新生儿先天性肾上腺皮质增生症生化检查与遗传学检查研究进展
Research Advances in Biochemical and Genetic Testing for Congenital Adrenal Hyperplasia in Neonates
DOI: 10.12677/acm.2025.1572131, PDF, HTML, XML,   
作者: 洪文康*, 张 萌:西安医学院研究生部,陕西 西安;张瑞雪, 强 荣, 单 莉#:西北妇女儿童医院医学遗传科,陕西 西安
关键词: 先天性肾上腺皮质增生症新生儿21-羟化酶缺乏症17-羟孕酮Congenital Adrenal Hyperplasia Neonates 21-Hydroxylase Deficiency 17-Hydroxyprogesterone
摘要: 背景:先天性肾上腺皮质增生症(CAH)是一种罕见但严重的遗传性内分泌紊乱疾病。新生儿期大多数CAH临床表现不典型,容易出现漏诊和误诊,而该疾病的诊断主要依赖于生化检查与遗传学检查。目的:该研究的目的是讨论CAH患者的诊断方法中的生化检查与遗传学检查,并简述最新进展。研究CAH的生化检查与遗传学检查,可以更早明确诊断,从而为CAH的患者提供更早期的治疗和管理方案,避免患儿出现严重的并发症。结论:对于临床表现为皮肤色素沉着、外生殖器异常、出现失盐症状等体征的患儿应怀疑CAH并完善17-OHP,ACTH等检查,若清晨直接测量或ACTH兴奋实验后17-OHD > 10 ug/L,可初步诊断为CAH,并尽早行基因检测,明确其临床类型,CAH诊断的金标准为CYP21A2基因突变的分子遗传学检测。
Abstract: Background: Congenital Adrenal Hyperplasia (CAH) is a rare but severe genetic endocrine disorder characterized by abnormal hormone secretion due to adrenal cortex hyperplasia. However, the clinical presentation of CAH in most newborns is atypical, leading to potential misdiagnosis and underdiagnosis. Therefore, accurate early diagnosis is crucial for newborns with congenital adrenal hyperplasia, and the diagnosis mainly relies on biochemical and genetic testing. Objective: The objective of this study is to discuss the biochemical and genetic testing methods in the diagnosis of CAH patients and provide a brief overview of the latest advances. Investigating the biochemical and genetic testing for CAH can lead to an earlier and more accurate diagnosis, thereby providing early treatment and management options for CAH patients and preventing the occurrence of severe complications. Conclusion: For infants exhibiting signs such as skin hyperpigmentation, abnormal external genitalia, and symptoms of salt wasting, suspicion of CAH should arise, and comprehensive evaluations including 17-OHP, ACTH, and other relevant tests should be conducted. If the morning direct measurement or ACTH stimulation test shows 17-OHP > 10 ug/L, a preliminary diagnosis of CAH can be made. Early genetic testing should be performed to determine the clinical type, and the gold standard for CAH diagnosis is molecular genetic testing for CYP21A2 gene mutations.
文章引用:洪文康, 张萌, 张瑞雪, 强荣, 单莉. 新生儿先天性肾上腺皮质增生症生化检查与遗传学检查研究进展[J]. 临床医学进展, 2025, 15(7): 1325-1331. https://doi.org/10.12677/acm.2025.1572131

