sdLDL-C与2型糖尿病合并高血压疾病的研究进展

Research Progress on sdLDL-C and Type 2 Diabetes Combined with Hypertension Disease

摘要: 临床观察表明，同时罹患2型糖尿病(T2DM)和高血压的个体普遍存在脂质代谢紊乱及血管内皮功能障碍，进一步可进展为动脉粥样硬化，小而密低密度脂蛋白(sdLDL-C)亚型在预测动脉粥样硬化进程和评估心血管事件风险方面具有重要的临床价值。因此，加强对这类患者sdLDL-C水平的监测，有助于更早实施干预措施，实现早期预防和治疗。

Abstract: Clinical observations indicate that lipid metabolism disorders and vascular endothelial dysfunction are prevalent in individuals with type 2 diabetes mellitus (T2DM) and hypertension, which can further progress to atherosclerosis. Small and dense low-density lipoprotein (sdLDL-C) subtypes have important clinical value in predicting the progression of atherosclerosis and assessing the risk of cardiovascular events. Therefore, strengthening the monitoring of sdLDL-C levels in such patients will help to implement interventions earlier and achieve early prevention and treatment.

1. sdLDL-C基本概述

1.1. sdLDL-C的本质特征

低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol, LDL-C)具有显著的异质性特征。为解析其亚组组成，可采用非变性凝胶电泳技术，依据颗粒峰直径(peak particle diameter, PPD)进行系统分类；当PPD ≥ 25.5 nm且密度约1.02 g/mL时称为A型LDL-C。PPD ≤ 25.2 nm且密度约1.06 g/mL时称为B型LDL-C (即小而密低密度脂蛋白固醇，sdLDL-C)，其颗粒直径显著更小，具有高密度特性，脂质核心压缩致密，载脂蛋白B包裹结构更紧密，相较于A型LDL-C，slLDL-C的典型理化特征表现为低流体动力学直径与高浮力密度，其致密分子构象导致增强的氧化易感性，其sdLDL-L因独特的理化性质：血管内皮穿透能力增强、氧化应激敏感性提升、清道夫受体结合亲和力增高，即构成其促成动脉粥样硬化的生物物理基础。理化参数介于上述两类之间的为中间型LDL-C (ILDL-C)。动脉粥样硬化患者体内sdLDL-C水平显著升高，而健康人则以A型和中间型为主导亚型。通过超速离心法[1]可进一步将LDL-C分离为7个亚组分，其中密度范围1.045~1.060 g/mL的LDL-C-5至7被确认为典型的sdLDL-C的组分。

目前普遍认为sdLDL-C的生成主要通过两种机制，且与血浆甘油三脂(TG)水平对sdLDL-C生成有影响[2]。第一种途径是当肝脏中TG含量高时，肝脏主要分泌富含TG的大颗粒极低密度脂蛋白-1 (VLDL-1)和低TG含量的极低密度脂蛋白-2 (VLDL-2)，当肝细胞合成的TG含量减少时，则主要分泌VLDL-1和低含量的中间密度脂蛋白-2 (IDL-2)。其中，TG含量较低的脂蛋白可进一步转化为较大LDL颗粒(如LDL I和LDL II)，而富含TG的脂蛋白则经脂蛋白脂肪酶(LPL)和肝脂肪酶(HL)作用，脱去TG后转变为sdLDL -C (如LDL III和LDL IV) [3] [4]。第二种途径则是涉及血浆中各种脂蛋白之间的动态脂质交换，并处于一种动态平衡中，主要原因是由胆固醇脂质转运蛋白参与催化造成。LDL的总胆固醇(TC)转移到VLDL中，而VLDL中的TG则转移至LDL，但LDL的总量和合成保持不变。当LDL中的TG积累到一定程度时，LDL会被肝脂肪酶水解去除TG，使LDL颗粒变小，TC含量降低，从而促进形成sdLDL-C，当血浆TG水平超过1.5 mmol/L时，较高的TG水平加速了VLDL与LDL间的脂质交换，进一步促进sdLDL-C的生成[5]。

