芴酮及其衍生物的合成研究进展

Research Progress on the Synthesis of Fluorenone and Its Derivatives

摘要: 芴酮化合物以[6-5-6]三个环系为核心骨架，化学式为C₁₃H₈O。其结构由两个苯环通过一个五元环连接而成，五元环上含有一个羰基(C=O)。分子整体呈现平面结构，苯环与五元环共平面，形成稳定的共轭体系。凭借其独特的平面共轭结构和丰富的化学性质，芴酮类化合物在科学研究和工业应用中占据着重要地位。近年来，随着对这些活性化合物研究的深入，芴酮及其衍生物的合成方法得到了不断发展，尤其是绿色化学方法和新型催化剂的使用，推动了其合成技术的创新。本综述将总结近年来芴酮及其衍生物的合成方法，包括经典的合成策略、新型反应机制和绿色合成方法，旨在为该领域的研究者提供参考和启示。

Abstract: Fluorenone compounds feature a [6-5-6] fused ring system as their core skeleton, with the chemical formula C₁₃H₈O. Their structure consists of two benzene rings connected by a five-membered ring containing a carbonyl group (C=O). The molecule adopts a planar geometry, with the benzene rings and the five-membered ring lying coplanar to form a stable conjugated system. Owing to their unique planar conjugated structure and versatile chemical properties, fluorenone derivatives hold significant importance in both scientific research and industrial applications. In recent years, with deepening investigations into these bioactive compounds, synthetic methodologies for fluorenone and its derivatives have undergone continuous advancements, particularly through the adoption of green chemistry approaches and novel catalysts, driving innovation in synthetic techniques. This review summarizes recent progress in the synthesis of fluorenone and its derivatives, encompassing classical synthetic strategies, emerging reaction mechanisms, and sustainable methodologies, aiming to provide insights and inspiration for researchers in this field.

1. 引言

芴酮是一种具有广泛生物活性和多种潜在应用的有机化合物。其基本结构由两个苯环和一个连接的酮羰基组成，具有良好的芳香性和稳定性(图1)。芴酮类化合物不仅存在于许多天然植物中，还因其优异的生物活性，成为药物开发[1]中的重要合成骨架，被广泛应用于材料领域[2] [3]，其潜力和应用范围不断被拓展。近年来，随着绿色化学和可持续发展理念的深入，芴酮化合物的合成方法得到了显著的改进。科学家们不仅着眼于传统的酸催化、碱催化和多步合成等经典合成路线，更开始探索绿色、环保且高效的合成策略，例如微波辅助合成、催化剂优化、可持续溶剂的使用等。这些新的合成方法使得芴酮化合物的制备更加简单且具有更高的选择性，为其在各个领域的应用提供了更为坚实的基础。此外，芴酮化合物的多样性结构使其在各类功能性材料的开发中具备了独特的优势，尤其是在有机光电器件和光催化反应中的应用尤为突出[4]-[6]。随着对芴酮化合物的深入研究，其在新型药物、智能材料和环保催化领域的应用前景愈加广阔。

Figure 1. The basic skeleton of fluorenone compounds

图1. 芴酮化合物基本骨架

总之，芴酮及其衍生物因其丰富的化学性质和广泛的应用价值，在科学研究和工业应用中占据着重要地位。未来的研究将继续推动其合成方法的创新，并进一步挖掘其在各领域的潜在应用，特别是在药物开发和智能材料领域的探索。

