基于LI-RADS分类的CT征象构建0-A期乙型肝炎相关肝细胞癌预后预测模型的研究

Research on the Development of a Prognostic Model for 0-A Stage Hepatitis B-Related Hepatocellular Carcinoma Based on LI-RADS CT Imaging Features

摘要: 目的：探讨基于LI-RADS分类的CT征象联合临床特征构建预测模型，评估其预测乙型肝炎相关肝细胞癌(HBV-HCC) BCLC 0-A期患者术后2年无复发生存率的价值。方法：回顾性纳入200例接受射频消融(Radiofrequency ablation, RFA, n = 99)或手术切除(Surgical resection, SR, n = 101)的BCLC 0-A期HBV-HCC患者。通过单因素及多因素Cox回归分析筛选独立预后因素，分别构建RFA组和SR组预后预测模型。采用时间依赖ROC曲线、校准曲线、决策曲线(Decision curve, DCA)及一致性指数(C-index)评估模型性能，并通过Kaplan-Meier生存分析验证风险分层能力。采用倾向评分匹配(Propensity score matching, PSM)平衡基线，并进行“治疗互换式交叉验证”，比较高风险/低风险亚组患者接受不同治疗的2年无复发生存期(Recurrence-Free Survival, RFS)差异。结果：单因素及多因素Cox回归分析结果显示，LDH、动脉期瘤周强化、周围血管位置及肿瘤位置是RFA组RFS的独立预测因子；年龄、ALT、CA199及肿瘤位置为SR组RFS的独立预测因子。RFA组模型预测2年RFS的AUC为0.86 (C-index = 0.806, 95% CI: 0.75~0.86)，SR组模型预测2年RFS的AUC为0.79 (C-index = 0.691, 95% CI: 0.61~0.76) PSM后交叉验证显示：46.4%的RFA高风险患者若接受SR治疗，2年RFS可从0.22 ± 0.15提升至0.41 ± 0.05 (P < 0.001)；60.7%的SR高风险患者若接受RFA治疗，2年RFS可从0.65 ± 0.10提升至0.84 ± 0.26 (P < 0.001)。结论：基于LI-RADS的CT影像联合临床指标构建的预测模型可有效识别高危患者，并通过跨治疗分层指导个体化治疗决策。

Abstract: Purpose: To explore the value of a prediction model combining CT imaging features based on LI-RADS classification and clinical characteristics in predicting 2-year recurrence-free survival (RFS) after treatment for patients with hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma (HBV-HCC) at BCLC stage 0-A. Methods: A retrospective cohort of 200 patients with BCLC stage 0-A HBV-HCC who underwent radiofrequency ablation (RFA, n = 99) or surgical resection (SR, n = 101) was included. Independent prognostic factors were screened using univariate and multivariate Cox regression analyses. Separate prognostic prediction models were then constructed for the RFA group and the SR group. Model performance was evaluated using time-dependent receiver operating characteristic (ROC) curves, calibration curves, decision curve analysis (DCA), and the concordance index (C-index). The risk stratification capability was validated using Kaplan-Meier survival analysis. Propensity score matching (PSM) was employed to balance baseline characteristics. “Treatment-swapped cross-validation” was performed to compare the differences in actual 2-year recurrence-free survival (RFS) between high-risk and low-risk subgroups when receiving the alternative treatment. Results: Univariate and multivariate Cox regression analysis identified LDH, arterial peritumoral enhancement, perivascular location, and tumor location as independent predictors of RFS in the RFA group. Age, ALT, CA199, and tumor location were independent predictors of RFS in the SR group. For predicting 2-year RFS, the RFA group model achieved an AUC of 0.86 (C-index = 0.806, 95% CI: 0.75~0.86), while the SR group model achieved an AUC of 0.79 (C-index = 0.691, 95% CI: 0.61~0.76). After PSM, cross-validation showed: For the 46.4% of RFA high-risk patients, if they had received SR instead, their 2-year RFS could have increased from 0.22 ± 0.15 to 0.41 ± 0.05 (P < 0.001). For the 60.7% of SR high-risk patients, if they had received RFA instead, their 2-year RFS could have increased from 0.65 ± 0.10 to 0.84 ± 0.26 (P < 0.001). Conclusion: The prediction model based on LI-RADS CT imaging features combined with clinical indicators can effectively identify high-risk patients. Furthermore, risk stratification across treatments can guide individualized treatment decisions.