1.2. sdLDL-C的代谢路径

sdLDL-C代谢源于极低密度脂蛋白胆固醇(very low density lipoprotein cholesterol, VLDL-C)经胆固醇酯转移蛋白(cholesterol ester transfer protein, CETP)和肝酯酶(HL)渐进行水解修饰转化形成，其低LDL受体(LDLR)亲和性与延长血浆滞留时间构成促动脉粥样硬化基础。VLDL-C作为一种富含三酰甘油(triglyceride, TG)的脂蛋白颗粒，在CETP的介导下逐步转化为LDL-C，随后这些LDL-C颗粒在肝酯酶的催化作用下发生水解反应，最终形成具有更小体积和更高密度特性的sdLDL-C。Zheng等[6] [7]研究表明，血浆TG水平在sdLDL-C生成过程中起着关键调控作用。当肝脏内TG合成增加(血浆TG > 1.5 mmol/L) 时，在CETP的催化作用下，富含TG的脂蛋白颗粒中的TG会与胆固醇酯(cholesteryl ester, CE)发生交换反应，这一过程显著提高了LDL-C颗粒内部的TG含量，随后，这些经过修饰的LDL-C颗粒被转运至肝脏，在肝酯酶的作用下发生水解反应，导致LDL-C中胆固醇与蛋白质比例下降，颗粒体积变小，密度增加，最终转化为sdLDL-C。脂蛋白脂肪酶(Lipoprotein Lipase, LPL)的活性状态构成调控sdLDL-C代谢平衡的关键分子开关。当LPL活性显著降低时，将触发以下级联病理效应：大颗粒LDL清除障碍：富含TG的A型低密度脂蛋白在内皮表面的降解效率急剧下降，导致血浆中大而轻的LDL亚型滞留时间延长，在CETP的介导脂质重编程增强，滞留的A型LDL成为CETP的优先作用底物，加速TG与胆固醇酯(CE)的跨颗粒交换，即LDL内核TG富集化。密度迁移加速：高TG负载的LDL颗粒体积收缩且密度梯度升高，最终使向sdLDL-C的转化率提升大于40%。

1.3. sdLDL-C的影响因素

在遗传基因影响方面。Musunuru等[8]通过采用双重基因干预策略，小干扰RNA (siRNA)介导的Sortilin基因沉默和腺毒载体过表达，证实Sortilin蛋白通过调控肝脏VLDL前体颗粒组装后显著改变VLDL-C和LDL-C浓度及粒径分布，这揭示Sortilin作为分选受体，决定VLDL分泌囊泡与高尔基体对接效率。在单基因遗传效应，Van Craeyveld等[9]对家族性高脂血症患者17q21染色体测序发现，PCSK9基因启动子区变异(rs247616)，双重病理效应，血浆供给、TG/LDL-C水平升高且LDL-C颗粒直径缩减，因该区域含LDLR增强子元件故有清除障碍。在核心受体基因的作用下，LDLR基因突变导致肝细胞表面受体密度下降，从而sdLDL-C清除半衰期延长2.3倍，此外，载脂蛋白B (ApoB)基因剪接变异产生截短型ApoB阻碍LDL与受体结合。

Hoogeveen等[10]的一项全基因组关联研究结果显示，14个基因簇的127个单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms, SNPs)与血浆sdLDL-C水平存在显著相关性，在PCSK7效应中，基因的rs508487位点存在差异，其中TT基因型携带者的sdLDL-C水平显著高于CT和CC基因型携带者。进一步的分子遗传学分析发现，通过外显子非同义突变携带者的sdLDL-C水平呈升高趋势。Tsuzaki等[11]的研究则聚焦于时钟基因(circadian locomote oroutput cyclesprotein kaput, Clock)的3111T/C位点，通过基因型分型分析发现该位点与血浆sdLDL-C水平存在相关性，其中T/T纯合子基因型携带者的血浆sdLDL-C水平(以sdLDL-C占总脂蛋白的百分比表示)显著高于C等位基因携带者(CT或CC基因型)。上述研究证实sdLDL-C代谢受多层级遗传网络调控，Sortilin、PCSK7、Clock等作为关键靶点为精准降脂治疗提供新的方向。