1.1. 芴酮衍生物的生物学意义

芴酮化合物作为一类重要的天然产物，广泛分布于多种天然植物体中，因其独特的化学结构和广谱的生物活性，成为药物研发领域重要的结构单元(图2)。目前已发现的芴酮衍生物展现出多样化的药理活性，主要包括抗菌[7]、抗氧化[8]-[11]、抗炎[12]、抗肿瘤[13]以及抗病毒[14]活性，部分化合物还被证实具有神经调节[15]、利尿[16]及磷酸二酯酶抑制[17]等特殊功能。值得关注的是，经过甲基化修饰的芴烯和芴酮衍生物可显著提升水溶性和生物大分子(如DNA/RNA)的亲和力，这使得它们在新型药物开发中更具优势[8]。此外，提高溶解度和生物利用度，可以有效改善药物在体内的吸收，增强其治疗效果，被广泛应用于临床治疗和农业生产中。然而需要指出的是，尽管芴酮衍生物已显示出显著的生物学意义，其具体作用机制仍有待深入探索，临床转化过程中也需进一步验证其安全性和有效性。后续研究应通过系统的药理学评价完善该类化合物的研发体系，从而推动其从实验室研究向实际应用的转化。

Figure 2. The important applications of fluorenone derivatives in the biomedical field

图2. 芴酮衍生物在生物医药领域的重要应用

1.2. 芴酮衍生物在材料科学中的重要意义

除了在医药领域的广泛应用外，芴酮类化合物还在二极管、晶体管和聚合物的合成中展现了重要价值(图3)。其中，带有多种功能化基团(如化合物6中的酯基，化合物7中的溴基和硝基)的芴酮，是有机合成中关键的构建模块和合成中间体。这些官能团为芴酮的后续化学修饰提供了重要的切入点[2]。由于芴酮的分子结构具有π-π共轭体系，使其在制备π-π共轭聚合物中可以发挥重要作用，因此被广泛应用于有机半导体材料的开发[3]。例如有机电致发光二极管(OLEDs)、有机半导体场效应晶体管(OFETs)、有机光伏材料(OPVs)以及能量存储材料等[4]。芴酮独特的光电特性使其在有机电子和光子器件的制造中具有重要应用前景。例如，可溶性芴酮类化合物8可用于制备分子导线，适用于分子器件的制造[5]。此外，含有芴酮的有机晶体还表现出可逆的双色发光特性[6]，进一步拓展了其在光电材料中的应用潜力。

Figure 3. The significant applications of fluorenone derivatives in the field of materials science

图3. 芴酮衍生物在材料科学领域的重要应用

2. 芴酮及其衍生物的合成方法

基于芴酮稠环芳烃骨架在药物分子设计、先进材料开发及有机分子构建中广泛的应用特性，研究人员已报道了多种合成方法，包括金属催化、Lewis酸碱催化以及自由基介导等合成策略(图4)。这些方法为芴酮的高效合成提供了多样化的途径。在本综述中，我们主要归纳总结了近十年来通过分子间和分子内偶联反应合成芴酮衍生物的各类方法，系统展示该领域的研究进展和合成策略。

Figure 4. Synthesis methods of fluorenone compounds

图4. 芴酮化合物的合成方法

2.1. 分子间合成芴酮的方法

2016年，Michelet课题组[18]报道了一种在三氯化钌(RuCl₃)催化下的[2 + 2 + 2]环加成反应。该方法无需溶剂和添加剂，以二炔9和炔烃10为原料，在5 mmol% RuCl₃·nH₂O的催化下，于50℃~80℃下反应2~18小时，就能以中等至良好的收率(55%至84%)合成取代芴酮化合物(图5)。这一方法不仅简化了反应体系，还展现了良好的官能团兼容性和反应效率，但是该合成策略需要昂贵的钌催化剂，提高了工业化制备的成本。

Figure 5. Ruthenium-Catalyzed [2 + 2 + 2] cycloaddition reaction

图5. 钌催化的[2 + 2 + 2]环加成反应

2017年，Sorensen课题组[19]开发了一种基于瞬态导向基团双C-H活化的方法，进一步拓展了芴酮的合成途径。他们以邻氨基苯甲酸作为瞬态导向基团，通过精准调控金属催化剂的配位环境，实现芳环上两个C-H键的连续活化与偶联(图6)。虽然该方法为复杂多取代芴酮化合物的立体选择性合成开辟了新思路，但其在合成过程中普遍存在收率偏低的局限性，未来通过优化催化剂体系、改进纯化工艺或采用流动化学技术，有望突破现有产率瓶颈，推动该合成策略的实际应用。

