葡萄糖代谢重编码调控Correa级联反应：中医防治胃癌的重要策略

Glucose Metabolism Recoding Regulates the Correa Cascade Response: An Important Strategy for Gastric Cancer Prevention and Treatment in Traditional Chinese Medicine

摘要: 胃癌是最常见的恶性肿瘤之一，Correa级联反应模式将胃癌的发展大致分为胃炎、胃癌前病变和胃癌三个阶段。在影响胃癌Correa级联反应发展的各类因素中，葡萄糖代谢重编码发挥着重要作用。本文总结了葡萄糖代谢重编码在胃癌Correa级联反应中的动态变化和分子机制，葡萄糖代谢重编码与自噬、上皮间充质转化、铁死亡和氧化应激通过相互串扰促进胃癌Correa级联反应。综上所述，中医在靶向葡萄糖代谢调控防治胃癌的Correa级联反应方面具有多靶点、多途径、疗效确切和副作用少的特点。

Abstract: Gastric cancer is one of the most common malignant tumors, and the Correa cascade response model broadly classifies the development of gastric cancer into three stages: gastritis, gastric precancerous lesions and gastric cancer. Among the factors affecting the development of Correa cascade response in gastric cancer, glucose metabolic recoding plays an important role. In this paper, we summarize the dynamic changes and molecular mechanisms of glucose metabolic recoding in the Correa cascade response of gastric cancer, and glucose metabolic recoding and autophagy, epithelial mesenchymal transition, iron death and oxidative stress promote the Correa cascade response of gastric cancer through mutual crosstalk. It is concluded that TCM has the characteristics of multi-targets, multi-pathways, precise efficacy and few side effects in targeting glucose metabolism regulation to prevent and control Correa cascade response in gastric cancer.

1. 引言

胃癌(Gastric cancer, GC)是常见的恶性肿瘤，由于其缺乏特异性的症状体征、检查方式相对单一等，导致被诊断为GC患者的五年生存率不足38%，若能够早期诊治，患者的五年生存率可达到77% [1]。根据Lauren分型[2]，肠型GC具有典型的Correa级联反应，即从正常胃粘膜组织微小粘膜病变发展为慢性非萎缩性胃炎(Chronic nonatrophic gastritis, NAG)、慢性萎缩性胃炎(Chronic atrophic gastritis, CAG)、肠化生和上皮瘤变/异型增生。因此，阻断或逆转Correa级联反应可能是防治GC的关键。糖代谢异常是多步骤致癌过程中的早期事件[3]，在各种慢性炎症的影响及糖代谢关键酶、转运蛋白、癌基因、信号通路的刺激下，正常胃粘膜组织可发生“损伤–修复–失代偿–异常增殖”的病理过程。在此期间，胃粘膜细胞糖代谢途径发生异常，促进肿瘤微环境形成，为细胞异常增殖提供原料和能量。这种糖代谢变化通过一种或多种机制发生，并与氧化应激、自噬、上皮间充质转化和铁死亡交互，促进GC发展。

2. 葡萄糖代谢促进Correa级联反应

2.1. 糖代谢与慢性胃炎

NAG是以幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, Hp)感染为主的多种病理因素引起的胃粘膜发生淋巴细胞、浆细胞浸润为主的病变。长期的炎症刺激使得胃粘膜充血水肿、皱襞肿胀增粗，NAG患者胃粘膜受损导致细胞质NAD/NADH比率降低、葡萄糖和氧气消耗增加，氧化磷酸化增强[4]。当Hp急性感染损害胃粘膜时，葡萄糖-6磷酸脱氢酶、苹果酸脱氢酶表达[5]，促进磷酸戊糖途径(Pentose phosphate pathway, PPP)、三羧酸循环(Tricarboxylic acid cycle, TAC)和无氧糖酵解[6]。代谢通量向PPP途径转移，产生高水平的谷胱甘肽[7]，增强清除活性氧能力，并激活AMPK信号通路，促进细胞自噬，使胃上皮细胞免受幽门螺杆菌诱导的细胞凋亡[8]，有利于胃黏膜的恢复。Hp慢性感染时，糖代谢关键酶表达上调，导致AMPK失活并刺激糖酵解、自噬的负向调节因子BECN1、ATG12 [9]被激活，促进糖酵解、抑制自噬，抑制细胞修复，促进胃粘膜细胞和腺体的萎缩。

