1. 引言
注意缺陷多动障碍(Attention Deficit Hyperactivity Disorder, ADHD)是一种起病于儿童期的神经发育障碍，主要表现为注意力不集中、多动和冲动等症状，严重影响儿童的学习、生活和社交能力。据流行病学调查显示，全球ADHD的患病率8% [1]，我国的患病率也约为6.26% [2]。盐酸哌甲酯(Methylphenidate Hydrochloride)作为各种国内外指南推荐的治疗ADHD的一线药物，具有显著的疗效。目前，盐酸哌甲酯有多种剂型，如普通片剂、缓释片剂、缓释干混悬剂、缓释咀嚼片、贴剂、复方制剂等。不同剂型的盐酸哌甲酯在药代动力学、临床疗效、安全性以及患者依从性等方面存在差异。本文将对国内外不同剂型盐酸哌甲酯治疗ADHD的现状进行综述。
2. 盐酸哌甲酯的药理作用
盐酸哌甲酯是一种中枢神经系统兴奋剂，主要通过抑制多巴胺和去甲肾上腺素的再摄取，增加突触间隙中多巴胺和去甲肾上腺素的浓度，从而改善ADHD患者的注意力不集中、多动和冲动等症状[3]。此外，盐酸哌甲酯还可以调节前额叶皮质的神经活动，增强认知功能和执行功能。
2.1. 对多巴胺和去甲肾上腺素的影响
多巴胺和去甲肾上腺素是中枢神经系统中两种重要的神经递质，与注意力、认知功能和行为控制密切相关。盐酸哌甲酯通过与多巴胺和去甲肾上腺素的转运蛋白结合，阻止它们被重新摄取进入突触前神经元，从而使突触间隙中的多巴胺和去甲肾上腺素浓度升高[3]。这种浓度的升高能够增强神经信号的传递，改善大脑的执行功能，包括注意力集中、任务切换、冲动控制等方面。研究表明，盐酸哌甲酯对多巴胺转运蛋白的亲和力较高，能够有效地调节多巴胺系统的功能，这对于ADHD患者的大脑功能改善具有重要意义。
2.2. 对前额叶皮质的调节作用
前额叶皮质是大脑中负责高级认知功能和行为控制的关键区域，与注意力、计划、决策和冲动控制等密切相关。ADHD患者的前额叶皮质功能往往存在异常，导致注意力不集中、多动和冲动等症状[4]。盐酸哌甲酯通过调节前额叶皮质中的多巴胺和去甲肾上腺素水平，能够增强该区域的神经活动，改善其功能[3]。这种调节作用有助于提高患者的注意力集中能力，减少多动和冲动行为，从而改善ADHD的核心症状。
2.3. 药代动力学特点
不同剂型的盐酸哌甲酯在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程存在差异，从而影响其药效的发挥。普通片剂在口服后迅速被胃肠道吸收，血药浓度迅速升高，但药物浓度波动较大，作用时间较短，通常需要每天多次给药。缓释片剂、缓释干混悬剂和缓释咀嚼片则通过特殊的制剂技术，使药物缓慢而持续地释放，减少给药次数，维持稳定的血药浓度，延长作用时间，更好地发挥治疗效果，同时减少不良反应的发生[5]。
3. 国内外不同剂型盐酸哌甲酯的研究现状
3.1. 普通片剂
普通片剂是最早应用于临床的盐酸哌甲酯剂型，通常每天需多次给药。国外研究发现，普通片剂在改善ADHD患者的注意力不集中和多动症状方面具有显著疗效，但需多次给药，导致患者依从性较差[6]。国内也有类似研究结果，普通片剂的多次给药方式给患者的生活带来不便，影响治疗效果[7]。
3.2. 缓释片剂
缓释片剂通过特殊的制剂技术，使药物缓慢而持续地释放，减少给药次数，提高患者依从性。国外有研究对缓释片剂治疗ADHD进行了长期随访，发现其在控制症状方面效果显著，且不良反应发生率较低[8]。国内研究也表明，缓释片剂能有效改善ADHD患者的注意力不集中、多动和冲动等症状，提高患者的学习成绩和社交能力[9]。
3.3. 缓释干混悬剂
缓释干混悬剂是一种新型的剂型，具有服用方便、剂量准确、生物利用度高等优点。国外研究显示，缓释干混悬剂在治疗ADHD时能快速起效，且药物在体内的浓度稳定，减少血药浓度的波动[10]。国内对缓释干混悬剂由于上市时间较短，相关研究数量有限。从实际临床应用情况来看，其疗效与缓释片剂相当，但在服用方便性和患者接受度方面更具优势。