Figure 6. Transient directing group-enabled dual C-H activation strategy

图6. 瞬态导向双C-H活化策略

2020年，Commeiras课题组[20]报道了一种铑催化的[2 + 2 + 2]环加成反应合成取代芴酮化合物(图7)。实验研究表明，该反应收率对反应条件高度敏感，尤其是温度的影响最为显著：当反应温度降低至50℃或室温时，收率分别下降至29%和28%。同时，该反应的条件比较繁琐，收率普遍较低，严重制约了其规模化制备的可行性。

Figure 7. Rhodium-Catalyzed [2 + 2 + 2] cycloaddition reaction

图7. 铑催化[2 + 2 + 2]环化反应

2020年，袁金芳课题组[21]报道了一种碱介导的[3 + 3]环加成反应策略，利用1-茚亚基丙二腈与Morita-Baylis-Hillman碳酸酯高效合成芴酮化合物(图8)。通过优化反应条件，目标产物的收率可以达到中等至良好水平(40%至60%)，但是该方法在实验过程中需要使用氧气作为氧化剂，条件比较苛刻。

Figure 8. Synthesis of fluorenone derivatives via base-mediated [3+3] cycloaddition reactions

图8. 碱介导的[3 + 3]环加成反应合成芴酮衍生物

2021年，宋秋玲教授课题组[22]开发了一种创新的钯催化合成芴酮化合物的方法，该方法巧妙地结合了C-H活化和二氟卡宾转移的策略(图9)。在该反应中，ClCF₂COONa既作为二氟卡宾前体，又充当羰基源，成功实现分子内环化反应高效构建芴酮骨架。这一方法不仅能够以高收率合成多种芴酮化合物，而且还具有良好的底物适应性。尤为重要的是，这是首次在过渡金属催化的C-H活化反应中，成功将二氟卡宾作为偶联官能团引入反应体系，为C-H官能团化领域提供了全新的研究思路和合成策略，进一步拓展了过渡金属催化在有机合成中的应用范围。但是该方法依赖昂贵的金属催化剂，同时还需要惰性气体保护，显著增加了合成成本。

Figure 9. Difluorocarbene transfer strategy

图9. 二氟卡宾转移策略

2021年，韩建伟教授课题组[23]报道了一种钯催化芳基羧酸与二芳基碘盐的C₂-芳基化/分子内酰化反应，高效合成了多种取代芴酮化合物(图10)。该方法通过一锅法同时形成两个化学键，简化了合成步骤并提高了反应效率，具有显著的经济性优势。研究结果表明，在特定条件下，通过化学选择性转化，可以从多种芳基羧酸原料中高效构建芴酮和苯并芴酮骨架。该反应条件比较苛刻，操作步骤比较繁琐，需要使用昂贵的金属催化剂。

Figure 10. C₂-Arylation/Intramolecular acylation

图10. C₂-芳基化/分子内酰化反应

2023年，Dash课题组[24]通过闭环复分解反应(RCM)从相应的双烯丙基环戊烯酮制备了芴酮化合物(图11)。在这一过程中，双烯丙基环戊烯酮首先通过RCM反应生成二氢芴酮，随后经过芳构化步骤转化为芴酮化合物。这一方法不仅展示了RCM反应在构建复杂芴酮骨架中的高效性，还通过芳构化步骤实现了产物的多样化合成，为芴酮化合物的制备提供了一条简洁且高效的途径。但是该方法需要两步完成，而且后续还需要使用过量的氧化剂，增加了实验成本。

Figure 11. Ring-Closing metathesis (RCM)

图11. 闭环复分解反应

2023年，李亭教授课题组[25]通过钯催化2-碘联苯分子间选择性C-H环羰基化反应合成了芴酮化合物(图12)。值得关注的是，在这一反应过程中，碳酸亚乙烯酯作为一氧化碳转移试剂，有效推动了环化反应的进行。以能够通过化学反应或物理刺激产生一氧化碳的物质替代气态一氧化碳，对于构建切实可行的合成方法而言，依旧具有十分重要的研究价值。

