1. 引言
卵巢癌是女性中发病率排名第七的癌症,其死亡率仅次于宫颈癌和子宫癌。2018年,4.4%的女性癌症相关死亡率归因于卵巢癌[1]。上皮性卵巢癌是最常见的卵巢癌类型,因为70% 的病例在III期或IV期才被诊断出来,因此预后较差[2]。重症卵巢癌常因高龄、营养状况差、术后并发症等入住重症监护单元(Intensive Care Units, ICU) [3] [4]。Sculier等人[5]报道布鲁塞尔自由大学的肿瘤医院入住ICU的肿瘤患者中,1413例入院病例中有1220例为实体瘤,且主要是卵巢癌、乳腺癌和肺癌。对于入住ICU的重症卵巢癌患者而言,评价其院内死亡风险是极具价值的。从医护人员角度来看,院内死亡风险评估可以指导下一步的诊疗与护理措施;同时,由于卵巢癌的预后差、死亡率高,院内死亡风险评价可指导医师制定下一步医患沟通策略。从患方角度来看,高死亡风险患者可能需要对治疗方案进行主观上的改变,甚至需要缓和医疗或临终关怀。然而,迄今为止,尚无相关研究对重症卵巢癌患者的院内死亡因素进行系统分析。
格拉斯哥昏迷评分(Glasgow Coma Scale, GCS)是一种客观评估患者意识水平的方法[6],已被证实与某些重症患者的院内死亡相关,甚至可用于对普通重症监护患者的死亡风险进行分层和预测[7] [8]。目前,GCS在重症卵巢癌中的应用价值尚不明确,本研究拟基于大型公共重症数据库MIMIC-IV (全称为Medical Information Mart for Intensive Care-IV),分析GCS与重症卵巢癌患者院内死亡之间的联系,以期为这部分患者提供临床决策依据。
2. 方法
2.1. 数据库
MIMIC-IV数据库(https://mimic.mit.edu/)是在MIMIVC-III数据库[9]成功的基础上完善而来,包含了2008年至2019年期间在美国马萨诸塞州波士顿市三级学术医疗中心住院的患者的真实住院信息。该数据库的建立得到了麻省理工学院和贝斯以色列女执事医疗中心的伦理批准(编号27653720),使用该数据库开展临床研究无需再次申请伦理批件。
根据数据库的官方要求,研究人员必须在美国国立卫生研究院网站上完成“保护人类研究参与者”考试并签署数据使用协议,然后才能授予访问权限。MIMIC-IV数据库包含有关患者临床护理的详细信息,数据库中的所有日期都已更改,如患者的出生日期、住院日期、出院日期,都是经过整体平移的,且平移年份也各不一样,以尽可能保护患者的隐私(假设入院日期为2008年12月12日,经整体平移100年后,最终表示为2108年12月12日)。数据库中的患者均为匿名,因此无需获得患者的知情同意,作者胡天洋获得了该数据库的使用权限,其Record ID为37474354。
2.2. 研究人群与数据提取
所有确诊为卵巢癌的重症监护患者均通过MIMIC-IV数据库“d_icd_diagnoses”表中的“long_title”进行筛选和识别,主要诊断包括“Malignant neoplasm of (left/right/unspecified) ovary”和“Secondary malignant neoplasm of (left/right/unspecified) ovary”。由于一名患者可能多次入住ICU,因此我们只纳入每位患者第一次入住ICU的情况。使用Navicat Premium 15.0软件从MIMIC-IV数据库中提取纳入患者的以下数据:年龄、ICU入住时间、住院时间、查尔森合并症指数(一个综合衡量了充血性心力衰竭、外周血管疾病、脑血管病、慢性肺病、风湿病、消化性溃疡病、肝病、糖尿病、肾病、艾滋病等合并症的指数)、实验室检查(红细胞、白细胞、血小板、血红蛋白、阴离子间隙、血尿素氮、肌酐)、生命体征(心率、平均动脉压、呼吸频率、体温)和GCS评分。其中,实验室检查、生命体征和GCS评分均选取入院24小时内的测量值,如有多次测量则选取平均值。
2.3. 统计分析