1. 引言

先天性肾上腺皮质增生症(Congenital Adrenal Hyperplasia, CAH)是一种罕见但严重的常染色体隐性遗传性疾病,该病在临床中较为少见,发病率为1:10,000~1:20,000,且会因为人种、地域、城市而有所不同,亚洲婴儿与欧洲婴儿发病率较高,约为1:15,000 [1],欧洲和北美部分国家已将该疾病列为新生儿筛查项目中。CAH是由于部分酶的缺乏或功能异常导致肾上腺皮质激素合成障碍,肾上腺皮质异常增生。不同酶的缺乏将该疾病分为不同类型的CAH,目前研究根据不同类型酶的缺乏将CAH主要分为六种,分别为:① 2l-羟化酶缺陷症(21-OHD),又分为典型失盐型、单纯男性化型及非典型等亚型;② 11β-羟化酶缺陷症(11β-OHD),又可分为I和II型;③ 3β-羟类固醇脱氢酶缺陷症(3β-HSD);④ 17α-羟化酶缺陷症(17-OHD),伴或不伴有17,20-裂链酶(17,20LD)缺陷症;⑤ 18-羟化酶缺陷症(18-OHD);⑥ 类脂性肾上腺皮质增生症(LCAH) [2]-[4]。其中以21-羟化酶缺陷症(21-hydroxylase deficiency, 21-OHD)最为常见,约占总数的90%~95% [5]。CAH最严重的并发症是肾上腺危象,若不及时处理肾上腺危象,将会导致新生儿猝死[6]。CAH的治疗原则为个性化治疗,首先需先纠正患儿的水–电解质紊乱,皮质醇分泌缺乏者可适量补充氢化可的松,失盐型患儿则需要额外补充如9-氟氢可的松的盐皮质激素[7] [8],药物剂量则根据该患儿病情进行个体化选择。若药物无法控制,必要时可行手术切除增生的肾上腺[9]。CAH的预后与该病的严重程度及治疗时间密切相关,若能早期诊断并给予规范治疗,患者预后较好[10]。本文主要对CAH的生化检查及遗传学检查的研究进展进行综述。

2. 临床表现

新生儿CAH的临床表现多种多样,患儿多以呕吐、腹泻、色素沉着以及外生殖器畸形为主要特征就诊,部分新生儿有呼吸困难、营养不良、脱水、腹胀、喂养困难、体重不增、上消化道反应、低血容量休克等症状[5]。此外,在新生儿期还可出现肾上腺危象、生长发育异常、女性第二性征发育异常等症状[6]。不同类型的CAH可表现出不同的临床特征。21-OHD有两种临床形式,分别为典型CAH与非典型CAH (NC-CAH),而典型CAH又分为盐消耗型CAH (SW-CAH)与单纯男性化型CAH (SV-CAH) [4]

1) SV-CAH患有单纯男性化型的男性患儿表现出雄激素异常增高的特征,且此类型患者并无明显的失盐症状。大部分新生男婴的外生殖器在出生时正常,这种情况非常容易被忽视,只有少数婴儿在两岁左右表现出阴囊色素沉着、阴茎增大等症状,该类患儿也会出现雄激素过多症状包括阴茎增粗、阴毛早现等表现。而单纯男性化型的女性患儿在外生殖器方面则有不同程度的表现。该类患儿在出生后便可发现生殖器模糊与性器官畸形的表现如:阴蒂增大、阴唇粘连等症状,在极端情况下,阴唇可以完全粘连,呈现阴囊状,阴蒂增大如同阴茎,尿道口位于阴蒂下方,因外表类似于男性生殖器,导致出生时常会被误判性别,但实际并没有睾丸组织,内部生殖器仍然为女性[4] [7] [11]

2) SW-CAH失盐型患儿数量最多,大约占75%,由于21-羟化酶活性严重降低或缺失,导致皮质醇和醛固酮缺乏,下丘脑–垂体–肾上腺轴缺乏负反馈,致使雄激素产生过量,盐皮质激素缺乏,该类患者在临床上不仅出现单纯男性化表现,还会出现严重的失盐症状。在除SV-CAH的表现外还经常伴有临床症状包括呕吐、嗜睡、体重不增、食欲不振、低钠血症、高钾血症、休克、酸中毒等,严重者出现肾上腺危象[4]

3) NC-CAH由于CYP21A2突变引起,但该类型仍保留了20%~50%的酶活性,因此该类患者通常具有正常的基础皮质醇和醛固酮水平,其肾上腺雄激素水平仅轻度升高[12]。据报道,高达30%的该类患者在ACTH实验刺激后的皮质醇水平并不理想,但通常症状轻微,大部分儿童尤其是男性表现为无症状,在有症状儿童中可表现为肾上腺激素分泌过早、痤疮、骨骼成熟加速,而在女性中可表现出与多囊卵巢综合征相似的雄激素过量症状,如多毛、痤疮、月经稀少、生育能力下降等,因此常被误诊为PCOS [13]。非典型的CAH比典型的CAH更常见,但由于NC-CAH并不是新生儿筛查项目的主要目标,因此这种较轻的NC-CAH发病率真实情况尚不清楚[4] [14]