1. 引言

肝细胞癌(Hepatocellular Carcinoma, HCC)是癌症相关死亡的第三大原因[1]。乙型肝炎病毒(Hepatitis B Virus, HBV)感染是HCC的主要病因之一[2]。目前，射频消融(Radiofrequency ablation, RFA)和手术切除(Surgical resection, SR)是BCLC 0-A期HCC的主要治疗方式，但两者在疗效和复发风险方面存在差异[3]。近年来，LI-RADS分类系统不仅用于HCC的早期诊断，还逐渐应用于预后预测领域。然而，如何将影像学特征与临床指标结合以构建精准的预后模型用于指导临床决策仍是亟待解决的问题。本研究旨在构建一种基于LI-RADS分类系统CT征象联合临床特征预测BCLC 0-A期乙型肝炎相关HCC射频消融/手术后预后模型，并通过交叉验证方法验证其在辅助制定治疗决策方面的潜在临床应用价值。

2. 材料和方法

2.1. 研究对象

回顾性分析2017年1月至2022年12月期间在广西医科大学附属肿瘤医院接受RFA (n = 99)或SR (n = 101)治疗的200名HCC患者。纳入标准：① HBV表面抗原阳性；② 单发肿瘤≤5 cm；③ Child-Pugh A级；④ 临床及CT资料完整；⑤ 随访时间24个月，随访终点为局部进展或死亡。排除标准：① 图像质量差；② 随访<2年；③ 合并门静脉癌栓。本研究经该院医学伦理委员会批准，患者或其家属知情并签署知情同意书。

2.2. 随访策略

患者在治疗后1、3、6、9、12个月及此后每3至6个月接受随访，包括血清甲胎蛋白检测和影像学检查(增强CT或MRI)。主要终点为无复发生存期(RFS)，定义为从RFA或SR实施日期至影像学首次发现肿瘤进展(局部进展、肝内新发肿瘤或远处转移)的时间。局部进展指与消融/切除边缘距离 ≤ 1.0 cm的病灶[4]；手术切除后切缘≤1 cm且动脉期强化、门脉期/延迟期廓清的复发灶。未进展患者的RFS截止至死亡或末次随访日期。

2.3. CT影像征象评估

两名具有5年经验的放射科医师(医生1和医生2)在不了解患者的临床和随访资料的情况下，独立收集肿瘤的CT征象，若影像学征象的评估存在分歧，则由放射科医生3 (具有26年腹部影像诊断经验)重新评估，直至达成共识。CT征象参考2018版肝脏影像报告和数据系统(LI-RADS) [5]。

2.4. 统计学分析

采用SPSS 25.0和R语言4.2.2进行数据分析。通过单因素及多因素Cox回归筛选独立预后因子，构建RFA组和SR组的预测模型。利用ROC曲线、校准曲线和决策曲线(DCA)评估模型效能。采用倾向评分匹配(PSM)平衡两组基线特征，并通过“治疗互换式交叉验证”方法验证模型的普适性。

3. 结果

3.1. 独立预后因子的筛选

将两组变量进行单因素及多因素Cox回归分析，结果示LDH、动脉期瘤周强化、周围血管位置及肿瘤位置是RFA组的独立预后因子(表1)；年龄、ALT、CA199及肿瘤位置为SR组的独立预后因子(表2)。

3.2. 预测模型性能及其可视化

根据多因素Cox回归分析结果，构建两组RFS预测模型。RFA组模型的2年RFS预测AUC为0.86 (图1(a))，SR组模型预测2年RFS的AUC为0.79 (图2(a))。决策曲线表明模型均具有一定临床净收益(图1(b)，图2(b))。校准曲线显示预测值与实际观察值具有良好的一致性。DCA曲线表明，该模型在辅助治疗选择和优化随访策略方面具有一定的临床指导价值(图1(c)，图2(c))。两组模型Kaplan-Meier分析均显示高风险与低风险组RFS差异具有显著性(P < 0.0001) (见图1(d)，图2(d))。经1000次重抽样计算得出，RFA模型的一致性指数(C-index)为0.806 (95% CI: 0.75~0.86；图1(e))；SR模型的C指数为0.691 (95% CI: 0.61~0.76；图2(e))。两组模型2年RFS概率预测列线图见图3，图4。