Kolmogorov-Smirnov检验用于评估连续性变量的正态性。正态分布变量表示为均值 ± 标准差(M ± SD),比较采用独立样本t检验;若不符合正态分布,则将连续性变量表示为中位数和四分位距(IQR),采用Wilcoxon秩和检验进行比较。进行二项logistic回归分析,以在调整潜在的混杂因素后评价GCS是否为重症监护的卵巢癌患者院内死亡的独立危险因素。绘制受试者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲线,计算曲线下面积(area under curves, AUC),以评价GCS对于重症监护的卵巢癌患者院内死亡的预测价值。以ROC曲线获得GCS评分最佳截止值进行生存分析,评价GCS对于重症监护的卵巢癌患者院内生存时间的影响。所有分析使用MedCalc统计软件(19.6.1版本)进行。P值 < 0.05被认为具有统计学意义。
3. 结果
3.1. 基线特征
本研究从MIMIC数据库中提取了145例重症卵巢癌患者(原发性卵巢癌患者121例,继发性卵巢癌患者24例),其中27例死亡,118例存活,院内死亡率为18.62%。死亡组与存活组在年龄、ICU入住时间、住院时间、查尔森合并症指数、红细胞计数、白细胞计数、血小板计数、血红蛋白、平均动脉压和体温等方面无显著差异(所有P值 > 0.05)。死亡组的阴离子间隙、血尿素氮、肌酐、心率、呼吸频率均明显高于存活组(所有P值 < 0.05)。死亡组的GCS评分显著小于存活组(P < 0.001) (表1)。
Table 1. Demographic and clinical characteristics of the study population
表1. 研究人群的基线特征
变量 |
死亡组 (n = 27) |
存活组 (n = 118) |
P |
年龄,岁 |
62.50 ± 2.68 |
65.05 ± 1.11 |
0.361 |
ICU入住时间,天 |
2.2 (1.0~6.4) |
1.7 (1.0~2.8) |
0.349 |
住院时间,天 |
7.0 (4.3~21.1) |
9.4 (6.3~15.3) |
0.440 |
查尔森合并症指数 |
9 (7~11) |
9 (8~10) |
0.889 |
实验室检查 |
|
|
|
红细胞,1012/升 |
3.2 (2.9~3.6) |
3.3 (2.9~4.0) |
0.175 |
白细胞,109/升 |
11.3 (5.4~17.2) |
11.5 (7.7~16.0) |
0.795 |
血小板,109/升 |
304 (150~414) |
239 (174~352) |
0.490 |
血红蛋白,克每分升 |
9.2 ± 0.4 |
9.9 ± 0.2 |
0.077 |
阴离子间隙,毫摩尔每升 |
15.3 (14.0~19.5) |
13.5 (11.5~5.0) |
0.001 |
血尿素氮,毫克每分升 |
30.5 (18.0~50.5) |
13.5 (9.3~20.5) |
0.000 |
肌酐,纳克每分升 |
1.10 (0.85~2.85) |
0.75 (0.55~1.00) |
0.002 |
生命体征 |
|
|
|
心率,次/分 |
105 ± 4 |
93 ± 2 |
0.003 |
动脉压,毫米汞柱 |
71 (63~77) |
73 (68~80) |
0.240 |
呼吸频率,次/分 |
22 (18~26) |
18 (16~21) |
0.003 |
体温,摄氏度 |
36.8 (36.4~37.5) |
36.8 (36.6~37.0) |
0.880 |
GCS评分 |
12 (7~14) |
15 (14~15) |
0.000 |
ICU = Intensive Care Unit (重症加强护理病房),GCS = Glasgow Coma Scale (格拉斯哥昏迷指数)。
3.2. 二元logistic回归分析
在单因素回归分析中,GCS评分的优势比(odds ratio, OR)为0.713,95%可信区间(95% CI)为0.616~0.826,且P < 0.001。将P值小于0.1的单因素(ICU入住时间、血红蛋白、阴离子间隙、血尿素氮、肌酐、呼吸频率)等与GCS评分共同纳入多因素回归分析,GCS评分的OR值仍为0.713,95% CI为0.579~0.879,且P < 0.001 (表2),提示GCS评分是重症卵巢癌患者院内死亡的独立危险因素。
Table 2. Binomial logistic regression analysis
