白

KRAS的激活与失活的信号传导过程受各种因子及酶的催化，所以在开发研究KRAS抑制剂的思路上可通过抑制因子功能或酶活性，从而间接降低KRAS 活性。在RAS信号通路中现阶段最受关注的2个靶点分别是SOS1和SHP2。

(1) SOS1

间接靶向抑制KRAS SOS1 (son of sevenless 1)作为鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)，可以促进GDP的释放，使RAS蛋白和GTP结合激活下游信号通路。抑制剂如BI 1701963，通过与SOS1竞争结合RAS蛋白，从而抑制RAS蛋白的持续激活[22] [23]。尽管早期临床试验因毒性终止，但联合KRAS G12C抑制剂(如Adagrasib + BI 1701963)可延缓耐药性产生。

(2) SHP2

SHP2是一种蛋白酪氨酸磷酸酶，是第一个被发现的促进癌症发展的酪氨酸磷酸酶，特别是与乳腺癌、肺癌等多种癌症的发生有着密切关系。SHP2作为致癌基因，介导RAS-ERK信号通路的激活，促进癌细胞的增殖[24]。抑制剂如TNO155、RMC-4630可阻断KRAS突变肿瘤的适应性耐药。临床前研究显示，SHP2抑制剂与KRAS G12C抑制剂联用可协同抑制ERK磷酸化，增强抗肿瘤效应[25]。2024年ASCO会议中，KRAS G12C抑制剂(如LY3537982)联合SHP2抑制剂(RMC-4630)的Ib期数据显示，客观缓解率提升至58%。

3.2.2. 抑制下游信号通路

一般来说，肿瘤细胞的生长主要由典型的MAPK/ERK和PI3K/AKT/mTORC1信号通路控制[26]。一项研究显示，使用CRISPR-Cas9技术将KRAS基因完全敲除后，也不会影响KRAS突变模型中的细胞活力，两种主要的下游效应物ERK和AKT的激活并未受到抑制[27]。因此有研究认为，PI3K依赖性MAPK途径抑制剂可能成为克服耐药性的潜在突破点。

(1) 靶向RAF-MEK-ERK信号通路的抑制剂

在抗癌药物研究信号通路筛选中，癌症细胞生长以及侵袭和转移等过程均有RAS/RAF/MEK/ERK通路参与[28] [29]。由于该信号通路负责细胞增殖，因此通过研究小分子抑制剂将其阻断成为重要的研究方向。在RAS/RAF/MEK/ERK信号通路中，MAPK表达异常是判断癌症发生的标志，目前阻断KRAS突变肿瘤的策略主要集中在抑制下游MAPK信号转导[30] [31]。

MEK抑制剂：如曲美替尼(Trametinib)通过抑制MEK1/2，阻断ERK磷酸化。临床研究显示，索托拉西布联合MEK抑制剂(如MRTX1133 + MRTX0064)可克服部分耐药突变(如G12C→G12D)。

多靶点抑制剂：如索拉非尼(Sorafenib)，是可口服的、可进行多靶点治疗的KRAS小分子抑制剂[32]。同时作用于RAF和血管内皮生长因子受体(VEGFR)，在KRAS突变肝癌[33]中显示一定疗效。

(2) 抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路的抑制剂

布帕利西(buparlisib, BKM120)是一种广谱PI3K抑制剂。可阻断KRAS突变肿瘤的代谢重编程和细胞存活信号[34]。值得注意的是，KRAS敲除实验显示部分肿瘤依赖PI3K通路持续激活，提示该类药物可能成为克服KRAS抑制剂耐药的关键[35]。

