黄芪多糖对糖尿病肾病信号通路的干预作用研究进展
Research Progress on the Intervention of Astragalus Polysaccharides in Diabetic Nephropathy-Related Signaling Pathways
DOI: 10.12677/acm.2025.1572153, PDF, HTML, XML,   
作者: 纪心昊:黑龙江中医药大学研究生院,黑龙江 哈尔滨;马国庆*:黑龙江中医药大学附属第二医院内分泌科,黑龙江 哈尔滨
关键词: 糖尿病肾病黄芪多糖信号通路肾脏保护Diabetic Nephropathy Astragalus Polysaccharide Signaling Pathways Renal Protection
摘要: 糖尿病肾病(DN)是糖尿病常见的并发症之一,也是导致末期肾病的主要因素。黄芪多糖(APS)作为一种具有多种生物活性的中草药成分,已被证实对DN具有潜在的治疗效果。本研究综述了APS在DN治疗中的信号调控机制,包括TGF-β/Smads、TLR4/NF-κB、Sirt1/FoxO1、Gm41268/PRLR和Wnt信号通路,这些通路与肾脏炎症、纤维化、细胞凋亡等病理生理过程密切相关。APS通过多途径、多靶点调控上述信号通路,展现出一定的肾脏保护作用,其可能对延缓糖尿病肾病进展具有积极意义。尽管APS在DN治疗中的应用潜力巨大,但仍需进一步深入研究其调控机制、药理学特性、药代动力学特点、临床有效性和安全性。本综述为APS在DN治疗中的潜在应用提供了理论依据,并指出了未来研究的方向。
Abstract: Diabetic nephropathy (DN) is a common complication of diabetes and a leading cause of end-stage kidney disease. Astragalus polysaccharide (APS), as a traditional Chinese medicinal herb with various bioactivities, has been demonstrated to possess potential therapeutic effects on DN. This review summarizes the signaling regulation mechanisms of APS in the treatment of DN, including the TGF-β/Smads, TLR4/NF-κB, Sirt1/FoxO1, Gm41268/PRLR, and Wnt signaling pathways, which are closely related to pathological processes such as renal inflammation, fibrosis, and apoptosis. APS regulates the above signaling pathways through multiple pathways and targets, showing certain renal protective effects, and may positively help delay the progression of diabetic nephropathy. Although the application potential of APS in the treatment of DN is enormous, further in-depth studies are needed to elucidate its regulatory mechanisms, pharmacological properties, pharmacokinetic characteristics, clinical efficacy, and safety. This review provides a theoretical basis for the potential application of APS in the treatment of DN and points out the direction for future research.
文章引用:纪心昊, 马国庆. 黄芪多糖对糖尿病肾病信号通路的干预作用研究进展[J]. 临床医学进展, 2025, 15(7): 1496-1502. https://doi.org/10.12677/acm.2025.1572153

1. 引言

糖尿病肾病(DN)是糖尿病患者中常见的一种并发症,它也是导致末期肾病的一个主要因素。这种病症的典型特征包括肾小球的系膜区域出现扩张和细胞肥大等病理性改变[1]。据2021年统计数据显示,全球约有10.5%的人口患有糖尿病,这意味着有超过5.36亿人受到影响,预计到2045年将增长至12.2% [2] [3]。随着DN患者数量的持续上升,它对患者及其家庭构成了重大的健康和经济负担。DN的发生与血糖水平升高所引发的代谢紊乱有关,这种紊乱最终可能导致肾脏纤维化[4]。高血糖水平还与肾脏炎症、细胞死亡和氧化应激等病理过程相关,这些因素都可能促进DN的进展[5] [6]。对于晚期DN患者,治疗选择更加有限,往往需要依赖透析或肾脏移植,这些方法不仅成本高昂,还可能带来显著的生活质量下降。