2.2. 葡萄糖代谢异常促进胃癌前病变的发生发展

随着慢性胃炎的反复发作，胃粘膜反复经历受损、修复，胃粘膜发生由正常上皮细胞向肠上皮化生、异型增生表型(又称上皮内瘤变或非浸润性肿瘤)的转变。在此阶段，TAC进一步增强[10]，糖酵解已非常活跃，大量炎症因子[11]的产生及糖代谢关键酶的表达上调促进缺氧诱导因子1-α (HIF-1α)、信号传导及转录激活蛋白3 (Signal transduction and activation protein 3, STAT3)激活，诱导p53半衰期缩短。同时，NF-κB作为关键信号通路被活性氧(Reactive oxygen species, ROS)、糖代谢酶激活，促进葡萄糖蛋白转运体3 (Glucose protein transporter 3, GLUT3)表达，调节TAC，激活AKT/β-catenin信号通路。PI3K/AKT关键信号通路持续激活[12]，进一步促进糖代谢关键酶表达上调，并激活下游靶点HIF-1α，促进胃组织、细胞葡萄糖代谢重编码，进一步诱导抑癌基因失活，促进胃癌前病变(Gastric precancerous lesions, GPL)向GC转变。

2.3. 胃癌阶段代谢重编码促进胃癌的发生发展

在胃癌阶段，糖酵解速率进一步增加，TAC增强，琥珀酸盐代谢诱导炎症因子、炎症介质和GLUT表达上调[13]。丙酮酸激酶2 (Pyruvate kinase 2, PKM2)作为上游靶点在GC阶段持续过表达，可诱导HIF-1α转录、与致癌基因相协调促进AKT磷酸化。HIF-1α作为重要上游靶点，抑制丙酮酸的转化，并促进糖酵解靶基因的转录，诱导糖酵解酶和单羧酸盐转运蛋白4 (Monocarboxylate transporter 4, MCT4)表达上调，共同作用介导乳酸通量，促进巨噬细胞M2样极化，促进GC细胞肿瘤微环境和葡萄糖代谢重编码。PI3K/AKT/mTOR作为关键信号通路进一步激活，促进p53突变，解除其对糖酵解关键酶和蛋白[14]和下游靶基因[15]的抑制，诱导Snail/FBP1、c-Myc表达，提高GC细胞糖酵解速率，并参与自噬损伤，促进GC细胞上皮间充质转化(Epithelial-mesenchymal transition, EMT)。NF-κB作为关键信号通路被激活，进一步激活AKT/β-连环蛋白信号轴，促进致瘤细胞扩增，参与GC细胞的增殖、侵袭。

3. 糖代谢重编码与自噬、上皮细胞间充质转化、铁死亡和氧化应激相交互促进Correa级联反应

3.1. 糖酵解与自噬交互促进Correa级联反应

自噬即一个吞噬自身细胞质蛋白或细胞器并使其包被进入囊泡，与溶酶体融合形成自噬溶酶体，降解其所包裹的内容物，在响应细胞内应激、细胞稳态维持中起着关键作用[16]。爱泼斯坦–巴尔二氏病毒或Hp感染时会有效地激活自噬[17]，有利于细胞内病原体的快速清除。PI3K-AKT-mTOR信号通路可调节细胞的凋亡、增殖和细胞自噬等[18]，并可通过能量产生活动(如Warburg效应)，维持GC的增殖需求[19]，自噬缺陷促进胃癌细胞糖酵解和转移[20]。在胃癌的Correa级联反应中，PI3K-AKT-mTOR信号通路被解除控制，Hp急性感染损害胃粘膜时，AMPK信号通路激活[21]，抑制mTORC1、磷酸化磷脂酰肌醇3激酶催化亚基3，直接刺激自噬。Hp慢性感染期间，肌肉丙酮酸激酶同工酶2 (Pyruvate kinase isozyme typeM2, PKM2)过表达使得AMPK失活，抑制自噬[22]；PI3K/AKT信号通路激活，进一步激活mTORC1、Beclin-1 [23]表达上调，进一步抑制胃粘膜细胞自噬、诱导其糖酵解[24]。在GPL和GC阶段，PI3K-AKT-mTORC1信号通路持续解除控制[25] [26]，并诱导糖酵解相关酶己糖激酶2 (Hexokinase 2, HK2)、磷酸果糖激酶2 (Fructose phosphate kinase 2, PFK2)、PKM2、乳酸脱氢酶A (Lactate dehydrogenase A, LDHA)及GLUT1的表达[27]-[29]，增加葡萄糖摄取和糖酵解速率。PKM2过表达促进PI3K-AKT-mTORC1激活以抑制GPL和GC细胞的自噬[30]。在GPL阶段，胃粘膜中炎症水平较高，耗氧量增加，HIF-1α表达上调，诱导p53突变。p53作为抑癌基因，介导胃癌细胞的自噬并通过调节糖酵解关键酶和转运蛋白抑制糖酵解[31]。在GC阶段，PKM2的过表达使得p53半衰期缩短、PI3K-AKT通路激活，进一步诱导mTOR、STAT3表达，STAT3作为c-Myc上游靶标[32]，被激活后诱导c-Myc表达。c-Myc在Corea级联反应后期驱动多种糖酵解酶的表达以促进糖酵解[33]-[35]。