综上,若新生儿出现皮肤色素沉着、高雄激素体征、外生殖器异常、显著失盐症状如呕吐、腹泻、拒奶、低血容量休克、体重不增、电解质紊乱且难以纠正等均应怀疑CAH,并行进一步生化检查与遗传学检查。

3. 生化检查

由于新生儿先天性肾上腺皮质增生症的临床表现并不典型,因此对于怀疑CAH的患者要加强生化指标的检查。21-OHD最典型的生化异常是17-羟孕酮(17-OHP)升高。对于目前临床上可疑的CAH患儿,可通过采集17-羟孕酮(17-OHP)、ACTH、皮质醇、醛固酮、睾酮、电解质等生化指标来进一步明确诊断,血17-OHP明显升高,ACTH明显升高,皮质醇正常、偏低或明显升高,醛固酮增高或降低,总睾酮升高,高钾低钠、酸中毒可提示CAH。新生儿CAH筛查以干血斑17-OHP检测为核心,操作流程为在新生儿出生后48小时至5天,采集胎儿足跟血滴滤纸片,自然干燥后送检,避免应激期假阳性。阳性新生儿需在2周、4周复测17-OHP以筛选假阳性。阳性者需通过LC-MS/MS复筛及ACTH激发试验确诊,辅以基因检测提高准确性。其中17-OHP是对21-OHD早期诊断的主要监测指标和特异性指标,17-OHP的明显升高是诊断21-OHD的可靠依据[15]。17-OHP在胎儿刚出生的前几天水平较高,在出生后的最初几天内会迅速下降,而21-OHD患者的17-OHP会随时间推移增加。部分健康婴儿刚出生时体内17-OHP较高,但会在出生后的12 h~24 h期间逐步降至正常。因此前两天该项的诊断准确性较差,几天后的第二样本会显著提高阳性预测值与敏感性。部分有心脏疾病的患儿或低体重患儿体内17-OHP也会升高,对于这些患儿要注意鉴别。在早晨8点前进行抽血取样,患儿17-OHP水平通常超过10 ug/L,对于不典型CAH的患者,随机的17-OHP可能会正常,需要行ACTH实验来进一步观察17-OHP的数值与变化[12]。21-OHD与其他形式CAH的鉴别可以通过疾病的临床特征和ACTH刺激后前体与产物比值的完整肾上腺皮质激素谱来完成。没有一个完整的肾上腺皮质谱,其他类固醇性缺陷,如3-HSD和11β-OHD都可能被误诊为21-OHD。因此,通过基因检测确诊CAH具体类型十分必要[16]

高效液相色谱法(HPLC)和液相色谱–质谱法(LC-MS/MS)是一种新型分离分析技术,其突出优势在于通过一种检查获取多个代谢物信息的时候,还可同时测定多种类固醇激素、有机酸、氨基酸、脂肪酸代谢类疾病,从而在一时间筛查多种疾病。早期的固相放射免疫法(SPRIA)与酶联免疫法(ELISA)因类固醇间的交叉免疫反应而无法反应出CAH患者血清中类固醇激素水平的变化,而新型的高效液相色谱法和液相色谱-质谱法可以弥补该缺陷,对于CAH的诊断、分型、治疗均有很高的价值[5] [9] [17]。CYP21A2的主要底物是17-OHP,其在皮质醇的生物合成过程中在束状带转化为11-脱氧皮质醇,CYP21A2在醛固酮途径中将孕酮进行21-羟基化转换为11-脱氧皮质酮[16] [18]。测量(17-OHP + 雄烯二酮)/皮质醇,17-OHP/11-脱氧皮质醇,(17-OHP + 21-脱氧皮质醇)/皮质醇,也可以进一步提高LC-MS/MS的筛选特异性。另外,通过测量21-脱氧皮质醇代替17-OHP也可以提高诊断的准确性[19]