1.4. sdLDL-C与T2DM的关系

T2DM所导致的脂质代谢紊乱是引发心血管疾病发病率显著升高的关键病理因素之一。在T2DM患者体内，通常可以观察到sdLDL-C和载脂蛋白B的异常优势表达模式，Biadgo等[7]研究显示，揭示了LDL-C颗粒体积与糖尿病病理状态之间存在显著相关性，具体表现为T2DM患者的LDL-C颗粒直径明显缩小，通过对相关脂蛋白的代谢机制的深入分析，脂蛋白脂肪酶(LPL)作为脂蛋白分解的代谢过程中的关键酶限速酶，其活性水平直接受胰岛素活性的调控。CEPT的活性异常升高是糖尿病脂质重构的核心驱动力，当血浆TG浓度 > 1.5 mmol/L时，可直接上调CEPT的转录活性。在糖尿病病理状态下，CEPT活性调控失衡，高胰岛素血症通过SCAP-SREBP2通路增强CETP基因表达[12] [13]。当LPL受体亲和力降低，VLDL-C残留颗粒清除延迟，提供更多CTEP作用底物，也可使肝酯酶激活阈值下降，从而加速LDL致密化进程，其降低亦可血管内皮滞留时间延长增加氧化修饰概率，最终促使sdLDL-C生成增加。这一发现为深入理解T2DM与脂质代谢异常之间的分子机制提供新的视角，也为开发针对性治疗提供新的视角，也为开发针对性的治疗策略奠定了理论基础。

Berneis等[14]的研究发现，在新确诊的T2DM患者群体中，即使这些患者LDL-C水平处于正常范围或接近最佳标准，但其sdLDL-C的浓度却可能升高，这一发现提示我们仅靠反映传统的LDL-C水平评估可能无法全面反映这类患者真实的心血管疾病风险，因为升高的sdLDL-C水平会显著增加粥样硬化和心血管疾病的发病风险[13]。sdLDL-C水平的异常升高实际上是胰岛素抵抗和全身性炎症反应，这可能会导致葡萄糖代谢紊乱和动脉粥样硬化(AS)进展[15]-[18]，sdLDL-C具有独特的致动脉粥样硬化特性，首先，由于其体积较小，能够更容易地穿过血管内皮屏障，与动脉壁上的糖蛋白结合形成稳定的脂质沉积，其次，sdLDL-C所携带的载脂蛋白B28存在结构异常，导致其与血浆LDL受体的结合能力降低，从而大大延缓LDL的清除率[19]；另一方面，sdLDL-C具有更强的氧化易感性，容易转化为氧化型LDL-C，这种氧化修饰会触发一系列病理反应，其促进粘附分子和趋化因子的聚集，还可以诱导单核细胞转化为巨噬细胞。巨噬细胞吞噬氧化的LDL-C逐渐转变为泡沫细胞，这些泡沫细胞最终会发生融合和分解，释放大量胆固醇结晶，从而形成典型的动脉粥样硬化斑块[20]。Hirano研究团队的重要发现进一步证实了sdLDL-C水平与c肽浓度呈显著正相关，而空腹c肽水平升高正是反映内源性高胰岛素血症(由胰岛素抵抗引起)的敏感指标[21]。值得注意的是，该研究还观察经过胰岛素强化治疗后，患者的sdLDL-C水平出现明显下降，这为临床干预提供了重要依据。这些研究共同表明，胰岛素抵抗是调控sdLDL-C水平的关键因素，也为T2DM患者心血管并发症高发的机制提供了新的视角 。赵丽娜等[22]的研究发现，LDL-C水平正常的老年人颈动脉粥样硬化斑块，sdLDL-C可作为LDL-C水平正常老年人动脉硬化斑块内新生血管和斑块不稳定的危险因素，表明当LDL-C水平控制良好时仍需关注sdLDL-C水平。