Table 1. Multivariate Cox regression analysis of model-related predictive factors in the RFA group

表1. RFA组模型相关预测因子的多因素Cox回归分析

变量	多因素
	P	HR (95%CI)
年龄	-	-
TBIL	-	-
ALT	-	-
LDH	0.023^*	1.35 (1.10~1.65)
CA199
AST	-	-
动脉期瘤周强化(有)	0.031^*	9.18 (1.22~69.21)
血管邻近程度(≥3 mm)	0.025^*	3.07 (1.15~8.23)
肿瘤边界距离 (肿瘤距离肝包膜5 mm以内)	0.002^*	4.07 (1.65~10.02)

^*P < 0.05。

Table 2. Multivariate Cox regression analysis of model-related predictive factors in the SR group

表2. SR组模型相关预测因子的多因素Cox回归分析

变量	多因素
	P	HR (95%CI)
年龄	0.034^*	0.97 (0.95~0.99)
ALT	<0.001^*	1.10 (1.05~1.15)
CA199	<0.001^*	1.45 (1.20~1.75)
肿瘤边界距离 (肿瘤距离肝包膜5 mm以内)	0.014^*	0.49 (0.28~0.87)

^*P < 0.05。

Figure 1. Evaluation of the RFA model: (a) ROC curve; (b) Decision curve; (c) Calibration curve; (d) Kaplan-Meier curve for risk stratification; (e) Bootstrap resampling distribution of C-index

图1. RFA组模型的评估：(a) ROC曲线；(b) 决策曲线；(c) 校准曲线；(d) 风险分层的Kaplan-Meier曲线；(e) C指数Bootstrap重抽样分布

Figure 2. Evaluation of the model in the SR group: (a) ROC curve; (b) Decision curve; (c) Calibration curve; (d) Kaplan-Meier curve for risk stratification; (e) Bootstrap resampling distribution of C-index

图2. SR组模型的评估：(a) ROC曲线；(b) 决策曲线；(c) 校准曲线；(d) 风险分层的Kaplan-Meier曲线；(e) C指数Bootstrap重抽样分布

注：动脉期瘤周强化(APHE)：0 = 阴性，1 = 阳性；血管邻近程度：0 = 距主要血管 > 3 mm，1 = ≤3 mm；肿瘤边界距离：0 = 距肝包膜 ≤ 5 mm，1 = >5 mm。

Figure 3. Model nomogram of the RFA group

图3. RFA组模型列线图

注：肿瘤边界距离：0 = 距肝包膜 ≤ 5 mm，1 = >5 mm。

Figure 4. Model nomogram of the SR group

图4. SR组模型列线图

3.3. 模型变量权重及相互作用

RFA及SR模型Cox模型标准化回归系数见表3，表4。两组模型亚组分析森林图均表明自变量之间无交互作用(见图5，图6)。

Table 3. Standardized regression coefficients of Cox model in RFA group

表3. RFA组模型Cox模型标准化回归系数

变量	原始系数	标准化系数	相对重要性(%)
动脉期瘤周强化(0 = 阴性，1 = 阳性)	2.163	0.918	33.3
肿瘤边界距离(0 = ≤5 mm，1 = >5 mm)	1.519	0.752	27.3
LDH水平(U/L)	0.013	0.612	22.2
血管邻近程度(0 = 距主要血管 > 3 mm，1 = ≤3 mm)	0.951	0.476	17.3

注：标准化系数计算公式为β × SD_x (Cox模型专用方法)。

Table 4. Standardized regression coefficients of Cox model in SR group

表4. SR组模型Cox模型标准化回归系数

变量	原始系数	标准化系数	相对重要性(%)
CA199水平(U/mL)	0.003	0.398	34.3
ALT水平(U/L)	0.005	0.339	29.2
年龄(岁)	−0.031	−0.333	28.6
肿瘤边界距离(0 = ≤5 mm，1 = >5 mm)	0.217	0.091	7.9

注：标准化系数计算公式为β × SD_x (Cox模型专用方法)。

Figure 5. Forest plot of subgroup analysis for RFA group

图5. RFA组亚组分析森林图

Figure 6. Forest plot of subgroup analysis for SR group

图6. SR组亚组分析森林图

3.4. 倾向评分匹配(PSM)