目前对于21-OHD较为公认的诊断标准为清晨抽血测量17-OHP > 10 ug/L或ACTH兴奋实验后17-OHP > 10 ug/L。但是,近期一些基因研究表示,一些满足ACTH实验后17-OHP在15~20 ug/L的儿童仅是携带者。应激本身可致17-OHP短暂升高,误判为21-羟化酶缺乏症21-OHD。因此,部分学者提议将ACTH兴奋实验诊断标准更改为>15~20 ug/L,更改ACTH诊断标准有利于减少假阳性导致的过度诊疗。而我国近年来对部分21-OHD患者基因诊断的数据显示,ACTH兴奋试验后的患者17-OHP的变异范围相当大,最低值仅为9.39 ug/L,低于临床诊断最低值[9]。如果测定实际结果在诊断标准的临近范围,则最好对该名儿童进行基因检测以明确诊断。综上,目前来看,为避免漏诊,将生化检查的诊断标准定位 > 10 ug/L仍然比较合适,对于高度怀疑的患儿遗传学检查十分必要[2] [15]

4. 遗传学检查

21-羟化酶又称CYP21或P450c21,由CYP21A编码,当CYP21基因发生点突变、基因转换或缺失等改变时,将导致CYP21的活性降低或缺失[12],进而阻碍皮质醇的合成,而肾上腺皮质会在ACTH的刺激下增生,进而导致皮质醇前体物质如孕酮、17-羟孕酮等物质的分泌增加,而皮质激素的合成绝对减少,醛固酮缺失会导致肾远端小管的排钠增多,排钾减少,进而引起血钾增高、血钠降低、发育停滞、血容量减少及休克等的失盐症状。而某些前体可转换为雄激素,雄激素增加会导致患儿生后生长加快,男性胎儿外生殖器不受影响或稍增大,而女性胎儿会有外阴不同程度的两性畸形与男性化。

21-羟化酶的基因定位6p21.3,其与HLA基因相连锁,由CYP21A与CYP21B组成[6],CAH中大部分是CYP21A2基因缺陷导致,CYP21A2位于6p21.3上的HLA-III区,最常见的突变形式为c.293.13C>G [1] [6]。而对于21-OHD,共有三种与之密切相关的CYP21的基因突变,分别为V281L、P453S、P30L。其中P30L是较为多见的一种突变,在约1/6的等位基因中均有发现。研究显示,在我国的21-OHD患者中,V281L与P30L均有较高的比例,但这种差异还需要更多病例来进行分析[9]。但是,在国外的一些关于21-OHD患者的报道中,一13例患者的样本拥有P453S的患者占到了6人,即46%,其他一些报道中P453S比例不足20% [13]。而我国虽对该基因突变检测较少,但对21-OHD的患者的等位基因均已检出了突变类型,因此P453S突变可能拥有明显的种族差异性,可能P453S这种突变在中国人中并不常见[9]。CYP21A2类似变异体通常在CYP21A1P中常见,其中P30和V281所对应的变异体分别占CYP21A1P总等位基因的24%和21%。因此,如果含CYP21A2类似变异体的CYP21A1P参与到不等交叉中,产生的嵌合体有时可能会缺少P30L和V281L。一种常见的嵌合体CAH CH-5包含了所有来自假基因的变异体,从前编码区到L307fs变异体,其在绝大部分情况缺少V281L,目前报道所记载的缺少P30L的CAH嵌合体非常罕见,P30L的存在可能和In2G的缺失与表型的减弱有关[20] [21],当前我们对于假基因的研究仍然有限。关于无义突变和移码突变,如果两种突变出现在CYP21中,则会完全阻止了完整酶的合成,并且会引起盐消耗型的21-OHD。这些突变包括在密码子318处的无义突变(Q318X)和在外显子3中的8个核苷酸缺失。而在CYP21P的外显子7中的1个核苷酸插入并没有被确定为21-OHD患者中的独立突变[22]。衰减嵌合体的接合点可以位于In2G上游c.138到c.293-14之间的任何地方。