黄芪,作为一种传统的中药材,其根部在中医实践中已应用超过两千年,被《中国药典》详细记载,认为具有补充体力、利尿和促进身体自愈的功效。现代研究表明,黄芪对2型糖尿病患者具有潜在的治疗效果,能有效降低慢性肾病患者的蛋白尿水平,并提高血红蛋白和血清白蛋白水平[7]。黄芪含有超过200种不同的化合物,包括黄酮类、皂苷和多糖等[8],其中多糖是治疗多种疾病的关键活性成分,对心血管疾病、糖尿病以及肾脏和消化系统疾病等有积极影响[9]。黄芪多糖(APS)作为一种潜在治疗手段,其优势在于其天然来源和多靶点作用机制。与传统合成药物相比,APS可能具有更少的副作用和更高的安全性。此外,APS的抗炎、抗氧化和抗纤维化作用可能为DN的治疗提供新的治疗策略[10]。然而,关于APS对糖尿病肾病影响的研究仍然较少,其分子机制尚需进一步阐明。本文重点对细胞信号通路进行综述,梳理黄芪多糖(APS)治疗糖尿病肾病(DN)机制的关键信号通路,旨在为进一步阐明APS治疗DN的分子机制提供理论依据,并探讨其作为未来临床治疗手段的潜力。

2. TGF-β/Smads信号通路

TGF-β是TGF-β家族的创始成员,TGF-β1及其亚型(TGF-β2和TGF-β3)由多种细胞合成,包括肾脏的所有细胞类型[11],TGF-β/Smads信号通路的变化同时会影响糖尿病肾病,TGF-β1被认为是糖尿病肾病的主要致病因素[12]。TGF-β1通过刺激其下游Smads来多样化调节肾损伤。在肾纤维化和炎症的情况下,Smad3是致病性的,而Smad2和Smad7是保护性的。Smad4通过转录增强Smad3介导的肾纤维化,同时通过Smad7依赖性机制抑制NF-κB驱动的肾脏炎症来发挥其多种作用[13]。李承德[14]等人,使用APS对DN大鼠模型进行干预,干预后发现,DN大鼠肾脏TGF-β1水平均出现降低,Smad2、p-Smad2、Smad3、p-Smad3,而Smad7水平出现升高。证实了APS能够增加Smad7的表达,通过抑制TGFβR-Ι、Smad3的表达及其磷酸化,降低了TGF-β的mRNA水平,再平衡TGF-β/Smads信号传导来预防减轻DN [15]。TGF-β家族成员在细胞增殖、分化、黏附、凋亡以及组织修复和纤维化等过程中发挥重要作用。TGF-β1通过与其受体结合,激活下游的Smad信号通路,调节基因表达[16]。在DN中,TGF-β1的高表达通过Smad2/3的磷酸化,促进肾小球和肾小管间质的细胞外基质(ECM)集聚。此外,TGF-β1还通过诱导上皮–间质转化(EMT)和损伤足细胞,进一步加重肾脏损伤[17]。研究表明,阻断TGF-β信号通路可以减少肾纤维化和炎症反应[13]。TGF-β1通过与其受体结合,激活下游的Smad信号通路,Smad2和Smad3在被激活后可以调节相关基因表达,促进肾小球和肾小管间质的细胞外基质集聚等病理过程。而Smad7可以拮抗Smad2/3的作用。APS能够增加Smad7的表达,抑制TGFβR-Ι、Smad3及其磷酸化,从而再平衡TGF-β/Smads信号传导来预防减轻DN。这种对信号通路中不同Smad蛋白的调节作用,可能是APS发挥肾脏保护作用的关键环节之一[17]。TGF-β/Smad信号通路涉及的分子机制复杂,例如Smad7如何通过与TGFβR-Ι相互作用来抑制信号传导,以及APS是否通过其他辅助因子来调节这一过程,这些问题仍需进一步深入探讨。