表2. 二元logistic回归分析
变量 |
单因素分析 |
多因素分析 |
OR (95% CI) |
P |
OR (95% CI) |
P |
年龄 |
0.982 (0.946~1.020) |
0.348 |
|
|
ICU入住时间 |
1.063 (0.995~1.135) |
0.069 |
0.927 (0.805~1.067) |
0.288 |
住院时间 |
1.016 (0.974~1.059) |
0.461 |
|
|
CCI |
0.994 (0.821~1.203) |
0.953 |
|
|
红细胞 |
0.580 (0.274~1.226) |
0.154 |
|
|
白细胞 |
0.986 (0.926~1.049) |
0.649 |
|
|
血小板 |
1.001 (0.998~1.004) |
0.614 |
|
|
血红蛋白 |
0.775 (0.579~1.035) |
0.084 |
0.844 (0.584~1.220) |
0.367 |
阴离子间隙 |
1.218 (1.082~1.370) |
0.001 |
1.017 (0.845~1.224) |
0.859 |
血尿素氮 |
1.084 (1.044~1.125) |
0.000 |
1.087 (1.021~1.156) |
0.009 |
肌酐 |
1.803 (1.189~2.734) |
0.006 |
0.818 (0.292~2.289) |
0.702 |
心率 |
1.043 (1.015~1.072) |
0.003 |
1.037 (0.994~1.081) |
0.089 |
动脉压 |
0.971 (0.928~1.017) |
0.212 |
|
|
呼吸频率 |
1.168 (1.061~1.286) |
0.001 |
1.034 (0.888~1.205) |
0.665 |
体温 |
1.008 (0.384~2.647) |
0.987 |
|
|
GCS评分 |
0.713 (0.616~0.826) |
0.000 |
0.713 (0.579~0.879) |
0.002 |
ICU = Intensive Care Unit (重症加强护理病房),CCI = Charlson Comorbidity Index (查尔森合并症指数),GCS = Glasgow Coma Scale (格拉斯哥昏迷指数)。
Figure 1. ROC curves of GCS
图1. GCS评分的ROC曲线
3.3. ROC曲线与生存分析
以GCS评分预测重症卵巢癌患者的院内死亡的AUC为0.794 (图1),约登指数为0.5843,敏感度为68.18%,特异度为90.24%,最佳截止值为≤12。以最佳截止值将GCS评分分为高GCS组和低GCS组,Kaplan-Meier生存曲线结果(图2)提示高GCS组平均生存时间为40.830天(95% CI为31.191~50.470天),低GCS组中位生存时间为26.856天(95% CI为18.930~34.782),P = 0.0001。高GCS组相对于低GCS组的风险比(hazard ratio, HR)为7.0976 (95% CI为2.6096~19.3037)。
Figure 2. Kaplan-Meier survival curves by GCS category
图2. 根据GCS分类的Kaplan-Meier生存曲线
4. 讨论
本研究首次调查了GCS评分与重症卵巢癌患者院内死亡之间的关系。在对多种潜在的混杂因素进行校正后,我们证实了GCS评分与重症卵巢癌院内死亡独立相关。我们在单因素和多因素回归中,得到的OR值均为0.713 < 1,提示随着GCS评分的增加,重症卵巢癌患者院内死亡风险相应降低。此外,GCS评分有一定的潜力用于重症卵巢癌的院内死亡预测,0.794的AUC对应着中等偏上的预测效能。GCS评分是反映患者意识障碍水平最常用的评分系统,评分为9分到12分为浅昏迷状态,即中度意识障碍;评分为3分到8分为昏迷状态,即重度意识障碍;轻度意识障碍的GCS评分为13分到14分。本研究中,ROC曲线提示GCS在用于预测重症监护的卵巢癌患者院内死亡时,其最佳截止值为≤12分,该值恰好为轻度意识障碍和中度意识障碍的分界线,提示重症监护的卵巢癌患者存在中、重度意识障碍时,院内死亡风险大于轻度意识障碍和无意识障碍者。该截止值应用于生存分析后,也在预测生存上获得了预期的结果。比起中、重度意识障碍患者,轻度意识障碍患者的中位生存时间明显更长。此外,HR为7.0976,提示存在中、重度意识障碍时,其院内死亡风险大约为轻度意识障碍患者的7倍。