3.2. 葡萄糖代谢和上皮细胞间充质转化交互促进Correa级联反应

EMT是指上皮细胞通过特定程序，转化为具有间质表型细胞的生物学过程，其特征是细胞黏附分子(如E钙黏蛋白)表达减少，角蛋白细胞骨架转化为波形蛋白为主的细胞骨架[36]。其活性影响肿瘤细胞的葡萄糖代谢重编程和侵袭性[37]。Hp的毒力因子γ-谷氨酰转移酶消耗胃中的谷氨酰胺，以减少TAC代谢物α-酮戊二酸，激活PI3K-AKT信号通路[38]，促进间充质干细胞转移到胃中，并通过分化成上皮细胞或促进血管生成来参与GC的发展。Snail家族基因是EMT的关键转录调节因子[37]，可调节葡萄糖通量并促进糖酵解和PPP，使癌细胞在代谢应激下存活。Snail在胃癌Correa级联反应中表达上调，Hp感染时，ROS介导的Erk活化和人胃癌细胞中糖原合成酶激酶3β通过Ser9位点的磷酸化而失活，进而诱导Snail表达并调节EMT [39] [40]。果糖双磷酸酶1 (Fructose bisphosphatase 1, FBP1)可逆转Snail诱导的胃癌细胞的糖酵解和EMT [41]。Snail的过表达增加了葡萄糖的利用率、乳酸聚集，抑制FBP1表达，促进Correa级联反应的糖酵解和EMT。

果糖–二磷酸醛缩酶A (Fructose-1,6-bisphosphate aldolase A, ALDOA)是主要存在于发育中的胚胎和成人肌肉中的裂解酶之一，参与糖的有氧氧化、无氧酵解和糖异生[42]，在GC中显著上调，并与胃癌预后相关[43]。在胃癌中，ALDOA的表达与波形蛋白、N-钙粘蛋白、Snail和锌指转录因子1呈正相关[44]，ALDOA的表达可以增加HIF-1α的活性[44]，进一步调控LDHA、ZEB2的表达。随着乳酸聚集，ZEB2可通过防止厌氧和有氧条件下乳酸的降解来提高HIF-1α，促进胃癌细胞糖酵解和EMT [45] [46]。PKM2作为HIF-1α的靶向基因，促进HIF-1反式活化[47]，调控原癌基因BCL-6的表达，促进E-钙粘蛋白的下调，波形蛋白和N-钙粘蛋白表达上调[48]。6磷酸果糖2激酶在胃癌细胞系中表达上调[49]，激活下游Smad蛋白、TGF-β，产生EMT允许状态，增强癌细胞中的Snail表达，诱导NF-κB上调，E-钙粘蛋白水平降低，N-钙粘蛋白和波形蛋白表达增加，促进EMT [49] [50]和糖酵解。含有蛋白-1的己糖激酶结构域在胃癌组织中上调[51]，通过增加葡萄糖消耗、乳酸的产生，触发IkBa降解来激活NF-κB信号传导[52]，同时上调锌指转录因子1、N-钙粘蛋白、波形蛋白和Snail的水平，诱导胃癌细胞EMT [51]。