3.2.3. PROTAC

PROTACs (Proteolysis-Targeting Chimera，蛋白降解靶向嵌合体)是一种利用蛋白降解机制的新药研发策略[36]，通过招募E3泛素连接酶，诱导靶蛋白泛素化降解。PROTACs降解剂实际上是一种双功能分子，形状类似哑铃，一端带有能与靶蛋白结合的小分子，另一端是能招募E3泛素连接酶结合的小分子，中间由连接器(linker)连接。PROTACs技术利用细胞中经典的泛素–蛋白酶体途径，实现对靶蛋白的降解作用。“2020年，Crews团队[37]开发了首个KRAS G12C-PROTAC降解剂，其通过招募E3泛素连接酶CRBN，在NCI-H2030肺癌细胞中实现KRAS G12C的高效降解(DC50 = 0.25~0.76 μmol/L)。值得注意的是，该分子在荷瘤小鼠模型中可显著降低肿瘤体积，且具有‘催化式’降解特性——单个PROTAC分子可循环参与多次降解反应，区别于传统抑制剂的‘占位–抑制’模式”[38]。

3.2.4. 膜定位干扰剂

法尼基转移酶抑制剂(FTIs)通过阻断KRAS的CAAX盒法尼基化修饰，使其无法锚定细胞膜[6]，丧失信号传导能力。尽管单药疗效有限，但其与G12C抑制剂联用可通过“双重定位抑制”增强抗肿瘤效果[39]。

3.3. 新型疗法

3.3.1. 肿瘤疫苗

肿瘤基因突变可产生新的肿瘤特异性抗原，从而激活免疫系统攻击相应的肿瘤细胞。目前合作开发了一种名为mRNA-5671的mRNA肿瘤疫苗，编码KRAS突变特异性新抗原(G12C/D/V/G13C)，诱导T细胞识别并攻击表达突变KRAS的肿瘤细胞[40]。临床前研究显示，其激活的T细胞可在荷瘤小鼠中显著缩小肿瘤体积，目前联合PD-1抑制剂帕博利珠单抗I期试验正在进行(NCT03948763)。

3.3.2. 二甲双胍

二甲双胍通过抑制KRAS突变细胞的膜通道蛋白MATE1，使其在胞内富集并抑制RAS/ERK和AKT/mTOR通路。临床观察显示，携带KRAS突变的结直肠癌患者服用二甲双胍后总生存期延长37.8个月，其机制与降糖作用无关[41]，目前前瞻性临床试验正在验证。

3.3.3. 双特异性抗体

双特异性抗体：如MCLA-128 (靶向与乳腺癌相关的HER2和HER3蛋白的双特异性抗体)的I/II期数据。MCLA-128是一种IgG1型双特异性抗体，其Fc段可以与自然杀伤细胞(NK细胞)、巨噬细胞等免疫细胞表面的Fc受体结合，招募这些免疫细胞到肿瘤细胞附近，激活免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤作用，通过ADCC效应来清除肿瘤细胞。新增“KRAS-G12C × CD3双抗”，从而招募T细胞靶向突变KRAS。

3.3.4. 纳米药物递送系统

纳米药物递送系统：LNP (脂质纳米粒)是一种常用的药物递送载体。它可以将siRNA包裹在内部，保护siRNA不被核酸酶降解，同时帮助siRNA更好地进入细胞。LNP还可以通过修饰特定的配体，实现对肿瘤细胞的靶向递送，提高药物在肿瘤组织中的富集程度，减少对正常组织的副作用。siRNA是一种新型核酸药物，通过RNA干扰(RNAi)机制，在转录后水平靶向沉默靶基因的表达。细胞内的双链RNA (dsRNA)被核酸酶切割成小干扰RNA (siRNA)，可以与体内一些酶一起形成RNA诱导沉默复合体(RISC)。RISC中的siRNA会识别并结合与其互补的mRNA序列，然后在核酸酶的作用下将mRNA降解，从而阻止其翻译成蛋白质，实现对特定基因表达的调控。(如siRNA-LNP靶向KRAS G12D)的临床前数据，其肿瘤富集效率比传统化疗高3~5倍，与小分子抑制剂相比，siRNA可沉默突变KRAS的mRNA，实现“基因层面”抑制，避免蛋白构象动态性导致的耐药，引用《Nature Nanotechnology》2023年研究。