3. TLR4/NF-κB通路

Toll样受体(Toll-like receptors, TLRs)是天然免疫系统中一类保守的模式识别受体家族,可响应外源微生物病原体激活下游炎症信号通路[18]。TLRs的激活能够触发一系列炎症信号通路,其中尤为重要的是核因子κB (nuclear factor kappa B, NF-κB)信号通路的激活[19]。NF-κB是一种普遍存在且关键的核转录因子,它在多种炎症反应中起着核心作用。TLRs激活后,通过一系列信号转导,导致NF,NF-κB的活化导致促炎细胞因子如白细胞介素6 (IL-6)、单核细胞趋化蛋白-1 (MCP-1)和IL-1β的表达增加,这些因子进一步促进局部炎症反应和白细胞的积聚[20]。在肾脏炎症反应中,TLR4/NF-κB信号通路的激活已被广泛证实在糖尿病肾病(DN)的发生和发展中扮演着重要角色[21]。Guo [22]等人通过DN大鼠模型和高糖(HG)处理的肾小球足细胞模型对比,并用CCK-8法和流式细胞术检测足细胞增殖情况,qRT-PCR和Western blot检测TLR4 / NF-κB相关基因表达量。发现APS通过降低炎症因子IL-1β、IL-6、MCP-1的表达,抑制TLR4/NF-κB通路活性,显著改善了DN大鼠的肾损伤。这些研究结果表明,APS作为一种潜在的治疗手段,能够通过调节TLR4/NF-κB信号通路来减轻肾脏炎症,为糖尿病肾病的治疗提供了新的策略。通过抑制TLR4/NF-κB通路,APS不仅减少了炎症因子的释放,还可能对肾脏细胞的增殖和功能恢复产生积极影响[22]。且APS可能通过调节细胞膜上的TLR4表达,或者干扰TLR4下游信号转导的关键环节,如抑制相关接头蛋白的活性等,来抑制NF-κB的激活,从而减少炎症因子释放。这种调节机制可能是多层面的,包括对细胞内信号分子的直接作用,或者通过调节细胞内的氧化应激状态等间接影响该信号通路的活性,但具体的作用靶点和详细机制尚不清楚,需要进一步开展深入的实验研究进行阐明。

4. Sirt1/FoxO1通路

沉默信息调节因子1 (Sirt1)是哺乳动物sirtuin家族(Sirt1~Sirt7)的成员,在许多生物过程中发挥着重要作用,它在调控耐药性、细胞凋亡、肿瘤发生和发展等多个生物过程中发挥着重要作用[23]。在小鼠和细胞模型的过表达和缺失实验中,Sirt1显示出通过调节代谢、炎症、氧化应激等途径对肾脏具有保护作用[24]-[27]。Xu [28]等人通过建立糖尿病肾病(DN)大鼠模型,并使用黄芪多糖(APS)进行干预,发现APS能够通过激活Sirt1/FoxO1通路,消除高葡萄糖介导的足细胞自噬抑制。实验方法包括免疫印迹、定量实时PCR和免疫荧光染色,用于检测相关基因的表达。研究结果表明,APS治疗显著降低了炎症因子IL-1β、IL-6和MCP-1的表达,抑制了TLR4/NF-κB信号通路的活性,从而改善了DN大鼠的肾损伤。Sirt1作为一种去乙酰化酶,可以通过去乙酰化调节多种转录因子,包括p53、PTP1B、FoxO1、RelA、NF-κB、STAT-3和PGC-1α/PPARγ等,进而影响细胞的代谢、凋亡和自噬等过程。通过去乙酰化调节这些转录因子,Sirt1能够调节细胞的代谢状态、炎症反应和氧化应激,从而发挥肾脏保护作用[29]。Sirt1及其调控的信号通路在糖尿病肾病的治疗中扮演着重要角色。通过激活Sirt1/FoxO1通路,可以减轻高血糖引起的肾脏损伤,为糖尿病肾病的防治提供了新的视角和潜在的治疗靶点。但目前尚不清楚APS是如何具体激活这一通路的。可能是通过调节细胞内的代谢分子水平,如NAD+等,为Sirt1的活性提供有利条件,或者通过与其他分子相互作用,促进Sirt1的表达或活化。以及有关该通路在APS发挥肾脏保护作用中所占的比重等问题,均是值得进一步深入研究的方向。