3.3. 糖代谢重编码与铁死亡交互促进Correa级联反应

铁死亡是一种以铁依赖性脂质过氧化物死亡为主要特征的细胞程序性死亡方式，与癌症密切相关[53]。肿瘤细胞可以激活适应糖酵解、PPP以满足肿瘤细胞对能量和生物合成日益增长的需求，维持氧化还原稳态以防止铁死亡。铁死亡与GC患者预后相关[54]。CAG患者和大鼠在胃组织中表现出铁沉积，谷胱甘肽过氧化物酶4和铁蛋白重链1 FTH水平降低以及4-羟基壬烯醛水平升高[55]，表明在CAG中存在铁死亡。PKM2通过下调原癌基因BCL-6抑制铁死亡[56]。葡萄糖-6磷酸脱氢酶促进PPP，诱导NADPH合成增多，支持介导的胱氨酸摄入，并将其进一步转化为半胱氨酸用于谷胱甘肽合成，避免胃肿瘤细胞脂质活性氧的消除，从而抑制铁死亡[57] [58]。在GPL和GC阶段，PKM2、HK2、LDHA、血小板磷酸果糖激酶、葡萄糖-6磷酸脱氢酶表达上调，PKM2、HK2调节Yes相关蛋白[59]，糖酵解、PPP增强，导致胃癌细胞铁死亡抗性增加。胃癌阶段，Wnt/β-catenin信号转导通过靶向胃癌中的谷胱甘肽过氧化物酶4 [60]，赋予铁死亡抗性。STAT3在胃癌阶段被激活，促进C-myc转录，调控胃癌中铁死亡负调节特征基因抑制铁死亡[61]。

3.4. 葡萄糖代谢重编码和氧化应激交互促进Correa级联反应

氧化应激是ROS产生和天然抗氧化防御失衡的结果，使中性粒细胞炎性浸润，蛋白酶分泌增加，产生大量氧化中间产物。ROS信号传导可以通过诱导DNA突变以及激活癌变促进肿瘤发生[62]。研究表明，胃癌组织氧化应激反应降低，氧化解毒能力减弱，诱导细胞死亡增加，促进GC发展[63]。去乙酰化酶Sirtuin 3 (SIRT3)是NAD+依赖性脱乙酰酶家族，具有调控细胞增殖、DNA修复、线粒体能量稳态和抗氧化活性等多种生理功能[64]。SIRT3与LDHA相互作用并脱乙酰化，增强LDHA活性，加速胃癌细胞糖酵解[65]。SIRT3过表达可以使胃肠细胞中的ROS水平降低，激活锰超氧化物歧化酶，重新平衡细胞内ROS稳态，保护细胞免受氧化应激诱导损伤[65]。G6DP是PPP中起着催化作用的酶，促进NADPH的合成[66]，合成核糖核苷酸和维持细胞内氧化还原稳态。在G6DP敲低的细胞中检测到ROS和NADPH氧化酶2活化增加和AMPK的激活，导致胃癌细胞中的NADPH降低，刺激氧化应激[67]，二者可以协调癌细胞代谢[67]。

4. 中医药靶向调控Correa级联反应的葡萄糖代谢重编码

在胃癌的Correa级联反应中，除了遗传和表观遗传学改变，还依赖于持续的能量供应，其中葡萄糖代谢重编码发挥了重要作用，其与自噬、EMT、铁死亡、氧化应激等相交互，促进胃癌肿瘤微环境形成、为胃癌的增殖提供能量、诱导肿瘤细胞的侵袭和转移[14]。在NAG时期，胃部的炎症或感染促进PPP和AMPK的激活，促进ROS的清除和启动自噬，促进胃黏膜细胞的修复[8]。在炎症介质介导GC的各类影响因素中，Hp感染和炎症与非贲门胃癌发病密切相关[68]。长期使用非甾体抗炎药一定程度上能够有效减少CAG患者远期癌症发展[69]。因此，在Correa级联反应早期，可以通过根除Hp或使用抗炎药物以缓解炎症状态，减少炎症介质释放引起的葡萄糖代谢重编码。如雷贝拉唑通过靶向抑制胃上皮细胞STAT3/HK2抑制其糖酵解，改善Hp感染[70]；丁香提取物抑制Hp感染引起的PI3K/AKT/mTOR信号通路的解除、干扰TAC [71]；小檗碱通过促进TAC介导的花生四烯酸代谢促进胃溃疡的愈合[72]；苍术提取物提高了抗炎因子相关的IL-10、I kappa B α的表达，抑制NF-κB，显著改善胃组织的病理损伤[73]。