1.5. sdLDL-C与高血压的关系

临床观察发现，高血压患者普遍存在不同程度的血脂代谢紊乱，王德生[23]针对80例61~82岁高血压患者开展的横断面研究揭示了血脂异常与血压升高的密切关联，研究数据LDL-C水平对老年人群血压调控具有显著影响。载脂蛋白B的浓度变化与sdLDL-C水平呈现显著的相关性，由此推测高血压患者群体可能存在血清sdLDL-C水平升高。潘逸茹等[24]对123例老年高血压患者的前瞻性队列研究，首次证实血清sdLDL-C水平是男性高血压发病的独立危险因素，这一发现为高血压发病的早期风险评估提供了新的生物标志物。从病理生理机制来看，长期持续的高血压状态会对血管内皮细胞造成渐进性损伤，主要表现为血管内皮通透性增加和屏障功能受损，这种血管内皮功能障碍会进一步引发脂质代谢紊乱，而sdLDL-C凭借其较小的颗粒直径和特殊的理化性质，具有更强的血管壁穿透能力，首先在血管内膜沉积形成脂质核心，继而通过氧化应激反应导致内皮细胞损伤，随着病程进展最终促进动脉粥样硬化斑块的形成和发展。

1.6. sdLDL-C与代谢性疾病

异常升高的sdLDL-C是代谢性疾病的共性脂毒性媒介。在正常生理状态下，胰岛素通过多重机制维持脂质代谢平衡：一方面通过抑制脂肪分解，有效控制脂肪组织中的脂肪分解，减少游离脂肪酸向血液循环的释放。另一方面通过促进脂蛋白水解，胰岛素增强脂蛋白脂肪酶(LPL)的合成与活性，促进富含TG的VLDL的水解代谢，同时，胰岛素激活肝酯酶(HL)，进一步促进LDL的代谢，维持血脂平衡。然而在胰岛素抵抗(IR)状态下，上述调控严重失调，LPL和HL的活性受到抑制，LPL表达减少，VLDL水解效率下降，导致循环中的VLDL水平异常升高；HL活性降低进一步加剧LDL代谢障碍，促进sdLDL-C的蓄积，激素敏感性脂肪酶(HSL)抑制减弱，游离脂肪酸(FFA)释放增加，过量的FFA进入肝脏，在二酰基甘油酰基转移酶(DGAT)催化下重新酯化为TG，促使VLDL过度合成。刺激肝脏合成的恶性循环最终促进sdLDL的异常生成[25] [26]。这一系列病理改变不仅解释了代谢性疾病患者血脂异常的分子机制，也为临床干预提供了潜在的治疗靶点。

2. T2DM合并高血压

2.1. 流行病学特点

高血压和T2DM的全球流行趋势持续攀升，已成为威胁人类健康的重大问题。根据国际糖尿病联合会发布报告显示，2019年全球患糖尿病总数已达4.63亿例，按照当前的增长趋势预测，到2045年将增加到7亿。2010年，约有13.9亿高血压确诊病例[27]。这两种疾病之间存在复杂的双向影响关系。研究数据表明，即使接受规范降压治疗，但血压控制不佳的患者，其糖尿病发病的风险显著增加。收缩压升高可能是T2DM发病的独立预测因子，在40至49岁中年人群中这一关联尤为显著，且不受肥胖或外周血管疾病等混杂因素的影响[28]。另一方面，流行病调查显示T2DM患者的中高血压患病率约是健康人群的3倍[29]。高血压与糖尿病往往并存并相互促进，形成恶性循环。高血压和糖尿病是临床上多见的2种慢性疾病，约50%的糖尿病患者同时罹患高血压，而20%的高血压患者合并有糖尿病[30] [31]。这种高共患率凸显了两者在病理机制上的密切联系。

2.2. T2DM合并高血压共存机制

高血压与T2DM的共病现象源于多种共同的病理生理机制，其二者的共病本质是肾素–血管紧张素–醛固酮系统(RAAS)–胰岛素轴双向紊乱。肥胖作为两者共同的重要危险因素，脂肪组织功能紊乱启动RASS-代谢性循环，炎症–氧化应激轴激活使血管紧张素II增加，致使RAAS系统持续活化。AngII可通过多重途径促进代谢紊乱：一方面通过减少骨骼肌血流灌注和干扰胰岛素信号转导诱发胰岛素抵抗，另一方面通过诱发内质网应激和促炎细胞因子过度表达损害胰腺β细胞功能，共同导致T2DM的发生发展[32] [33]。高胰岛素血症在高血压的发病中也扮演重要角色。胰岛素可通过上调钠转运体的表达增强远端小管对钠的重吸收，导致钠潴留和血容量增加。此外，高胰岛素状态还会损害血管内皮依赖性舒张功能，这些改变共同促进血压升高。这种复杂的交互作用形成了高血压与糖尿病相互促进的恶性循环。