4. KRAS耐药

尽管上述KRAS突变抑制剂显示了明显的治疗效果，但在临床使用中仍会出现耐药现象[42]。抗癌药物的耐药性分为原发耐药性及获得耐药性。临床前研究暗示了多种可能的耐药机制，可降低KRAS G12C抑制剂的治疗效果[43]。获得性耐药的主要机制包括KRAS基因二次突变(如G12C→G12D/S、Y96D)，其中G12C→G12D突变通过引入负电荷基团阻断共价抑制剂结合，Y96D突变则通过稳定激活态构象增强下游信号。临床研究显示，约25%接受索托拉西布治疗的患者会出现此类突变[35]。此外，旁路代谢途径反馈性激活也是导致耐药的重要原因，如HIF-1α/VEGF通路、YAP/TAZ通路等。除了上述两条通路，KRAS突变旁路代谢途径激活还涉及MAPK、PI3K-AKT-mTOR等通路，KRAS突变会使这些通路持续激活，导致细胞增殖、存活和代谢等过程异常，从而使肿瘤细胞对KRAS抑制剂产生耐药性。《Nature Cancer》2024年发表的研究指出，增强子结合蛋白2 (EZH2)作为重要的组蛋白甲基转移酶，其异常调控在KRAS突变肿瘤耐药中具有重要意义。同时，EZH2还可通过与KRAS下游的一些信号分子相互作用，如激活PI3K-AKT-mTOR信号通路，促进细胞的生长、存活以及代谢重编程，进一步增强肿瘤细胞的耐药性。因此，临床亟需开发出有效的联合治疗方案[44]，以充分对抗在使用Sotorasib和Adagrasib治疗期间出现的获得性耐药[45]。

5. KRAS研究进展及展望

目前KRAS G12C抑制剂的研发已取得一定成果，Sotorasib和Adagrasib的获批为KRAS突变型NSCLC患者的靶向治疗带来了曙光，KRAS突变药物研发已从“不可成药”转向多靶点、多策略并进的阶段。在2023年Nature Medicine的研究显示，Sotorasib (索托拉西布)联合帕博利珠单抗在KRAS突变型NSCLC中ORR即客观缓解率(Objective Response Rate)达50%，较单药提升近20%，这种协同作用源于PD-1抑制剂解除免疫抑制，而KRAS抑制剂重塑肿瘤免疫微环境。另外，2024年美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology) ASCO年会公布的CodeBreaK 101研究显示，Sotorasib联合PI3Kα抑制剂Alpelisib将ORR提升至42.9%，较单药提升近20个百分点。同时，2024年美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network) NCCN指南首次纳入KRAS G12C突变检测，并推荐对PD-L1阴性患者优先考虑KRAS抑制剂联合免疫治疗，这也反映了KRAS抑制剂与PD-1/PD-L1单抗联合治疗在临床实践中的重要性和潜在价值，但一线治疗地位的确立仍需更大规模的III期数据支持。

目前来看，针对G12C突变的抑制剂仍是靶向KRAS治疗肿瘤的主流方向。而且，针对KRAS G12C抑制剂临床表现不够完美的情况来看，不少研究者也采用了联合用药的策略[24] [46]，未来，联合疗法、新型抑制剂及基因编辑技术(如CRISPR-Cas9)通过敲除突变KRAS等位基因，在临床前模型中已显示清除肿瘤干细胞的潜力；而靶向KRAS新抗原的TCR-T细胞疗法(如mRNA-5671激活的特异性T细胞)正进入临床I期，有望实现对突变细胞的精准杀伤[47]。如G12D特异性TCR-T)的I期临床数据(如NCT05583717的初步安全性结果)，并讨论其与PD-1抑制剂联用的协同效应。此外，基于AI的药物设计平台(如AlphaFold2)已用于预测新型变构抑制剂与KRAS非经典口袋的结合模式，为泛KRAS抑制剂开发提供了新工具[48]。但毒副作用的增加是需要解决的问题，仍需进一步研究以期在疗效与安全性间达到平衡。总之，这些新的在研药物[40]不仅开拓了KRAS治疗的新领域，为不同类型的KRAS突变患者带来了更多的治疗方法，也为研究RAS基因提供了有价值的方向。随着多样化治疗研究方法的开展，征服KRAS突变型NSCLC并非不可能，更好的疗效、更高的特异性与更高的安全性将是下一步研究的方向和目标。

NOTES

^*通讯作者。