GCS评分与重症卵巢癌患者的紧密联系是在预料之中的。首先,本研究中死亡组的阴离子间隙明显高于存活组,这意味着死亡组患者更可能合并代谢性酸中毒[10]。重症卵巢癌患者常需手术治疗后入住ICU,而术前术后患者的营养状态和水电解质平衡均可能恶化。同时,卵巢癌常出现上腹部不适,合并腹水、消化不良等,加重了消化吸收和代谢障碍[11]。此外,转移性卵巢癌的原发部位常为消化道,这部分患者在吸收和代谢方面存在严重的障碍。因此无论是原发性还是转移性重症卵巢癌,均存在发生代谢性酸中毒的风险,严重时可表现为谵妄等严重的意识障碍[12]。其次,本研究中血尿素氮、肌酐均明显高于存活组,这意味着死亡组患者更可能合并急性肾损伤,而ICU患者发生急性肾损伤的危险因素包括低GCS评分[13],这反过来印证了本研究中高死亡风险患者对应着较低的GCS评分。此外,本研究中死亡组患者的心率也显著高于存活组。有研究表明,心动过速可能是精神压力的表现,这反过来又会降低信息处理能力并阻碍记忆的回忆[14],则可以直接表现为GCS评分的降低。我们还观察到死亡组患者呼吸频率中位数为22次/分,呼吸频率加快往往是病情加重的征兆,且可以进一步引起呼吸性碱中毒、意识障碍等,从而导致GCS评分的降低。
必须指出的是,本研究的关注重点在于院内死亡,弱化了对远期生存期的考量。然而,卵巢癌患者是否进行过全面分期手术治疗或肿瘤细胞减灭术、是否进行过化疗,以及卵巢癌患者的癌症分期情况,均在一定程度上影响了患者的死亡风险。遗憾的是,MIMIC-IV数据库目前并未对患者癌症分期进行记录,对于既往的或外院的手术治疗、肿瘤细胞减灭术治疗或化疗相关资料,MIMIC-IV数据库也无法体现,这是数据库的固有缺陷。此外,本研究纳入人群为重症监护患者,因此我们也未对患者是否进行过全面分期手术治疗或肿瘤细胞减灭术、是否进行过化疗进行分层分析,以上两点是本研究的局限性。本研究旨在评价GCS在重症监护的卵巢癌患者院内死亡中的价值,并初步发现GCS与重症监护的卵巢癌患者院内死亡相关,且有一定的预测价值。
事实上,目前国内外仍缺乏高效且公认的用于重症卵巢癌患者院内死亡预测的模型或评分系统。即便GCS在本研究中表现出中等偏上的预测能力,单独使用GCS来对重症监护的卵巢癌患者进行死亡预测仍然不实际,因为临床上往往偏向于具有更高效能的预测模型。因此,本研究提出GCS与重症卵巢癌患者院内死亡相关,可为后续建立更加高效的预测模型提供前期基础,今后可以考虑将GCS融入多模态(如结合影像组学、转录组学、蛋白组学、代谢组学等新技术)下的模型构建,届时GCS或许可以在新模型中扮演关键角色。
本研究纳入的变量中,实验室检查、生命体征和GCS评分均为入院后首个24小时内的测定值,因此本研究的结论有更好的实用价值和推广价值,意味着临床医师可以在重症卵巢癌患者入住ICU当日通过GCS评分,初步了解患者的院内死亡风险。由于本研究涉及的重症卵巢癌患者是非选择性的,即我们并未对其分期和治疗措施进行严格限制,因此我们的结论更具有广泛性。但是,由于本研究中纳入的患者均为重症监护状态,或许这部分患者本身就具有较高的死亡风险,即便我们校正了一系列混杂因素,也可能会夸大GCS对于预后的预测价值;同时,由于本研究是一项针对重症监护的卵巢癌患者的回顾性研究,在设计上难免会存在一定的选择偏移。因此,对于GCS在重症卵巢癌患者中的进一步应用,仍需要严谨设计的大样本临床随机对照试验予以评价与验证。
5. 结论
GCS评分是重症卵巢患者院内死亡的独立危险因素,GCS评分在预测重症卵巢患者院内死亡时具有中等预测价值。高GCS评分(>12分)的重症卵巢癌患者的生存时间显著低于低GCS评分患者,其死亡风险约为低GCS评分患者的7倍。然而,上述结论仍需要严谨设计的大样本临床随机对照试验予以评价与验证。
致 谢
本文作者衷心感谢麻省理工学院和贝斯以色列女执事医疗中心对MIMIC-IV数据库做出的巨大贡献。
NOTES
*通讯作者。