基于临床重要性和理论支持，匹配变量如下：人口学特征：年龄、性别。生活方式：酗酒史。既往疾病：肝硬化状态。肿瘤影像学征象：肿瘤位置、动脉期瘤周强化、周围血管位置。肝功能及肿瘤相关指标：ALT、LDH、CA199。病毒学状态：HBsAg水平。匹配采用最近邻匹配法，以1:1的比例(无放回)进行。最终，RFA组和SR组各纳入57名患者，组间在年龄、性别、关键指标及肿瘤影像学征象上无显著差异(P > 0.05) (见表5)。

Table 5. Baseline characteristics of the two groups of patients after propensity score matching

表5. 倾向评分匹配后两组患者的基线特征

变量	RFA (n = 57)	SR (n = 57)	P	SMD
年龄	58 (49, 65)	55 (46, 65)	0.618	−0.076
性别			0.768
男	51 (89.47)	50 (87.72)		−0.053
女	6 (10.53)	7 (12.28)		0.053
酗酒史			0.528
无	40 (70.18)	43 (75.44)		0.122
有	17 (29.82)	14 (24.56)		−0.122
肝硬化			0.255
无	27 (47.37)	21 (36.84)		−0.218
有	30 (52.63)	36 (63.16)		0.218
ALT	28 (23, 38)	34 (27, 46)	0.061	0.115
LDH	176 (152, 195)	177 (159, 214)	0.423	0.181
CA199	9.50 (4.60, 17.20)	12.20 (7.80, 17.90)	0.125	−0.318
HBsAg	392.18 (280.52, 577.59)	409.63 (114.65, 561.55)	0.429	−0.158
动脉期瘤周强化			0.687
阴性	19 (33.33)	17 (29.82)		−0.077
阳性	38 (66.67)	40 (70.18)		0.077
血管邻近程度			0.851
≥3 mm	32 (56.14)	31 (54.39)		−0.035
<3 mm	25 (43.86)	26 (45.61)		0.035
肿瘤边界距离			0.427
≤5 mm	36 (63.16)	40 (70.18)		0.153
>5 mm	21 (36.84)	17 (29.82)		−0.153

^***P < 0.001，^****P < 0.0001。

Figure 7. Comparison of the original stratification and re-stratification of the two groups of patients after PSM using the two sets of models respectively

图7. 两组模型分别应用于PSM后两组患者的原分层与再分层对比

3.5. 交叉验证

通过“治疗互换式交叉验证”，原RFA高风险组中有46.4%的患者(图7(a)，红色类别)在SR模型中被重新判定为低风险，原SR高风险组中有60.7%的患者(图7(c)，红色类别)在RFA模型中被重新判定为低风险。在以上两个亚组中，RFA预测模型与SR预测模型计算得出的2年RFS概率预测值差异存在统计学意义(P < 0.001)。

4. 讨论

本研究成功构建了基于LI-RADS分类系统CT征象联合临床特征的预测BCLC分期0-A期0-A期乙型肝炎相关肝细胞癌RFA和SR预后模型，该模型不仅能够有效对肿瘤复发风险进行分层，而且可通过“治疗互换式交叉验证”为制定治疗策略治疗提供量化参考依据。本研究表明46.4%的RFA高风险患者和60.7%的SR高风险患者可能从交互治疗方案中获益。

两组预后模型中，各自变量间均未显示显著交互作用，这源于变量分属独立的作用维度。在RFA模型中：动脉期瘤周强化(Arterial Peritumoral Enhancement, APHE)反映肿瘤生物学[微血管侵犯(Microvascular invasion, MVI)风险]，导致消融边缘残留[6]。血管邻近(≤3 mm)：体现解剖位置约束(“热沉效应”)，影响消融彻底性[7]。肿瘤近包膜(≤5 mm)：属解剖位置限制，增加操作风险。LDH升高：代表肿瘤生物学(糖酵解活性增强) [8]。在SR模型中：高龄属保护性因素，与肿瘤侵袭性或耐受性相关。ALT升高反映宿主因素(肝损伤)，影响术后恢复。CA199升高代表肿瘤生物学(转移潜能)。预测变量分别从肿瘤内在生物学、解剖位置约束/优势、宿主因素这三个相对独立维度贡献于复发风险，其作用机制互不重叠。变量独立性简化了模型应用，并明晰了干预靶点，有助于指导BCLC 0-A期HBV-HCC患者的个体化治疗决策。