Figure 12. Cyclocarbonylation reaction

图12. 环羰基化反应

2.2. 分子内合成芴酮的方法

由于芳烃的酰化反应主要依赖于过渡金属催化剂和强酸体系，但这些方法存在成本高、选择性差以及需要惰性气氛等明显的局限性。为了突破这些限制，2015年，Laha课题组[26]报道了一种无过渡金属催化的邻芳基苄醇或2-甲基联苯分子内羰基化反应，成功实现了芴酮的高效合成(图13)。值得一提的是，该反应体系还可以进一步拓展至惰性吡啶环的酰化反应，从而合成氮杂芴酮衍生物。

Figure 13. Transition-Metal-Free intramolecular carbonylation reaction

图13. 无过渡金属催化分子内羰基化反应

2017年，霍聪德教授课题组[27]报道了一种无过渡金属、无溶剂且无需添加剂的分子内有氧氧化脱氢偶联反应，为芴酮化合物的合成提供了一种绿色且高效的合成策略(图14)。研究表明，四溴化碳在该反应中起到了关键作用，而其他溶剂(如DMSO、1,4-二氧六环和二甘醇醚等)未能有效促进反应，仅DMF能以37%的收率生成产物。此外，自由基源和四溴化碳用量的变化对反应收率有显著影响，进一步优化这些条件可提升反应效率。但是该反应需要使用氧气作为氧化剂，同时反应温度也要升高到140℃的高温，条件比较苛刻。

Figure 14. CBr₄-Mediated aerobic oxidation reaction

图14. CBr₄介导的有氧氧化反应

2017年，徐森苗教授课题组[28]报道了一种通过分子内氧化还原偶联反应从双(2-溴苯基)甲醇合成芴酮化合物的方法(图15)。该方法通过氧化和还原的协同作用，实现了双(2-溴苯基)甲醇的高效转化，为芴酮化合物的合成提供了一种新的思路。但是该反应存在底物适应性差，反应收率普遍较低的明显缺陷。而且在反应过程中还需要使用金属催化剂，显著增加了实验成本。

Figure 15. Intramolecular redox-coupled reaction

图15. 分子内氧化还原偶联反应

2018年，Amaya课题组[29]报道了一种高效的微波辅助烯烃氧化裂解反应，以9,9-双芴烯为起始原料，高效合成芴酮化合物(图16)。该方法利用Fe(NO₃)₃∙9H₂O释放NO₂气体，同时在O₂气氛和高温条件下实现催化氧化裂解反应。通过微波辅助技术显著加速了反应进程，同时利用Fe(NO₃)₃∙9H₂O作为绿色催化剂，避免了传统氧化剂的使用，为芴酮化合物的合成提供了一种高效、环保且经济的新策略。需要指出的是，该反应也需要使用氧气作为催化剂，限制了其规模化制备芴酮化合物的应用潜力。

2019年，Hoye课题组[30]报道了一种苯炔级联反应策略，用于高效合成取代芴酮化合物。该方法通过三炔类化合物的热异构化反应，引发炔烃芳构化加成(HDDA)反应，从而以中等至良好的收率生成取代芴酮化合物(图17)。这一策略利用苯炔中间体的高反应活性，通过级联反应实现了复杂分子骨架的高效构建，展示了HDDA反应在合成多环化合物中的独特优势。

Figure 16. MW-Assisted oxidative cleavage of alkenes

图16. 微波辅助烯烃氧化裂解反应

Figure 17. Aryne cascade reaction

图17. 苯炔级联反应

2020年，Bhat课题组[31]通过可见光介导二噻烷选择性脱保护过程高效制备了芴酮化合物。该方法以乙腈作为溶剂，利用可见光氧化还原条件，以伊红Y (1 mol%)作为光催化剂，在标准家用荧光光源(CFL灯泡)的照射下，实现了二噻烷的高效脱保护，并进一步转化为芴酮化合物(图18)。该方法操作简便、条件温和，具有广泛的底物普适性和优异的官能团耐受性，可以实现硫缩醛及硫缩酮的多种转化。但是使用该方法制备芴酮化合物时，需要对底物进行预官能团化，反应步骤略显繁琐。