ACTH兴奋试验不能鉴别携带者,因为正常人会与CAH基因携带者有较大程度的交叉,所以更需要基因检测来判别CAH携带者,从而在早期做出更好的处理。CAH为常染色体隐性遗传病,进行CYP21基因突变检测,发现绝大多数的非经典型21-OHD是复合杂合子,其两条等位基因发生不同程度的突变,21-OHD携带者概率为1:62,其生育一名患有CAH的胎儿概率为1:120。非经典型CAH携带者概率为1:5~1:6,其生育一名患有CAH胎儿的概率为1:720,若父母双方均为CYP21A2突变携带者,可进行羊水中胎儿激素的分析,以这种方式获得的胎儿细胞用于HLA分型,以确定母系和父系单倍型的遗传[3]

关于CYP21A2基因突变的基因检测。曾经最常用的是Southern印迹分析,因其需要高质量DNA量大且劳动强度大、耗时长的缺点,现已不再应用于临床。目前最广泛使用的基因剂量测定方法是多重连接依赖性探针扩增(MLPA),MLPA仅需要少量DNA即可检测基因缺失、重排和融合基因。而使用Sanger测序联合MLPA来检测CYP21A2基因,能显著提高CYP21A2的检测阳性率[1] [20] [23]

目前最新一代基因检测方法为高通量测序技术,该技术是基因组学领域的革命性突破。它通过并行测序数百万至数十亿条DNA/RNA片段,实现了对生物遗传信息的快速、低成本、规模化解析。该技术使用带有荧光标记的可逆终止dNTP,每轮反应仅延伸一个碱基,通过激光扫描荧光信号确定碱基类型,单链DNA在流通池表面形成“桥式”结构,经PCR扩增生成高密度DNA簇,增强信号检测灵敏度,其单次运行可同时处理数百万个片段。该技术在降低成本,提高灵敏度的同时,还能支持DNA测序、RNA表达谱、表观遗传(甲基化)分析多组学兼容。

基因检测是确诊CAH的金标准,能明确诊断并确定具体的分型[24]-[26],为了取得更早的治疗与更好的预后,在有条件下所有怀疑CAH的患儿均应进行基因检测。

5. 小结

综上,对于临床表现为皮肤色素沉着、外生殖器异常、出现失盐症状等体征的患儿应完善血17-OHP,ACTH,若清晨直接测量或ACTH兴奋实验后17-OHD > 10 ug/L,排除假阴性结果后可初步诊断为先天性肾上腺皮质增生症,并尽早行基因检测,以明确其临床类型,CAH诊断的金标准为CYP21A2基因突变的分子遗传学检测[3] [27]。CAH的预后与该病的严重程度及治疗时间密切相关,若能早期诊断并给予规范治疗,患者预后较好[10]

然而,目前已有研究仍有不足与局限性。首先,目前研究发现患有CAH且出现肾上腺危象但并没有生殖器模糊的男性胎儿较少,表明该类患儿的检出率较低且死亡率较高,而我们对于胎儿性别发育障碍的诊断仍存在一定困难,仍需要进行进一步的激素水平检测。其次,最新技术的产前性别分型(SRY检测)可以在第6~9周使用无细胞胎儿DNA的PCR扩增进行,该方法优点为无创且可构建单倍型块来确定先证者遗传的母本和父本等位基因,但缺陷是成本高昂,且需要特定的资源与人员,未被广泛使用[28]。另外,本篇中提到了激素检测,基因检测等诊断方法,但这些方法的准确性、可行性以及其临床应用价值等方面的细节还需要进一步明确。最后,大部分欧美国家已将CAH列为新生儿筛查项目,且成本低廉[11] [29],而目前我国对该疾病的筛查并不够全面,对于CAH的研究也有限,大部分研究病例数有限且多为单中心研究,结果可能存在地域性,对患儿的随访时间不足,部分研究并未总结CAH患儿的基因型与临床表现的关系,部分地区没有基因检测或进行新生儿筛查的能力等[30]

所以,针对这一系列问题,我们应该进一步探讨性别发育障碍,加强对激素检测、基因检测等诊断方法的验证及推广,并且对临床数据进行分析、整理,加强对该疾病的研究,发展技术,降低成本,提高筛查种类,增大筛查范围并提高临床医生的临床与科研能力从而减少漏诊、误诊,不断改进临床管理并提高患者的胎儿的存活率以及其生存质量。

NOTES

*第一作者。

#通讯作者。

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