2.3. T2DM合并高血压与糖脂代谢的关系

T2DM合并高血压患者普遍存在胰岛素抵抗状态，表现为外周组织对胰岛素的敏感性降低和糖代谢紊乱。胰岛素抵抗会激活脂肪细胞内HSL，促进甘油三酯分解，导致循环游离脂肪酸水平升高，这种脂代谢异常既是胰岛素抵抗的结果，又会进一步加重胰岛素敏感性受损[34]，形成代谢紊乱的恶性循环。长期未控制的高血糖和高血压可协同损害血管功能。高血糖通过诱导晚期糖基化终末产物形成和氧化应激损伤血管内皮，促进胆固醇沉积和动脉粥样硬化斑块形成，高血压通过机械应力增加加速血管重构和内皮功能障碍。两者共同促进心血管事件链的启动和发展。糖脂质代谢紊乱存在密切的交互影响：糖代谢异常导致的高胰岛素血症可增强肾小管对钠重吸收，从而引起钠潴留[35] [36]。苏俊[36]等研究表明，高血压病程与T2DM患者的糖代谢紊乱程度呈正相关，且随着病程延长，患者心功能损害逐渐加重。这种代谢紊乱涉及多重机制，包括内皮功能障碍､血压调节异常和脂质代谢紊乱等[37] [38]。在分子层面，肾脏葡萄糖代谢增强刺激胰岛素过度分泌，导致慢性胰岛素血症。胰岛素通过激活固醇调节元件结合蛋白等转录因子促进脂质合成，同时抑制脂肪酸β氧化，导致肝内脂质沉积和非酯化脂肪酸增多。这些异常脂质代谢产物通过诱发炎症反应、氧化应激、线粒体功能障碍等机制。参与糖尿病相关靶器官损害的发病过程。

3. sdLDL-C与降脂治疗措施

临床治疗血脂异常的主要药物包括他汀类，其作用机制是通过抑制羟甲基戊二酰辅酶A还原酶来减少胆固醇合成[39]。另有研究证实，前蛋白转化酶枯草溶菌素9 (PCSk9)抑制剂阿利西尤单抗在II期临床试验中也能显著降低sdLDL-C水平。除药物治疗外，生活方式干预如限制热量摄入、规律运动、减重，以及增加乳制品、鳄梨、开心果、玉米油、膳食纤维及ω-3脂肪酸的摄入，均有助于降低sdLDL-C水平[40]。因此，临床应多提倡在药物治疗基础上结合饮食调整和运动干预，以更全面地控制sdLDL-C水平，从而降低相关疾病患病的风险。

综上所述，随着人口老龄化和生活方式改变，T2DM合并高血压的发病率持续上升，两者共同促进颈动脉粥样硬化和肾损伤的发生，严重威胁老年人群健康。血脂异常通过驱动动脉粥样硬化影响机体健康。当血管内皮受损时，脂质渗透至内膜下层经清道夫受体吞噬氧化脂质形成泡沫细胞，最终发展为动脉粥样硬化斑块，导致血管狭窄和靶器官缺血。研究表明，sdLDL-C不仅能与T2DM和高血压病的发生发展密切相关性，还参与其病理进程。然而，目前sdLDL-C检测方法尚未标准化，不同的检测技术可能得出存在差异的结果，即便是采用同一种检测方法，其测量结果也可能存在一定程度的变异。这种检测标准化程度的不足在一定程度上限制了sdDLD-C在临床研究和实践中的应用价值。因此，需要开展更多的研究以建立标准化的检测流程，并制定适用于临床实践的sdLDL-C评估规范，明确针对不同风险人群的干预阈值。这些工作的推进将对T2DM合并高血压的早期筛查、风险分层和精准防控具有重大的临床价值和社会意义。

NOTES

^*通讯作者。