Figure 18. Visible light-mediated selective deprotection of dithiane

图18. 可见光介导二噻烷选择性脱保护反应

2021年，Bracher课题组[32]报道了一种通过叔丁基过氧化氢(TBHP)促进的交叉脱氢偶联(CDC)反应，利用邻芳基苯乙胺为起始原料，以中等至良好的收率合成了多种取代芴酮化合物(图19)。该方法成功合成了甲氧基修饰、氰基功能化、硝基取代以及酚羟基硅醚保护(SEM/TBS)等多种官能团化的芴酮化合物，展现了其优异的底物普适性和官能团耐受性。此外，该策略首次被应用于天然产物nobilone的全合成，展示了其在构建复杂分子中的潜力。

Figure 19. TBHP-Promoted cross dehydrogenative coupling (CDC) reaction

图19. TBHP促进的交叉脱氢偶联反应

2021年，崔占臣教授课题组[33]报道了一种氧气介导9-菲酚高效合成菲酚缩酮，并进一步将其转化为芴酮化合物的合成策略(图20)。该方法展现了优异的官能团耐受性，能够以高收率制备多种官能团化的芴酮化合物。此外，他们还通过碱促进的缩酮C-O键断裂反应，成功合成了菲酚醚类化合物，进一步拓展了该反应体系的应用范围。需要指出的是，该反应步骤繁琐，反应条件苛刻，需要使用强碱氢化钠，同时也需要氧气作为氧化剂，显著提高了使用过程的操作风险。

Figure 20. Synthesis of fluorenone derivatives via an oxygen-mediated process

图20. 氧气介导过程合成芴酮衍生物

2022年，Laha课题组[34]报道了一种利用缺电子酰基自由基对富电子芳烃进行分子内酰基化的合成策略，高效制备了芴酮化合物(图21)。该方法操作简单，使用廉价且无毒的试剂以及绿色溶剂，体现了绿色化学的理念。与其他需要添加剂、金属催化剂或苛刻条件的酰基自由基反应不同，该策略通过pH调节酰基自由基发生极性反转，实现了联芳基乙酸的脱羧环化反应，高效构建了芴酮骨架。

Figure 21. Intramolecular acylation reaction

图21. 分子内酰基化反应

2023年，Yoshida课题组[35]报道了一种通过过渡金属催化的交叉偶联反应和分子内C-F键的芳基化反应，成功从邻芳基三氟甲苯高效合成了多种芴酮和呫吨酮化合物(图22)。该方法利用三氟甲基产生稳定的碳正离子，通过与邻位芳环邻近位点的环化，实现了官能团化环状酮类骨架的高效构建(图23)。这一策略不仅展示了过渡金属在活化C-F键中的独特优势，还为芴酮和呫吨酮化合物的合成提供了一种简洁高效的新途径。

Figure 22. Tandem cross-coupling reaction/intramolecular arylation reaction

图22. 串联交叉偶联反应/分子内芳基化反应

Figure 23. Possible reaction mechanism

图23. 可能反应机理

2023年，周荣教授课题组[36]首次通过有机光催化剂4CzIPN和硫醇在蓝光照射下的协同催化，以邻芳基苯甲醛为起始原料，实现了分子内酰化反应，成功以76%的收率合成了芴酮(图24)。这一方法不仅避免了过渡金属和氧化剂的使用，还通过温和的光催化条件实现脱氢偶联反应高效构建了芴酮类化合物的核心骨架。

Figure 24. Organic photocatalysts synergistic blue light irradiation of o-aryl benzaldehyde