在GPL时期，炎性因子大量产生诱导糖代谢关键酶表达进一步上调、关键信号通路激活与抑癌基因的失活。GPL是胃的炎癌转化的重要步骤，一旦达到该阶段，GC的发生概率大大增加[74]。因此，在GPL时期及时进行葡萄糖代谢重编码的干预非常重要。除了内镜检查、根除Hp、胃粘膜保护剂、抗氧化维生素等常规措施外，一些天然化合物及中医药对于GPL的靶向葡萄糖代谢重编码也展现出了潜在价值。如人参皂苷3抑制TIGAR的表达和NADP的产生，导致胃黏膜上皮中ROS浓度进一步升高，进而诱导胃黏膜上皮细胞凋亡[75]；黄芪甲苷IV [76]通过靶向抑制p53、HIF-1α、MCTs和LDHA以阻断GPL的异常糖酵解；党参通过靶向抑制LDH和肌酸激酶表达，调控GPL的糖酵解和TAC [77]；胃痞消抑制PI3K/AKT/mTOR和HIF-1信号通路激活[78]，四君子汤诱导胃粘膜细胞的氧化磷酸化抑制GPL [79]，黄芪建中汤靶向调节TAC、糖酵解抑制GPL代谢重编码[80] [81]；复方阿胶浆通过抑制PI3K/AKT/HIF-1α信号通路的过度激活调节能量代谢紊乱；小建中汤改善胃黏膜缺氧和调节PI3K/AKT/mTOR和p53/AMPK/ULK1信号通路来抑制GPL胃黏膜细胞的自噬和糖酵解[29]；乐胃饮加味方通过PI3K/AKT/mTOR信号通路调控糖酵解干预慢性萎缩性胃炎[82]。

在GC阶段，PI3K/AKT/mTOR信号通路持续激活，诱导糖代谢关键酶、致癌基因激活及抑癌基因的失活，胃癌细胞葡萄糖代谢重编码进一步增强，并与抑制胃癌细胞自噬、促进EMT相互影响，为GC细胞的增殖、浸润、转移提供能量。抑制PI3K/AKT/mTOR激活已经证明可以导致肿瘤的消退[83]，有望成为治疗GC的新靶点。目前可通过葡萄糖类似物FDG的PET观察肿瘤葡萄糖代谢，预测癌症细胞代谢活性和抗癌治疗的反应[84]。目前，已有部分药物在GC患者中展现出良好的靶向抗葡萄糖代谢重编码的作用，如2-脱氧葡萄糖作为糖酵解抑制剂通过抑制糖酵解并阻止乳酸生成来抑制胃肿瘤细胞生长[85]，热解脱乙烯酮姜黄素GO-Y022与2DG合用对抑制糖酵解具有协同作用[86]，丹参酮IIA [87]、人参皂苷Rg3可通过上调miR-429靶向抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路以提高胃癌铂类化疗的敏感性，并减轻其耐药[88]。儿茶素抑制乳酸生成和LDHA活性[89]，干姜和黄连抑制LDH、HIF1A、PKM表达[90]，红景天提取物水景苷靶向抑制PKM2、ENO1和GLUT1 [91]，甘草查尔酮A抑制HK2、Akt、NF-κB信号通路抑制胃癌细胞异常糖代谢和乳酸生成[92]。改良的健脾养正汤通过调控PKM2/HIF-1α信号转导，减少PKM2依赖性糖酵解来抑制GC细胞生长和EMT [93]。

5. 小结

基于以上葡萄糖代谢重编码在Correa级联反应中的作用机制和分子特性：在胃癌发展的前期，应重视炎症对糖代谢主要途径的影响和作用，对于Hp感染或其他因素引起的胃炎患者，尽早根除Hp或进行积极的抗炎治疗，抑制炎症因子对糖代谢上游通路、关键靶点和自噬抑制因子的激活，减轻胃黏膜损伤。在GPL阶段，p53、糖代谢关键酶、PI3K/AKT、NF-κB信号通路可作为抑制胃的炎癌转化的重要治疗靶点。在GC阶段，葡萄糖代谢进一步增强并与自噬、上皮间充质转化、铁死亡等交互，抑制Wnt/β-catenin、PI3K/AKT、Snail/FBP1信号通路和糖酵解关键酶表达是阻止胃癌发展的重要靶点。目前西医治疗主要通过改变饮食习惯、根除Hp、胃粘膜保护剂、环氧合酶-2抑制剂和内窥镜切除术或粘膜剥脱术等进行治疗[94]。这些干预措施对于降低GC的发生具有一定的积极意义，但其多局限于Correa级联反应的某一阶段，且效果存在争议[95]。而中医药在防治胃癌Correa级联反应的葡萄糖代谢重编码方面具有多靶点、多途径、多阶段、疗效确切且副作用少的特点，在防治胃癌的Correa级联反应中发挥了重要作用，为胃癌的防治提供了新思路。

NOTES

^*第一作者。

^#通讯作者。