3.4. 剂缓释咀嚼片
缓释咀嚼片是一种需要咀嚼后吞服的剂型，适用于不同年龄段的患者。国外研究发现，缓释咀嚼片在治疗ADHD时能有效控制症状，且咀嚼片的形式增加了患者的用药依从性，尤其是儿童患者更容易接受[11]。
3.5. 透皮贴剂
透皮贴剂将盐酸哌甲酯结合到粘合剂基质中，透过皮肤渗透药物。国外进展：美国FDA于2006年批准透皮贴剂，通过皮肤持续释放药物9小时，规避胃肠道刺激，适用于吞咽困难或拒药患者。国内现状：未获批上市，临床依赖进口，且透皮贴剂存在局部皮肤反应(如红斑、瘙痒)风险。透皮贴剂通过贴剂大小和佩戴时间能够更好的控制剂量，能够更好的控制剂量；由于不需要通过肠胃代谢，相比口服制剂也能够更好地保持药物血浆浓度；也具有更好的便捷性，在国外受到众多临床专家与研究者们的喜爱[12]。
3.6. 复方制剂与异构体优化
2021年批准的复方胶囊含右哌甲酯(活性成分)与羟甲基哌甲酯前药，双重机制延长疗效至13小时，国内尚无同类产品。盐酸右哌甲酯：作为哌甲酯的活性右旋异构体，其副作用更低。盐酸右哌甲酯为外消旋哌甲酯的d-异构体，d-异构体比l-异构体更具药理活性。通过与突触前神经元去甲肾上腺素和多巴胺转运蛋白位点结合，从而抑制多巴胺的再摄取，阻断以及增加这些单胺类物质释放至神经元外间隙，从而发挥药理活性。
4. 临床疗效比较
4.1. 注意力不集中症状的改善
多项研究表明，不同剂型的盐酸哌甲酯在改善ADHD患者注意力不集中症状方面均具有显著疗效。缓释片剂、缓释干混悬剂和缓释咀嚼片由于其缓慢而持续的药物释放，能更长时间地维持有效的血药浓度，从而更有效地改善注意力不集中症状。国外一项多中心随机对照研究显示，缓释片剂治疗12周后，患者注意力不集中症状的改善率为78.5%，缓释干混悬剂为81.2%，缓释咀嚼片为80.3%，均显著高于普通片剂的65.7% [13]。国内研究也得到类似结果，缓释剂型在改善注意力不集中方面优于普通片剂[14]。
4.2. 多动和冲动症状的控制
在控制多动和冲动症状方面，不同剂型的盐酸哌甲酯同样有效。缓释干混悬剂由于其快速起效的特点，能在短时间内控制患者的多动和冲动行为。国外研究发现，缓释干混悬剂治疗1周后，患者多动和冲动症状的改善率为68.3%，缓释片剂为65.2%，缓释咀嚼片为66.7% [15]。国内研究表明，缓释片在控制多动和冲动症状方面具有一定的优势，可能与其咀嚼后药物快速吸收有关[16]。
4.3. 综合疗效评估
综合考虑注意力不集中、多动和冲动等症状的改善情况，缓释剂型的盐酸哌甲酯在治疗ADHD方面具有更好的综合疗效。国外长期随访研究显示，缓释片剂、缓释干混悬剂和缓释咀嚼片治疗ADHD的有效率分别为82.3%、85.6%和84.1%，而普通片剂的有效率为70.5% [17]。国内研究也表明，缓释剂型能更全面地改善ADHD患者的症状，提高患者的生活质量和社交能力[18] (见表1)。
Table 1. Comparison table of different dosage forms of methylphenidate hydrochloride
表1. 不同剂型盐酸哌甲酯比较表
数量 |
普通片剂 |
缓释片剂 |
缓释干混悬剂 |
缓释咀嚼片 |
综合治疗效率 |
70.5% |
82.3% |
85.6% |
84.1% |
不良反应率 |
35.8% |
28.3% |
25.6% |
26.7% |
治疗成本 |
120~150 |
100~130 |
110~140 |
115~145 |
成本效益比 |
0.95 |
0.82 |
0.78 |
0.80 |
5. 安全性分析
5.1. 不良反应发生率