BCLC分期0-A期乙型肝炎相关肝细胞癌符合LDH值正常且无动脉期瘤周强化、周围血管距离 ≥ 3 mm或肿瘤距肝包膜 > 5 mm、ALT升高患者更推荐RFA作为首选治疗手段。主要依据有：(1) 肿瘤生物学及影像学标志物：LDH值正常(HR = 1.35, P = 0.023)、APHE阴性(HR = 9.18, P = 0.031)，提示代谢活性低且微血管侵犯风险小。RFA对存在瘤周强化(提示MVI/卫星灶)的HCC效果受限，因其难以精准覆盖并彻底灭活分布于主瘤外缘的不规则病灶——这些病灶影像定位不清、易超出安全边界(0.5~1 cm)、且在血管附近受“热沉效应”影响。LDH是糖酵解关键酶，其水平升高反映肿瘤代谢活跃性增强，可能通过缺氧诱导和上皮–间质转化两个途径促进MVI。而APHE是影像学上反映肿瘤周围微血管浸润或肿瘤细胞侵袭性生长的关键特征。APHE阳性通常提示肿瘤边缘存在活跃的新生血管生成，MVI发生率增加[6]。(2) 解剖位置安全：周围血管距离 ≥ 3 mm (HR = 3.07, P = 0.025)，肿瘤距肝包膜 > 5 mm (HR = 4.07, P = 0.002)，可规避热沉降效应与邻近器官损伤风险。热沉降效应是影响RFA治疗效果的关键物理因素。当肿瘤邻近血管时，流动的血液会持续带走消融区域的热量，导致局部温度难以达到有效灭活肿瘤细胞所需的阈值。靠近肝包膜、胆囊或胃肠道的肿瘤在RFA治疗中可能因热传导损伤邻近器官，导致穿孔、胆瘘或肠瘘等严重并发症，手术切除可通过直接视野规避此类风险，但亦需注意术中分离难度。(3) 肝功能代偿受限：ALT升高患者，RFA的微创性可减少术后肝功能失代偿(ALT为SR组独立危险因素，HR = 1.10，P < 0.001)。ALT是反映肝细胞损伤的重要血清学指标，其水平升高通常提示肝细胞炎症或坏死。在慢性乙型肝炎相关肝细胞癌患者中，ALT升高直接反映肝细胞膜完整性破坏。故对ALT水平异常并符合上述条件的患者优先考虑消融治疗，因其在肝功能保护、微创性、术后监测等方面具有优势，尤其在≤3 cm的病灶中疗效与手术切除相当但风险更低[9]。

BCLC分期0-A期乙型肝炎相关肝细胞癌符合APHE阳性、CA199值升高、高龄(>75岁)者推荐SR作为首选治疗方式。主要依据有：(1) APHE阳性：APHE阳性提示MVI发生风险高，而高代谢肿瘤更易侵犯血管，形成“血管包绕”现象，进一步加剧热沉降效应[10]。根治性手术切除通过整体移除包含肿瘤和足够宽度(>1 cm)周围肝组织的标本，更有可能将主瘤及其周围潜在的MVI区域和卫星灶一并清除，显著降低因这些瘤周病灶残留导致的局部复发风险。(2) CA199值升高(HR = 1.45, P < 0.001)。CA199是一种肿瘤标志物，其水平升高可能与HCC的侵袭性、血管侵犯或微转移风险相关[11]，手术切除能更彻底地清除原发灶及潜在微转移灶，而RFA对局部病灶的物理灭活可能无法完全消除具有高转移潜能的肿瘤细胞。(3) 高龄(>75岁)：本研究结果显示，对于SR组患者来说，2年RFS的概率与年龄呈正相关，年龄大可作为保护性因素。这与Xu等人针对年轻与老年HCC患者预后对比的研究结果一致[12]。但临床实际决策中仍需要综合评估，需权衡患者肝功能、肿瘤特征(大小、位置)及身体状况。

本研究的局限性：(1) 单中心回顾性设计可能导致选择偏倚；(2) 缺乏外部数据验证，模型的泛化能力需进一步评估；(3) 未考虑抗病毒治疗状态的影响，未来研究应将其纳入分析框架。