5. Gm41268/PRLR通路

长链非编码RNA (lncRNA)是一类长度超过200个核苷酸的RNA分子,在细胞中扮演着重要的调控角色。它们在多种生物学过程中发挥作用,包括但不限于表观遗传调控、转录调控以及转录后调控等[30]。有研究表明,中草药提取物可以调节lncRNA的表达[31]。在病理条件下,lncRNA的作用尤为重要,特定的lncRNA表达变化与DN的发展密切相关。Guo [32]等人的研究发现,lncRNA在糖尿病和糖尿病肾病中可能起到关键作用。此外,Chen [33]等人通过在2型糖尿病小鼠模型中使用APS进行干预,发现APS可以显著影响11个lncRNAs的表达,特别是Gm41268。这些变化与肾纤维化过程中的关键自噬标志物p-mTOR和p62水平的降低,以及LC3 II/I比值的增加有关,lncRNA在基因表达调控中具有多种作用方式,Gm41268可能通过与PRLR相互作用,影响相关信号的传递,进而参与调节自噬等细胞过程。自噬是细胞内一种重要的降解和循环利用过程,对于维持细胞内稳态和响应多种细胞过程,包括细胞死亡、炎症和免疫应答等具有重要作用。在肾纤维化的研究中,自噬的角色受到广泛关注。研究表明,自噬功能异常与肾脏纤维化的发展有关,可能通过影响足细胞的结构和功能,从而在DN的进展中起到关键作用[34]。lncRNA和自噬在DN的发病机制中起着重要作用,然而lncRNA的作用机制复杂多样,其在DN发病及APS治疗过程中的具体作用模式,以及与其他信号通路之间的相互联系,都有待于进一步探索和构建更完善的理论模型。

6. Wnt信号通路

Wnt信号传导通路,尤其是由β-Catenin介导的经典Wnt信号通路,在细胞生物学中扮演着关键角色。这一信号通路在多细胞生物中高度保守,并在细胞增殖、分化、凋亡以及细胞极性、迁移和侵袭等多个关键生物学过程中发挥着调控作用。在器官发育、组织再生以及成体的病理生理过程中,Wnt信号通路的适当激活与抑制对维持组织稳态至关重要[35]。在DN的发病机制中,Wnt/β-Catenin信号通路的异常激活与肾脏纤维化和功能障碍有关。在一项研究中,鲍芳[36]等人使用APS对由高糖环境引发的肾小管上皮细胞损伤模型进行了干预。研究发现,Wnt/β-catenin信号通路的异常激活涉及多个环节,如Axin-1的减少和β-catenin的积累,APS能够阻断该通路的激活,可能通过调节细胞内相关蛋白的表达或活性,影响该信号通路的传导。这证明了APS有助于保护上皮细胞的完整性。Wnt信号通路在DN的病理生理过程中扮演着重要角色。APS作为一种潜在的治疗手段,通过调节Wnt信号通路,可能为DN的治疗提供了新的策略。目前尚不清楚APS具体是作用于该通路的哪一个关键节点,以及这种调节作用是如何与其他细胞内信号相互协作,共同影响细胞的生物学行为,进而对DN起到治疗作用的,这需要更深入的分子生物学实验和机制研究来揭示,以更好地理解APS在DN治疗中的潜在价值。

7. 小结与展望

糖尿病肾病以其高发生率、进展隐匿、并发症多等特点,成为糖尿病治疗中的难题。DN的发病机制涉及多个复杂的信号通路,包括TGF-β/Smads、TLR4/NF-κB、Sirt1/FoxO1、Gm41268/PRLR、Wnt等,与肾脏炎症、纤维化、细胞凋亡等病理生理过程密切相关。但这些信号通路并非独立存在,而是相互交织形成复杂的网络调控系统。例如,TGF-β/Smads信号通路与TLR4/NF-κB通路之间可能存在相互影响,TGF-β信号的激活可能会影响免疫细胞的功能状态,进而调节炎症反应相关的TLR4/NF-κB通路。同时,Sirt1/FoxO1通路的激活可能通过调节细胞内的氧化应激状态等,间接影响TGF-β/Smads和TLR4/NF-κB等通路的活性。此外,Wnt信号通路也可能与其他通路之间存在相互作用,在细胞的增殖、分化和凋亡等过程中共同发挥作用,本文综述了APS在DN治疗中的信号调控机制,并探讨了其临床应用前景。这些研究结果表明,APS在DN治疗中的应用潜力巨大,但仍需进一步深入研究。对于APS调控这些信号通路之间相互作用的具体机制和网络关系还缺乏深入的研究,未能构建出一个完整的网络调控模型。未来的研究需要更加注重这些信号通路之间的协同作用和信息交流,通过采用系统生物学的方法,如蛋白质组学、代谢组学等技术,全面解析APS在DN治疗中的网络调控机制,揭示其多靶点、多途径作用的内在联系,从而为开发更有效的治疗策略提供理论依据。总之,黄芪多糖为DN的治疗提供了新的策略和方向,其临床应用前景值得期待,但需要更多的科学研究和验证来实现其治疗潜力。

NOTES

*通讯作者。

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