不同剂型的盐酸哌甲酯在安全性方面存在一定的差异(见表1)。普通片剂由于需多次给药，药物浓度波动较大，可能导致不良反应发生率较高。国外研究发现，普通片剂的不良反应发生率为35.8%，主要表现为食欲减退、失眠、头痛等。缓释片剂、缓释干混悬剂和缓释咀嚼片由于其缓慢而持续的药物释放，不良反应发生率相对较低，分别为28.3%、25.6%和26.7% [19]。国内研究也得到类似结果，缓释剂型的不良反应发生率低于普通片剂[7]。
5.2. 不良反应类型
不同剂型的盐酸哌甲酯的不良反应类型相似，主要包括中枢神经系统不良反应(如头痛、失眠等)和胃肠道不良反应(如食欲减退、恶心等)。国外研究显示，缓释干混悬剂的胃肠道不良反应发生率略低于其他剂型，可能与其药物释放方式有关[6]。国内研究表明，缓释片的中枢神经系统不良反应发生率较低，可能与其药物吸收过程较平稳有关[9]。
5.3. 长期安全性
长期使用盐酸哌甲酯治疗ADHD的安全性也受到关注。国外长期随访研究发现，缓释片剂、缓释干混悬剂和缓释咀嚼片在长期使用过程中，不良反应发生率稳定，未出现新的严重不良反应[10]。
6. 物经济学评价
6.1. 治疗成本比较
从治疗成本角度来看，不同剂型的盐酸哌甲酯存在差异(见表1)。普通片剂由于需多次给药，每月治疗费用相对较高。国外研究显示，普通片剂每月治疗费用约为120~150美元，缓释片剂为100~130美元，缓释干混悬剂为110~140美元，缓释咀嚼片为115~145美元[11]。
6.2. 成本–效益分析
综合考虑治疗效果和治疗成本，缓释剂型的盐酸哌甲酯具有更好的成本–效益比。国外成本–效益分析研究显示，缓释片剂、缓释干混悬剂和缓释咀嚼片的成本–效益比值分别为0.82、0.78和0.80，均低于普通片剂的0.95 [13]。国内研究也表明，缓释剂型在改善ADHD患者症状的同时，能降低治疗成本，提高治疗的经济效益[14] (见表1)。
7. 患者依从性研究
7.1. 给药频率对依从性的影响
给药频率是影响患者依从性的重要因素之一。普通片剂由于需多次给药，患者容易忘记服药，导致依从性较差。国外研究发现，普通片剂的患者依从性仅为58.7%，而缓释片剂、缓释干混悬剂和缓释咀嚼片由于每天只需给药一次，患者依从性显著提高，分别为76.3%、78.5%和77.2% [15]。国内研究也得到类似结果，缓释剂型的给药频率低，便于患者坚持治疗，提高依从性[16]。
7.2. 剂型特点对依从性的影响
不同剂型的特点也会影响患者的依从性。缓释干混悬剂具有服用方便、剂量准确的优点，尤其适用于儿童患者和老年患者。国外研究显示，缓释干混悬剂的患者接受度为85.6%，高于缓释片剂的82.3%和缓释咀嚼片的83.5% [19]。
8. 结论与展望
治疗成本比较
综上所述，不同剂型的盐酸哌甲酯在治疗ADHD方面均具有显著的疗效，但在药代动力学、临床疗效、安全性、药物经济学以及患者依从性等方面存在一定的差异。缓释片剂、缓释干混悬剂和缓释咀嚼片由于其缓慢而持续的药物释放，能更长时间地维持有效的血药浓度，减少给药次数，提高患者依从性，在改善ADHD患者的注意力不集中、多动和冲动等症状方面具有更好的综合疗效，且不良反应发生率较低，长期安全性良好，具有较好的成本–效益比。普通片剂由于需多次给药，导致患者依从性较差，不良反应发生率相对较高，治疗成本也较高。在临床应用中，应根据患者的具体情况，如年龄、症状严重程度、生活习惯等，选择合适的剂型，以达到最佳的治疗效果。未来，还需进一步开展大样本、多中心的临床研究，深入探讨不同剂型盐酸哌甲酯在治疗ADHD方面的优劣，为临床合理用药提供更充分的依据。
基金项目
中国优生优育协会科研项目(2024K027)，2024成都市医学科研课题(2024193)，2024成都市高新区医学科研课题(2024020)，成都是高新区医学科研课题(2024022)。
NOTES
*通讯作者。