图24. 有机光催化剂协同蓝光照射邻芳基苯甲醛

2024年，李良春教授课题组[37]开发了一种创新的多相催化体系，使用PAF-NHPI作为绿色可回收的催化剂，实现了对醇、醛、烯烃和硅烷的高选择性氧化反应。他们以芴醇为起始原料，成功合成了芴酮骨架(图25)。展示该催化剂在有机化学中的优异性能，也为芴酮类化合物的合成提供了一种新的途径。但是该反应也存在反应条件苛刻，底物适应性差等缺陷。

Figure 25. Synthesis of fluorenone derivatives via PAF-NHPI-catalyzed oxidation

图25. PAF-NHPI催化氧化合成芴酮衍生物

2024年，肖炜明教授课题组[38]通过NaCl辅助的一锅法，成功合成了一种具有强氧化还原中心和丰富碱性位点的双功能Mn₂₅/CaCO₃催化剂，基于这一催化体系，他们以9H-芴衍生物为起始原料，高效地合成了芴酮类化合物(图26)。但是该方法需要使用高压氧气作为氧化剂，存在一定的安全隐患。

Figure 26. Synthesis of fluorenone derivatives via Mn₂₅/CaCO₃-bifunctional-catalyzed 9H-fluorene

图26. Mn₂₅/CaCO₃双功能催化9H-芴合成芴酮衍生物

2024年，陈铁桥教授课题组[39]报道了一种以易得的2-苯甲酰基苯甲酸为起始原料，通过分子内sp²杂化的C-H芳基化脱羧反应，高效制备了芴酮及其衍生物(图27)。该方法不仅适用于碳环的构建，还可用于合成杂环化合物，展现了广泛的底物普适性。此外，放大实验进一步验证了该方法在有机合成中工业化制备芴酮类化合物的潜力。但是反应过程需要使用昂贵的金属催化剂，显著增加了其合成。

Figure 27. Intramolecular sp²-Hybridized C-H arylation decarboxylation

图27. 分子内sp²杂化的C-H芳基化脱羧反应

2024年，侯中伟教授课题组[40]报道了一种串联光催化/电化学环化的合成策略，利用邻芳基苯基醛作为自由基前体，成功生成了酰基自由基。在PhCOOH作为酸添加剂的条件下，于MeCN/H₂O溶液中发生自由基环化反应，高效合成了相应的芴酮衍生物(图28)。该方法的关键在于PQ的双重作用，既作为光敏剂又作为氢质子转移(HAT)试剂，从而避免使用额外的金属催化剂、HAT试剂或氧化剂，具有良好的原子经济性。

Figure 28. Photocatalytic-Electrochemical cyclization reaction

图28. 光催化电化学环化反应

3. 结论与展望

本综述主要对芴酮化合物的结构、生物活性以及应用前景进行了简单的介绍。与此同时，对芴酮及其衍生物的合成方法进行了归纳和总结：主要包括Friedel-Crafts酰基化反应、过渡金属催化C-H活化以及氧化剂促进的交叉脱氢偶联反应等。这些方法为复杂芴酮化合物的合成提供了多样化的途径，但仍存在一些亟待解决的问题：1) 实现高区域选择性仍是合成芴酮化合物的关键难点；2) 现有方法对底物官能团的耐受性有限，难以高效合成结构复杂的芴酮化合物；3) 部分方法依赖强酸、强碱、过氧化物或高温等苛刻条件，限制了其实际应用范围；4) 过渡金属催化剂的成本较高，不利于大规模工业化生产。

尽管芴酮化合物的研究已取得重要进展，未来研究仍需发展高效、低成本的绿色合成路线(如无溶剂反应、光催化合成)，降低传统方法对有毒试剂和昂贵金属催化剂的依赖，提升工业化可行性。推动芴酮体系与纳米技术、生物工程等领域的交叉融合，开发多功能复合材料，突破单一材料性能瓶颈。

基金项目

本项目得到甘肃省科技计划项目(项目编号：22YF7GA144)和国家自然科学基金项目(项目编号：22161026)的资助。

NOTES

^*通讯作者。